急性白血病的治疗进展

急性白血病的治疗进展第二军医大学长海医院血液科宋献民城市恶性肿瘤疾病占死亡原因构成比(资料来源：中国卫生年鉴)

是我国十大高发恶性肿瘤之一我国白血病发病率为2.76／10万男性略高于女性在全国各年龄组恶性肿瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（女性）在儿童和35岁以下成人中则居第1位流行病学白血病(Leukemia)原发于造血系统的恶性肿瘤造血干细胞受损，失去分化和成熟的能力白血病细胞失控地增生并浸润人体的组织器官和进入周围的血液病人出现骨及关节疼痛、肝脾淋巴结肿大和贫血、出血、感染、发热等临床表现根据异常增生的细胞类型

淋巴细胞白血病（ALL）非淋巴细胞白血病（ANLL）

根据病程及白血病细胞成熟程度急性白血病(acuteleukemia)慢性白血病(chronicleukemia)分类急性白血病的诊断标准急性髓细胞白血病（AML）

FAB:骨髓中原始粒（或单核）细胞

30%WHO:骨髓中原始粒（或单核）细胞

20%急性淋巴细胞白血病（ALL）

FAB:骨髓中原始、幼稚淋巴细胞

30%WHO:骨髓中原始、幼稚淋巴细胞

25%髓系肿瘤分类进展FAB——WHOFAB分类（1976年）依据：形态学、细胞化学、免疫表型分类参数：原始细胞计数 肿瘤细胞表型 细胞分化水平髓系肿瘤——AML MDS MPD形态学（morphology）免疫表型(immunophenotype)遗传学(cytogentics)分子生物学(molecular)良好分类MICMWHO髓系新分类骨髓增殖性疾病（MPD）骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）骨髓增生异常综合症（MDS）AMLMPD克隆性干细胞疾病“有效”造血，外周血一系或多系细胞增多肝脾肿大BM：有核细胞增多，细胞可向终末分化成熟无发育异常MPD：CML，真红、原发性血小板增多 症特发性骨纤MDS/MPD特点：增殖和增生异常类型：幼年型粒单细胞白血病（JMML） 慢粒单（CMML） 不典型CML（aCML） 一般在粒单二系都有异常，且呈侵袭性MDS克隆性造血干细胞疾患无效造血：骨髓不同程度增殖 外周血细胞减少RCMD：难治性血细胞减少伴多系增生异常5q-CMML——MDS/MPDAML——30%——20%——RAEB-tAML（-）AML：t(8;21)(q22;q22),AML1/ETOAPL：t(15;17)及变异体，PML/RAR

AML：异常嗜酸粒细胞[inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q11),CBF/MYH11X]AML伴11q23(MLL)异常上述特殊遗传学异常，Blasts<20%AML(MDS)特殊细胞遗传学异常

特征性形态学异常

独特临床特征AML（二）AML伴多系（二系或二系以上）增生异常——AML预后不良——既往有或无MDSAML（三）烷化剂治疗相关白血病治疗相关白血病，继发于烷化剂伴特征性细胞遗传学异常 [3q-、-5、5q-、-7q-、+8、+9、11q-、12p-、-18、-19、20q-、+21、t(1;7)、t(2;11)]及复杂核型异常预后不良，常表现多系发育异常AML（三）拓扑异构酶

抑制剂tAML拓扑异构酶

抑制剂，如鬼臼类常为髓系AL，也可为淋系AL细胞遗传学异常多为与原发AML有关常见为11q23(Mll),偶然也有t(8;21)inv(16)或t(15;17)AML（四）FAB亚型——无特殊细胞遗传学异常继用FAB分型M0——M7去除M3急性嗜碱粒细胞白血病急性全髓增殖症伴骨髓纤维化B细胞ALL免疫分型类型免疫学标记B-I（pro-B）ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、TdT、CD34B-II(common)ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、TdT、CD34、CD10B-III(pre-B)ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、TdT、cyIgM-μB-IV(mature)ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、cyκ/λ、sIgκ/λT细胞ALL免疫分型

