药物透皮给药系统的研究进展

药物透皮给药系统的研究进展

药物透皮给药系统（tts或ts）是指在皮肤表面给药的新制剂。药物通过皮肤的不同层（或接近固定速度）进入体环，并在全身或局部治疗中发挥作用。与传统的给药方式相比,透皮吸收制剂有以下优点:①可产生持久、恒定和可控的血药浓度,从而减轻不良反应;②避免肝脏的首过效应,提高药物的生物利用度;③减轻注射用药的痛苦;④患者可自己用药,出现问题可及时停药,使用方便;⑤减少给药次数和剂量。自从1981年第一个透皮吸收制剂TransdermScop上市以来,目前已有多种药物透皮给药制剂上市。根据一系列有关报道,透皮给药制剂的销售额增长率要快于其他剂型的药物产品,预计世界市场上TTS药物的销售额将由1993年的16亿美元增长到2003年的9l亿美元。因此,透皮给药系统具有良好的应用前景。近20年来,国内外学者对TTS进行了大量研究,几乎涉及到有关TTS的各个领域。1影响透皮吸收的因素皮肤是人体的天然屏障,角质层形成了透皮给药的限速屏障,大部分体表的角质层有l5~25层扁平角质细胞,总厚度约为10gm。虽然有大分子通过被动扩散而透过角质层的报道,但一般认为经透皮给药的理想药物分子量应<400Da。另外,一个可行的透皮给药药物的剂量应<20mg/d。因此,皮肤阻碍药物进入体内,大多数药物,即使是剂量低、疗效高的一些药物,透皮速率也难以满足治疗需要,成为研究开发TTS的最大障碍,如何保证足够量的药物透过皮肤进入体内达到治疗剂量,是TTS研究的重点,高新技术及方法的应用是解决问题的重要途径。影响药物透皮吸收的因素很多,主要有药物的性质、制剂处方的组成、皮肤的条件。药物的理化性质直接影响药物的透皮吸收的快慢。许景峰等测定了31种理化性质、结构和药理作用有很大差别的药物的透皮吸收速率,透过体外透皮实验得出了一系列结论,用来预测药物透皮吸收的难易。药物的分子量与药物的透皮速率之间呈一“Z”形图,可分为三段:分子量100~250、255~300、300~400,在每一段内总趋势是分子量增大,透皮速率增加;但分子量再继续增大,则透皮速率显著下降。对固体药物而言,药物的熔点与药物的透皮速率呈负相关。药物的油/水分配系数是影响药物透皮吸收的重要因素。皮肤的角质层是脂溶性组织,而活性表皮是水溶性组织。脂溶性大的药物易通过前者,而难进入后者;水溶性大的药物恰恰相反,因此药物的油/水分配系数要适中,才有利于药物的透皮吸收。有人认为油/水分配系数接近于1最好,有人认为正辛醇/水分配系数约为1000时有最大透皮吸收速率,这要具体药物具体分析。针对药物的理化性质而采取的促透技术,主要是制备前体药物来改变药物的性质,以达到有利于透皮的目的。制剂处方的组成是可以采取促透技术最多的环节。通过在处方中加入促透剂、表面活性剂、赋形剂等以及调节基质的pH等,这些措施或者改变皮肤的性质,引起皮肤角质层发生可逆的改变;或者促进药物的释放、改变药物的存在状态等,目的都是为了提高药物的透皮吸收速率。皮肤的条件也是影响药物透皮吸收的因素。如果皮肤因创伤或病变导致角质层屏障破坏,则全部药物均可自由进入真皮,吸收速度和程度将大大增加,往往引起中毒,这种吸收已不是透皮吸收的问题了。超声促透技术和激光促透技术就是针对皮肤条件的两种比较新的促透技术。