晚期乳腺癌的内分泌治疗

晚期乳腺癌的内分泌治疗黄利敏概述每年有4000例妇女死于转移性乳腺癌6%的病人在诊断时为转移性乳腺癌这些病人的中位生存期大约为18-30个月SEER证实5年生存率为26%诊断性评估大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发，只有不到10%的乳腺癌在初次诊断是即为转移性乳腺癌常见的转移部位——骨、肝、肺、中枢神经系统晚期乳腺癌治疗的目的晚期乳腺癌：一般不可能根治，目标：改善生活质量延长高质量的生存期改善无进展生存期控制肿瘤的相关症状哪种疗法更能符合这一目标?晚期乳腺癌的治疗方法内分泌治疗化学治疗生物治疗支持治疗局部治疗转移性乳腺癌的处理转移性乳腺癌的预后指数①辅助化疗-如接受过则加1分②区域淋巴结转移-如有加1分③肝转移-如有加1分④乳酸脱氢酶超过正常值-如有加1分⑤无病时间<24个月-如有加2分注;低危组≤1分中危组2-3分高危组≥4分内分泌治疗与化疗的选择内分泌改变肿瘤的内环境来抑制其生长对正常细胞影响小，副作用小不需要升白、止吐等支持治疗2～8周起效，缓解期长治疗费用较低化疗阻断肿瘤复制来杀死肿瘤细胞对正常细胞有杀伤，副作用大常需要升白、止吐等支持治疗1～2周起效，缓解期短治疗费用一般较高乳腺癌内分泌治疗的发展乳腺癌的内分泌治疗已有百余年历史，1896年Beatson在Lancet上发表了关于切除卵巢治疗晚期乳腺癌的第一篇报道，开创了乳腺癌内分泌治疗的先河此后卵巢1966年，Jensen/Gorsk等分离出雌激素受体ER,发现卵巢切除对于ER阳性的绝经前晚期乳腺癌疗效更好好，平均有效率30%一50%。1971一1972年Schally/Guilleman等发现LH-RH，此后研究发现LH-RH类似物有卵巢去势的作用。晚期乳腺癌内分泌治疗适应证患者年龄＞35岁骨和软组织转移；无症状的内脏转移无病生存期（DFS)＞2年ER和／或PR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗适应证对无症状性内脏转移或非迅速进展的激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，应首先考虑内分泌治疗对原发性内分泌治疗耐药的患者应直接进行化学治疗晚期乳腺癌的内分泌治疗月经状况

治疗药物绝经前黄体生成素释放激素类似物绝经后芳香化酶抑制剂各种年龄他莫昔芬，孕激素另外，对于伴骨转移者，不论绝经前后，丙酸睾酮可以作为首选的内分泌治疗之一；对于非骨转移患者，只能作为三、四线药物。一般适用于老年妇女，尤其对心功能较差的患者内分泌治疗的原理原理：抑制激素依赖性肿瘤生长的内分泌微环境使癌细胞生长停止于GO/G1期

ER/PR状态与内分泌治疗疗效

受体状态

有效率（％）ER＋，PR＋60～70ER＋，PR－30～40ER－，PR＋30～40ER－，PR－＜10受体状态不明20～35乳腺癌内分泌药物治疗作用机理

下丘脑垂体卵巢/睾丸肾上腺雄激素雌激素戈舍瑞林LHRHa芳香化酶抑制剂三苯氧胺FSHLHLHRH晚期乳腺癌的内分泌治疗绝经前绝经后绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗卵巢去势治疗内分泌药物绝经前去势治疗手术去势

双侧卵巢切除术优点是彻底阻断来源于卵巢的雌激素，缺点是手术创伤及不可逆性卵巢放疗去势——极少使用

缺点是所需时间较长，定位不准确，卵巢功能有可能阻断不完全，也可能造成比邻器官的放射损伤。卵巢去势有效率大约33%，而其他的病人却要承受不必要且不可逆的卵巢功能丧失药物卵巢去势——促黄体激素释放激素（LHRH)类似物2000种戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林