类型免疫学标记T-I(pro-T)ALLcCD3、CD7、TdT、CD34、CD38T-II(pre-T)ALLcCD3、CD7、TdT、CD34、CD38、CD5、CD2、CD8T-III（cortical）ALLCD1a和任何T细胞标记组合T-IV(mature)ALL除外CD1a的任何T细胞标记组合和mCD3基因分化凋亡增殖诱导分化诱导凋亡化疗放疗免疫疗法基因疗法靶向疗法诱导分化治疗的背景20世纪70年代，以色列学者Sachs研究证实，白血病细胞在一定条件下能够发生“逆转”，分化成熟为表型类似正常的细胞。1980年，Breitman等报道，维甲酸可以诱导HL-60细胞株分化成熟。1983-1984年，国外学者尝试用维A酸（13-cRA）治疗APL，效果不理想。（Blood,1988,72(2):567-572)

1986年,全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的成功为肿瘤可通过诱导分化而取得缓解提供成功的典范肿瘤诱导分化疗法王振义院士Blood,Vol72,No2(August),1988:pp567-572UseofAll-TransRetinoicAcidintheTreatmentOfAcutePromyelocyticLeukemiaHuangMeng-er,YeYu-chen,ChenShu-rong,ChaiJin-ren,LuJia-xiang,ZhaoLin,GuLong-jun,andWangZhen-yiAPL的细胞遗传学

和分子生物学染色体：t(15;17)(q22;q21)分子生物学：融合基因PML/RAR

融合蛋白PML/RAR

Copyright©2004bytheNationalAcademyofSciencesPotentialmechanismsofeffectsofATRA/As2O3onAPLcellsRecentresultsoflong-termoutcomeinAPLpatientstreatedwithATRA-basedregimens(seriesmorethan100cases)YearCountryreporternCR%DFS%Survival%2003FranceBourgeois57692.55-Y77~842003ItalyAvvisati80794.3EFS(n=268)5Y702003AustraliaIland10190OS5.7Y882004SpainSanz426906Y*86±102007JapanAsou283946Y68.5OS6Y83.9*lowriskwbc<10109/Lplatelet

40A=ATRA化疗（初治）七十年代：DA—CR50-60%八十年代：DA—CR70-80%治疗失败：初期：出血低细胞期：感染耐药：10%～20%患者ATRA剂量剂量：45-60mg/(m2.d),分3次，口服，连服30-40天，直至完全缓解，少数需要延长至60-90天。ATRA使用中若干问题时间:持续使用—CR较短程使用佳短程:ATRA5d继之化疗剂量:45mg/m2/d —25mg/m2/d

疗程相同:CR相同,副反应使用方法:ATRACT不如ATRA+CT(CT于ATRA第3天),二年复发率DNR50-60mg/m2，3天；IDA12mg/m2，4天，间隔应用；ATRA应用2-4天后可以开始应用目前APL治疗模式诱导缓解治疗：ATRA+蒽环类±Ara-C±ATO巩固治疗：每月一次化疗x2-3个疗程+ATRA维持治疗2年：小剂量化疗（MTX+6-MP）+ATRA±ATO

allo-PBSCT(BMT),auto-PBSCT(BMT)白血病复发防治

其他诱导分化剂已不下数十种*极性化合物二甲亚砜，六亚甲基双酰基(HMBA)*佛波酯(TPA)人及小鼠黑色素瘤*维生素类D3,维甲类*细胞因子G-CSF,干扰素,MG-CSF*cAMP*组蛋白乙酰化酶抑制剂苯乙酸,丙戊酸,SAHA*去甲基化5杂胞苷(decitabine),CDA-2(喜滴克)*其他小剂量化疗药(阿糖胞苷,阿克拉霉素)