2非离子表面活性剂2.1在透皮吸收促进剂方面透皮吸收促进剂(以下简称促透剂)是一类能促使药物透过表皮吸收的赋形剂。可分为:2.1.1溶剂类为60年代提出透皮吸收后最早使用的一类促透剂,其作用原理是溶胀角质层中的类脂,增加药物的溶解度。常用的有乙醇、丁醇、丙二醇、聚乙二醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)等。缺点是:用量大(5%~10%甚至更多)、有挥发性和刺激性。我们观察丙二醇的促透作用不如乙醇和尿素。二甲亚砜有特臭,长期使用对视网膜有害,故美国已停用。2.1.2月桂氮卓酮类月桂氮卓酮(laurocapramAzone,简称氮酮)是目前最常用的一类促透剂,其本身可看作是一个非离子表面活性剂。作用原理是改变脂质双分子层的致密性,增加脂质的流动性,对细胞内的蛋白质无作用,故毒性小、刺激性也较小,用量为1%~6%。作用特点是来得慢(时滞为2~10h不等),去得慢(停药后仍可维持几十个小时)。凡士林会减弱其促透作用。2.1.3吡咯酮类衍生物吡咯酮类包括:A2吡咯酮(NP)、N2甲基吡咯酮(12NMP)、52甲基吡咯酮(52NMP)、1,52二甲基吡咯酮(1,52NMP)、N2乙基吡咯酮(12NEP)和52羧基吡咯酮(52NCP)。它们的特点是促透作用广泛,作用原理同溶剂类。缺点是有刺激性,一般用量2%~5%。2.1.4表面活性剂和脂肪酸类化合物在表面活性剂中阴离子表面活性剂的促透作用强于阳离子和非离子表面活性剂。脂肪酸类化合物多用油酸,由于油酸不饱和疏水链的顺式结构插入脂质双分子层的疏水结构时,脂质双分子层产生扭转,形成了一个很微细的孔道,使药物得以扩散进入。其他脂肪酸不如油酸,因油酸的双键形成是一种不对称结构。2.1.5挥发油类人们早已发现一些含萜类的挥发油有较强的皮肤刺激性和促透作用,作用原理为改变角质层细胞类脂双分子层结构,增加其流动性。刺激皮下毛细血管的血液循环。近年来,我国学者充分利用中药做促透剂,王立新为此进行了综述。已经使用的中药促透剂包括:薄荷脑、薄荷醇、薄荷油、龙脑(冰片)、川芎、小豆蔻、肉桂醇等。尤其将2种或2种以上的促透剂按一定比例混合使用(如5%丙二醇+3%氮酮;15%丙二醇+5%油酸+115%氮酮;2%桉叶油与丙二醇按1∶1比例混合)均有较好的促透效果。但也并非合用均比单用好,要根据试验确定,目前尚未找到规律。近年来国外报道使用肉豆蔻醇、薄荷脑和油酸对尼莫地平的促透作用最好,桉叶油促透时间最长可达48~72h。马晓微等研究了不同溶剂系统与氮酮配伍对抗病毒药阿昔洛韦的促透作用。发现不同溶剂系统药物的经皮渗透速率与其溶解度无表观相关性,而是随氮酮浓度的增加而增大。在水∶乙醇∶丙二醇∶氮酮为8∶85∶5∶2(百分比)的溶剂中,阿昔洛韦的渗透速率最大,为(180183±25.5)Lgöcm2·h。2关于透皮剂的研究2.1透皮胶片的药物使用为透皮给药系统的传统剂型。美国FDA1981年第一个批准的透皮治疗系统东茛菪碱贴片上市,而后硝酸甘油、可乐定、硝异梨酯、雌二醇、炔诺酮、芬太尼、烟碱和酮贴片相继上市。正在研制的有酮咯酸氨基三丁醇(镇痛)、前列腺素E1(抗阳萎)、阿普唑仑(佳乐安定,抗焦虑)、依他佐辛(镇痛)、特布他林(抗哮喘)、哌唑嗪和维拉帕米(抗高血压)等。