适用范围：围绝经/绝经前，受体阳性

促黄体生成素释放激素拮抗剂负反馈机制——减少卵泡雌激素（FSH）黄体生成素（LH)催乳素雌激素水平下降注：闪烁反应——开始用药可使男性血清睾酮及女性血清雌二醇一过性增强，导致症状暂时性加重戈舍瑞林（诺雷德）用法：3.6mg,IH,每4周1次——埋植剂适应症：可用于激素阳性的绝经前及围绝经期妇女的乳腺癌

对激素反应绝经前晚期乳腺癌，现今众多临床试验得出结论：单纯内分泌治疗，联合TAM较单独使用戈舍瑞林或单独使用TAM临床疗效好应用LH-RH类似物后卵巢功能恢复的研究Recchia等报道，在LH-RH类似物治疗后卵巢功能恢复情况的临床研究中，64例绝经前乳腺癌病人给予goserelin治疗(3.6mg腹壁皮下注射，每28天重复，持续1年)，中位随访55个月，结果显示:86%的病人恢复了正常月经，其中1例病人在5年后妊娠并分娩一正常婴儿，提示应用LH-RH类似物可以保护长期的卵巢功能。应用LH-RH类似物后卵巢功能恢复的研究

Matusumot报道，28例绝经前乳腺癌病人(年龄31-55岁)给予goserelin治疗(3.6mg28天重复，持续1年)，此后的随访观察显示:22例病人月经恢复(年龄31-53岁，中位年龄45.1岁)、6例病人月经未恢复(年龄50一55岁，中位年龄52.5岁)，总的恢复率为78.6%,50岁以下病人月经恢复率为81.8%,51岁以上病人月经恢复率为66.7%;在22例月经恢复的病人中，有15例(68.2%)在最后一次给药后6个月内恢复了正常月经，提示50岁以下的病人在应用LH-RH类似物治疗后较易恢复正常月经，而且大多可在最后一次治疗后6个月内恢复。戈舍瑞林不良反应1.内分泌系统发热、热感、发汗、性欲减退2.肝毒性LDH/ALT/AST/ALP等升高3、肌肉骨骼系统骨痛、肌肉疼痛4、泌尿系统尿潴留、尿频、血尿5、循环系统心电图异常6、过敏反应皮疹、瘙痒7、局部刺激注射部位出现硬结、疼痛、发红8、其他亮丙瑞林（抑那通）

3.75mg,IH,每4周一次，3-6次为一疗程曲普瑞林

3.75mg,IH,每4周一次，3-6次为一疗程内分泌治疗药物的作用机理抗雌激素药物针对雌激素受体阳性乳腺癌

选择性雌激素受体调节药物：三苯氧胺选择性雌激素受体下调药物：氟维司群芳香化酶抑制剂药：来曲唑选择性雌激素受体调节药物代表药物他莫昔芬10mgbid托瑞米粉一线60mgqd二或三线200-240mg/d雷洛昔芬60mg/d选择性雌激素受体调节药物