诱导凋亡疗法

砷剂的化学形式

•砷的硫化物：雄黄（As2S2）、雌黄（As2S3）及含雄黄的牛黄解毒片•砷的氧化物：三氧化二砷（As2O3），俗称砒霜•有机砷：硫胺密胺（美拉胂醇，Melaroprol）氧化砷(ATO)*体外抗肿瘤作用诱导凋亡食管、胃、胆道、胰腺、卵巢、肾、乳腺、膀胱、鼻咽癌，MM，胶质瘤、神经母细胞瘤，白血病细胞*临床CMLHCR83.3%(n=34MDSRR27%(n=115)MMRR51~90.5(n=21,31)肝癌PR5,9%,解痛73.6%(n=102)胰癌解痛5/8最有效的是APL用砷剂

As2O3治疗APL的机制体外实验证实，PML/RARα蛋白既可阻止细胞分化，也可阻止细胞凋亡。As2O3快速降解PML/RARα蛋白，进而清除其对凋亡、分化的阻遏作用可能是As2O3效应的分子基础。As2O3治疗APL的机制BCL-2是细胞凋亡的强效、广谱抑制剂，而BAX蛋白则与BCL-2形成异二聚体，阻遏BCL-2的抗凋亡效应。As2O3能快速下调BCL-2基因在mRNA和蛋白水平的表达，BCL-2蛋白的减少势必导致BCL-2/BAX比值的下降，从而促进细胞凋亡，这可能是As2O3的细胞效应机制之一。砷剂的应用历史

•国内——1200年，治疗牙疳、痔疮、累疬20世纪60~70年代，牛黄解毒片治疗白血病（CML,APL）“713”，“癌灵Ⅰ号”•国外——几世纪前，治疗牛皮癣、风湿症、白血病、梅毒、痔疮19世纪中叶，Fowler氏液（1%的亚砷酸钾）治疗CML、间歇性发热、皮肤病

砷剂的现代应用史1969年黑龍江省林旬縣民主公社農村赤腳醫生應用民間秘方砒霜(砒石)制做成外用膏藥，用於治療皮膚磷狀上皮癌病人，病人經外用後恢複。◆1971年初由省衛生廳組織省內專家(藥師、內、外科醫師)去當地考察。◆1971年3月8日由哈爾濱醫大一院藥劑科韓太雲藥師制成注射液(2ml/支)，命名爲“癌靈一號”和“713注射液”。◆哈爾濱醫大一院普外科治療肝癌和中醫科治療各種白血病，當時爲肌肉注射2~5ml/日，其中對肝癌有效，治療各種白血病42例，僅有2例存活，其它死亡。◆回顧病例發現，2例存活的AML均爲粗顆粒型的APL(M3a)。後又總結了76例AML，發現其中有4例符合FAB分類中的APL(M3a)獲得完全緩解，其中2例已生存至今。◆1973年哈醫大一院中醫科張亭棟應用713注射液治療6例CML，6例均爲CR+PR。◆1974年應用“癌靈I號”治療了24例AML，16例獲CR+PR，其中3例CR病例回顧性發現爲典型的APL(M3a)。當時發現應用後DIC好轉，病人白細胞下降而血小板上昇，有1例白細胞也上昇。大約4~5週出現療效。◆1975年哈醫大一院檢驗科徐敬肅教授首先報導了應用“癌靈I號”後血液學改變的報導。◆1996年上海血液学研究所陈国强首先在”Blood”报道氧化砷可诱导NB4细胞凋亡。◆2004年全國第八屆血液學會議上報道，全世界應用砷劑治療APL已超過了8000例，完全緩解率（CR）高達90%。中國應用砷劑治療復發的APL現已達到了6000例。诱导缓解治疗方案