通过《国际药学文摘》(IPA)2000年全年的文献,有关透皮贴片共40余篇,大多文献为对已上市贴片的多方面研究(如疗效、稳定性、处方和适应证的改变、不良反应、微生物学检查、药物经济学等);新的药物贴片研究只有避孕药孕二烯酮(即烯甲炔诺酮)、皮质激素类曲安奈德、抗巴金森症药物司立吉兰(即丙炔苯丙胺Selegiline)和过氧钡(peroxovanadium)。后者用于鼠降血糖口服无效,但透皮给药可在16h降血糖达73%。2.2补骨脂素和醋酸地塞米松脂质体由于透皮贴片工艺复杂、成本较高等原因,故国内外开发研制凝胶剂的报道较多。印度Ilango等制作了消炎镇痛的尼美舒利凝胶,使用基质是卡波姆940和HPMC,并加入了聚山梨酯80和月桂醇硫酸钠并对此二促透剂进行比较,测定了凝胶对炎症鼠模型的药动学参数。结果在基质方面HPMC优于卡波姆940;在促透剂方面两者作用同样显著;产品的物理稳定性HPMC不如卡姆940。Touitou等提出用脂质体作载体可促进药物的局部和透皮释放。中国何文等用均匀设计法优选了补骨脂素和醋酸地塞米松脂质体凝胶剂的处方。脂质体用DL2A2二棕榈酰基磷脂酰胆碱和胆固醇组成,基质用羧甲基纤维素钠(CMC2Na)。用扫描电镜观察了脂质体凝胶的外观、大小、分布,测定了补骨脂素的包封率为(9113±0.4)%,醋酸地塞米松的包封率为(8912±0.7)%,并进行了初步稳定性试验、皮肤刺激试验和经皮传递的动物实验研究,结果证明高效低毒,有望成为治疗白癜风的新型外用制剂。药物的透皮吸收要求脂质体应有足够的柔性,以便药物在压力下透过角质层。中国药科大学郭健新等,在中国首先研制成功了柔性环孢素的纳米脂质体,并对其测定了变形性。这种柔性脂质体是由磷脂和胆酸钠组成的。模型药物环孢素,在不含胆酸钠的普通钠米脂质体中滞留于皮肤内;而含胆酸钠的柔性纳米脂质体,则可产生经皮渗透的作用。用Frantz扩散池对小鼠皮肤的体外实验结果显示:柔性纳米脂质体促进环孢素穿透皮肤,8h后皮肤透过量为1116Lgöcm2,24h透过量为1188Lgöcm2,皮肤中环孢素的残留量为(1178±0.51)Lgöcm2;而普通纳米脂质体中的药物不能透过皮肤,且滞留在皮肤中,24h后的残留量为(0172±0.19)Lgöcm2。最近,郭健新等又制备了胰岛素的柔性脂质体,用于小鼠透皮给药,观察其降血糖的效果。结果表明,胰岛素的普通脂质体、胰岛素溶液和生理盐水一样都不产生透皮吸收作用;而柔性脂质体的胰岛素降糖百分率1h(21142±10.19)%,5h达到(61148±8.97)%,维持18h。2.3脂质纳米粒的制备脂质纳米粒(LipidNanoparticle)也称固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticle,SLN)或脂质纳米球(Lipidnanosphere)。是一类以脂肪油为基质,外包磷脂,粒径<200nm的微球或微粒。其与脂质体相似之处为均可选择性地蓄积于靶部位,改变药物的体内分布。脂质纳米粒制备方法较简单,一般多采用高压乳匀机将药物、卵磷脂、油酸加至大豆油中,油相加热后加至含水和甘油的水相中,高速搅拌,用氢氧化钠调pH,再经高压乳匀机处理,使粒径符合要求,通氮气灌装,密封后热压灭菌即得。杨时成等即以高压乳匀机制备了喜树碱固体脂质纳米粒。