——TAM有器官特异性既可表现为雌激素作用---子宫也可产生抗雌激素作用---乳腺特点他莫西芬阻止染色体基因开放雌二醇的完全性抑制药物E2+ER抑制癌细胞的生长和发育此外TAM还可能通过抑制肿瘤新生血管形成和提高机体细胞免疫水平达到抑制乳腺癌细胞生长的效果。TAM对乳腺外的器官的影响1、子宫内膜：子宫内膜的过度增生、阴道出血及子宫内膜癌2、凝血系统：血栓栓塞性疾病的发生率增加3、骨代谢：增加绝经后女性的骨密度4、肝功能：对脂质代谢产生有利影响（降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平）各种因素对SERMs疗效的影响肿瘤组织ER的表达水平调节蛋白转录活化因子他莫西芬适应症1、治疗ER+转移性乳腺癌，直至疾病进展2、用于ER+的绝经前乳腺癌患者的辅助治疗，可单独使用或者在卵巢去势术后3、用于ER+的绝经后乳腺癌患者的辅助治疗，持续使用2-3年或5年，然后序贯AI4、对乳腺癌患病风险增加的女性，可起预防性作用。闪烁反应：症状加重，出现骨痛，13%的患者转移性皮肤病增加他莫西芬药物不良反应1、胃肠道反应食欲减退、恶心、呕吐、腹泻2、继发性抗雌激素作用面部潮红、外阴瘙痒、月经失调、阴道出血、白带增多3、神经精神症状头痛、眩晕、抑郁4、视力障碍大量长期应用白内障、视网膜沉淀视力下降5、骨髓抑制少数病人一过性的WBC/PLT下降6、其他皮疹、脱发、体重增加他莫西芬的疗效口服TAM5年1、显著提高患者的10年无病生存率和总生存率2、淋巴结阳性可使绝对复发率和死亡率分别降低15.2%和10.9%淋巴结阴性14.9%和5.9%3、使对侧乳腺癌发生风险降低一半2011年ASCO乳腺癌预测研究新看点Kieback（基巴克）等回顾性分析了TEAM研究的德国队列，结果显示乳腺癌患者在他莫昔芬或依西美坦治疗期间出现绝经症状或关节痛/肌痛与总生存改善有关。

TAM在无进展生存方面无差异依西美坦在无进展生存方面有差异托瑞米芬——法乐通为一种新型抗雌激素药物，三苯氧胺的诱导体，具有相当于三苯氧胺的临床疗效。适用于绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗。有研究表明，对乳腺癌肺转移的效果较好，能明显降低乳腺癌细胞膜上ER受体的数量，是绝经后进展期乳腺癌患者的新选择。托瑞米芬适应症乳腺癌、子宫内膜癌

托瑞米芬——法乐通药理作用及机制特点1、同TAM2、诱导转化具有肿瘤抑制作用的生长因子(β-TNF）的产生3、通过癌细胞的基因调节诱导癌细胞的程序性死亡4、抗雌激素作用强，类雌激素作用弱抗雌激素/类雌激素作用是TAM的4倍托瑞米芬临床疗效评价1、与TAM作用机制相似，有交叉耐药性2、对乳腺癌的疗效与TAM相同或略高3、不良反应轻微长期用药未发现类似TAM所致的子宫内膜癌、增生性结节及视网膜改变等副作用雷洛昔芬雷洛昔芬(Raloxifene)是一种选择性雌激素受体调节剂。它对乳腺和子宫具有抗雌激素作用，而对骨及心血管系统、血脂代谢具有雌激素样作用，属于选择性ER受体抑制剂有研究者报道，雷洛昔芬使绝经后妇女乳腺癌发生率降低百分之七十四与TAM相比副作用更小。选择性雌激素受体下调药Serds也被称为——纯抗雌激素药物即无类雌激素样作用药物氟维司群——ICI182780RU58668SR16234ZD164384

适应症绝经后ER+在抗雌激素治疗后疾病进展的转移性乳腺癌患者用法250mg/月,臀部肌内注射氟维司群——ICI182780作用机制及特点1、与ER的亲和力是TAM的100倍2、氟维司群

抑制ER的二聚作用，促进ER的降解——减少ER的表达水平

TAM增加ER的表达3、对抗雌激素治疗失败的转移性乳腺癌疗效与AI相当对AI治疗失败的转移性乳腺癌疗效与依西美坦相当

氟维司群——ICI182780药物不良反应恶心、乏力、疼痛、血管扩张剂（皮肤潮红)、头痛、注射部位反应注：耐受性良好，随着使用时间的延长，副作用可逐渐耐受，不会影响生活质量氟维司群芳香化酶抑制剂原理绝经前主要来源卵巢绝经后主要来源