•成人：0.1%As2O3注射液10ml/d，加入5%葡萄糖液250ml～500ml中，静脉滴注3h～4h。

•儿童：6mg/m2/d。4周为1个疗程，每疗程间可间歇5天～7天，也可连续用药，2个疗程病情无缓解为无效。口服硫化砷•1998年起，陆道培等应用As4S4（TATS）治疗APL。•中等纯度As4S4，0.5g每天三次，一疗程2~4周，间歇2~3周，共维持3~4年。•高纯度As4S4，1g每天三次直至CR。结果，10例初治患者全部达CR，83例复发/难治（复发4例，难治79例）也全部获得CR。初步证明TATS治疗初治、复发及难治APL患者具有一定的疗效。砷剂治疗初治APL的疗效

年份作者方案nCR%达CR时间（天）

1995黄世林复方青黛片6098.347±8（26-60）1996张鹏As2O33073.351.5（28-78）1999牛超As2O37

85.735（30-36）As2O3+化疗450.036（36-36）1999秦似龙复方青黛片3100.039.7（14-72）2000向阳复方青黛片12100.042.5（20-107）2000张鹏As2O310192.130.26±7.402003MDAndersonAs2O312100.052（27-75）2003刘元昉As2O3+ATRA3193.525.1±3.92004沈志祥

As2O32090.031（28-38）As2O3+ATRA2195.225.5（18-35）2005王冠军As2O34090.039As2O3+ATRA8092.528

砷剂治疗复发、难治APL的疗效

年份作者组别方案nCR%

1996张鹏复发、难治As2O34252.41997沈志祥复发As2O31090.0As2O3+化疗3100.0As2O3+ATRA2100.01999牛超复发As2O33183.9As2O3+化疗1181.8As2O3+ATRA5100.01999吴汉新复发、难治As2O31172.11999秦似龙复发、难治复方青黛片1190.92000向阳难治复方青黛片6100.02000张鹏复发As2O32060.0复发As2O3+化疗5969.5难治As2O33948.72005王冠军复发As2O32556.0复发As2O3+ATRA2871.4

As2O3治疗APL的适应征1.初治APL，特别是t(15;17)或PML-RARα融合基因阳性者；2.ATRA或联合化疗治疗无效的难治或复发APL；3.不能耐受或不宜应用ATRA或联合化疗的APL；4.APLCR后巩固维持治疗；5.伴有异常早幼粒细胞增多的其它类型白血病（慢性粒细胞白血病急变、急非淋M2、M4、M6型）及MDS等。不宜选用As2O3治疗的APL1.有非白血病本身所致的严重肝、肾功能障碍者；2.用As2O3巩固治疗复发者；3.有砷中毒表现者。APL完全缓解后砷剂治疗：

方案1：应用常规剂量As2O3，每疗程2～3周,As2O3应用间歇期在CR后第1，2，3及3年后分别为1，2，3或4及6个月；方案2：As2O3与联合化疗（HA、DA或阿糖胞苷+米托蒽醌/足叶乙甙）交替进行，间歇期同方案1。ATRA+Arsenictrioxide(ATO)toMinimizeorEliminateChemotherapyinuntreatedAPL病例：初治APL病人（n=20）试验方案：ATRA(45mg/m2/d）+ATO(0.15mg/kg)直至CR结果：18例CR(90%）平均达CR时间：28天15例可随访患者CR时PCR(+)，经ATRA+ATO维持治疗后转阴，其中10例PCR（－）持续10个月。结论：ATRA+ATO方案耐受良好，与亚砷酸和维甲酸相关副作用可以控制，没有发现联合应用毒性增加。治疗完全缓解率与标准化疗相似但高PCR阴性结果令ATRA及化疗无可比拟。