除高压乳匀法外,还有多种方法可以制备脂质纳米粒,如薄膜超声分散法、乳化分散法、溶剂乳化法等。马利敏等用超声双乳化溶剂蒸发法,制备了可生物降解的胰岛素聚脂纳米粒,并进行了药效学研究。Maia等用脂质纳米粒作载体,用于泼尼松酯的局部给药,提高了皮肤对药物的耐受性,穿透力比喷雾剂提高30%。化妆品工业在制备亲水凝胶和OW乳膏时,采用了纳米技术,提高了营养成分(如维生素A、E等)的吸收,也增加了制品的稳定性。2004年,丹斯普莱国际(DentsplyInternational)公司的复方利多卡因25mg/丙胺卡因25mg凝胶(商品名Oraqix),系革命性非注射的麻醉新制剂,不使用针头将麻醉药释至治疗部位,麻醉持续时间为30s~20min。3物理方法3.1皮肤渗透率的影响近20年的研究表明,离子导入技术是一种促进药物透皮吸收很有潜力的方法,尤其适用于那些采用透皮促进剂难以奏效的药物,如多肽蛋白质等大分子药物和离子型药物等。该方法是通过在皮肤上应用适当的电场而增加药物分子透过皮肤进入机体。其机制主要包括离子在电场中的相互作用、溶剂对流流动和电流引起的皮肤渗透性的增加。影响药物离子导入效率的因素很多,例如电流方式、强度及通电时间,药物理化性质、浓度,分子量大小,离子强度,皮肤因素以及离子导入仪器因素等。透皮促进剂与离子导入技术联合应用,可以有效提高某些药物透皮吸收,特别是大分子多肽类。Hao等考察了几种促进剂对胰岛素单体经皮离子导入渗透性的影响,结果表明,月桂氮艹卓酮、丙二醇均具有协同作用,而二者合用的促渗效果最佳。2004年,维特丽思(Vyteris)公司的产品采用离子渗透透皮释药技术制备的利多卡因离子渗透透皮释药系统(商品名LidoSiteTopicalSystem),以温和的电流通过皮肤促进药物释放,可在预定的时间内(数分钟至数日)以电子传输专利技术给予利多卡因和肾上腺素。皮肤表面使用麻醉乳膏和贴片释药需长达1h才能使皮肤麻木,而LidoSite只需10min。临床研究表明,其可显著减少针头注射的疼痛,成人和儿童获得的结果相似。3.2超声皮肤渗透超声波法(phonophoresis或sonophoresis)是指药物分子在超声波的作用下,通过皮肤进入组织的过程。超声波促进皮肤给药的机理可能是:①给药局部的热效应,造成药物通透性增加;②给药局部辐射压作用,使药物沿着波传播方向推动,促进其渗透;③给药局部声微流作用,能够引起药物的对流转运透过皮肤,特别是通过毛囊和汗腺的转运;④超声波产生空化作用,造成皮肤角质层脂质双层的无序化排列,促进药物经皮渗透。与离子导入法相比较,超声波法可透过皮肤以下5cm,而离子导入法达到的深度不超过1cm。超声波促进抗生素、甾体类药物、烟酸酯类药物及胰岛素等药物透皮给药系统都已见报道。超声波导入的药量与使用的频率、强度和暴露时间相关并与导入药物分子量和暴露皮肤的部位有关。桑特拉医药(SontraMedical)公司的利多卡因SonoPrep超声皮肤渗透给药装置,用于局麻。500例三项临床研究表明,皮肤预先以SonoPrep处理,4%利多卡因5min内使皮肤快速麻醉,局麻效果可持续30min~1h。SonoPrep应用低频超声使皮肤产生可通过角质层的可逆微通道,增加透皮和局部治疗的药物渗透性。由于在插入针头或静脉插管前以往使用的利多卡因产品需等待的时间太长,很少使用。本品局麻起效时