ElihuEstey,M.Det.CancerCenter—the45thASH

ATRA/AL2O3联合诱导比较研究ATRA、AL2O2、ATRA/AL2O3联合诱导每组20例缓解后给予3个疗程巩固强化治疗（DA、IDA、HA）后维持治疗

ShenZX,PNAS,2004ResultsofquantitativerealtimeRT-PCR巩固治疗以蒽环类药物为主的化疗方案完全缓解后至少2－3个疗程维持治疗方案1：ATRA:25mg/m2/d×30dAS2O3:0.16mg/kg/d×30d6-MP:100-150mg/d×30dorMTX:15mg/w×4ws方案2：ATRA:25mg/m2/d×30d

6-MP:100-150mg/d×30d

MTX:15mg/w×4ws方案3：AS2O3:0.16mg/kg/d×30d6-MP:100-150mg/d×30d

MTX:15mg/w×4ws

维持治疗1年半2006年NCCN指南目前成人AML的治疗水平

CR率低危80~90%，高危40~60%5年DFS低危50~70%，高危10~20%诱导期死亡率10~20%，随年龄增长而增长CR患者复发率50~80%初治难治率10~20%难治复发者OS率<10%

低危组:t(8;21),inv(16),t(15;17)高危组：-5/-7,＋８,11q23异常,20q-等诱导治疗DA(3+7)方案：DNR45mg/m2，d1-3Ara-C100-200mg/m2，d1-7MA方案：MTZ12mg/m2，d1-3IA方案：IDA8-12mg/m2，d1-3HA方案：HHT3-6mg，d1-7Ara-C100-200mg/m2，d1-7常用蒽环类药物Pirarubicin

MITDNR与Ida诱导治疗疗效的比较

方案例数CR率(%)OS(月)文献

IA608019.5*Blood,1991DA605813.5

IA1077012.9*Blood,1992DA107598.788*18-50岁70

IA10571*24.7JClinOncol,DA1135823.11992DNR45mg/m2,Ara-C100mg/m2,IDA12-13mg/m2

*p<0.05

老年AML的治疗：IDA和MTZ与DNR的疗效比较Arlin>6048MA463222103.3

51DA37412282Mandelli62124IA4021.737.9103.3125DA3839.221.69.55.5Wiernik>6038IA50---------3.445DA44---------3.2Reiffers>55112IA6811.620.51410.5<75108DA612414.9119Lowenberg68247MA4730.221.1910242DA3847.114.999

中位年例数诱导CR耐药发诱导死中位DFS中位生存

龄(岁)方案%生率%亡%月月

6IA方案治疗AML的特点(与DA方案比较)CR率

更高稍高(差异无显著性)

因耐药治疗失败明显减少明显减少诱导期死亡率稍增加明显增加DFS和OS率提高不提高

≤50岁患者老年患者

Ida12mg/m2/d,DNR45mg/m2/dIA方案的肝损害较多见，骨髓抑制期更长

5

诱导治疗DAE方案：DA用法同标准方案，VP-16剂量100mg/m2，d1-5或75mg/m2，d1-7DAE不提高CR率，可能延长CR时间，也有研究认为DA基础上加用VP16无效。中、大剂量Ara-C为主的化疗方案总CR率无提高，1疗程缓解率提高，无病生存期和缓解期延长应用于50岁以下者诱导治疗HAD方案：HA和DA方案合并，1疗程CR率达84.4%诱导治疗难治复发性AML的挽救治疗

目前尚无统一的治疗方案，疗效也不理想。常用：SD或HDAraC联合蒽环类，还可加用VP16，Fludarabine、2CDA、5-azacytidine等。疗效：CR率40~50%（25~70%）DFS一般≤6个月

FLAG方案用法：Fludarabine25-30mg/m2/d,d1-5(AraC前4小时)AraC2g/m2/d,d1-5G-CSF5㎍/kg/d0开始直至中性粒细胞恢复难治复发AML的疗效：CR率50%-75%中位CR期9.9个月中位生存期13个月

FA方案与其他大、中剂量Ara-C方案的疗效比较治疗方案

FAHDAra-CIDAra-C首次>1次总计首次>1次总计首次>1次总计患者CR1时间>1年9/105/1014/209/140/99