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神经元细胞骨架与轴突生长的关系

如何克服脊柱损伤后抑制轴突再生环境,促进轴突再生,是脊柱损伤修复研究的热点。与其他真核细胞一样,神经元轴突生长也是细胞骨架介导的生物学过程,国内外许多研究者从神经系统发育、神经元轴突生长过程探寻轴突生长与细胞骨架的关系、细胞骨架之间的相互关系以及调控细胞骨架的信号机制,寻求促进脊髓损伤后轴突再生的方法。本文就神经元细胞骨架与轴突再生的研究进展综述如下。1肌动蛋白丝、微管与轴突结构上世纪50~60年代,研究者通过电镜观察神经组织,发现了微管、微丝。1970年,Yamada等应用肌动蛋白丝断裂剂(松胞菌素B)和微管断裂剂(秋水仙素)分别及共同与鸡胚胎(胚胎第8天)背根节(dorsalrootganglion,DRG)神经元培养表明:肌动蛋白丝与微管是神经元的主要细胞骨架,肌动蛋白丝对保持生长锥形态及正确的伸展方向起重要作用,微管对轴突结构调整与生长起重要作用。随着神经系统发育与神经元极性形成研究进展,如荧光斑点显微镜、活细胞成像、全内反射荧光显微镜等,学者们发现了细胞外基质黏附分子、NGF、神经营养素、神经递质、生物活性磷脂、分泌性磷脂及它们的抑制分子等细胞外基质分子,这些分子可调节神经元轴突的形成、引导、延伸、分枝、转向、暂停、回缩等,影响神经元的形态结构。实验研究表明,神经元轴突生长、延长与分枝是细胞骨架介导的生物学过程,细胞骨架的动态性、组装与转运是轴突生长的分子基础;轴突生长主要发生在生长锥内,其内的细胞骨架更具动态性,调控生长锥内细胞骨架的动态性是调控轴突生长的关键;无论哪一种细胞内信号途径要实现对神经元轴突生长的影响,最终都是通过作用于生长锥细胞骨架来实现的。1.1过渡区—生长锥的结构生长锥是位于轴突远端的膨大,具有高度的结构动态性,按结构与功能的不同分为三部分:(1)周围区,是位于生长锥周边的区域,主要细胞骨架是呈云雾状的板状伪足(主要为肌动蛋白网络)与丝状伪足(主要为肌动蛋白束);(2)中央区,是轴突末端相对膨大、变厚的区域,主要细胞骨架是动态性的微管,肌动蛋白丝在该区逐渐减少或消失;(3)过渡区,是位于生长锥起始部的中央区域,介于中央区与周围区之间,主要细胞骨架是较短的肌动蛋白丝及弧状肌动蛋白丝,此处的肌动蛋白丝主要由周围区逆流而来,在此发生动态性改变。在过渡区与中央区的周围,弧状肌动蛋白丝与肌球蛋白Ⅱ(具有收缩力的动力蛋白)产生环形的压缩力,压缩未成束的微管,促进微管在此处聚集成束并转运,细胞骨架在此完成动态性转变。生长锥内丝状伪足与板状伪足不断地延伸与回缩,其结构并不是固定不变的。周围区内的微管通过聚合与解聚引导微管快速延伸与回缩,生长锥内的微管可在散开状、绳状与弯曲状之间迅速转换,因此微管与肌动蛋白丝在生长锥内呈流动状态,在其引导边缘表现出不断的突起与回缩。Bamburg等观察微管断裂剂(秋水仙酰胺)、微管稳定剂(紫杉醇)、去稳定剂(噻氨酯哒唑)对鸡DRG神经元胞体,以及生长锥对轴突生长的影响时,发现生长锥对这些药物异常敏感,很小剂量即可影响轴突生长;而同一种药物在胞体即使用100倍于生长锥敏感剂量,影响也较小。Bentleey等用不同浓度松胞菌素B与发育中的草蜢神经元共同培养,观察到其生长锥的丝状伪足与板状伪足消失,末端扩大,虽其胞体仍可长出多个轴突,但方向混乱。因此,在轴突生长过程中,生长锥内的肌动蛋白丝与微管聚合、组装,引导轴突运动与延伸。1.2肌动蛋白丝的诱导表达肌动蛋白丝由两股非对称性的肌动蛋白单体组成,呈螺旋状排列。每股丝由呈球状的单体通过弱共价键聚合而成。肌动蛋白单体主要有β、γ,由核糖体在胞体内合成,以结合三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate,ATP)、二磷酸腺苷(adenosinediphosphate,ADP)、ADP-pi(ATP释放磷酸成ADP的中间形式)的形式存在,在生理状态下,单体与ATP结合一样,可逆性地聚合成非共价键的丝。肌动蛋白是以单体或短的肌动蛋白丝分散在细胞体中。单体按从头至尾的方式聚合成肌动蛋白丝,或直接在肌动蛋白丝尾端聚合延长,形成具有聚合能力的球状末端(含ATP结合的肌动蛋白单体)与解聚能力的尖端(含ADP结合的肌动蛋白单体,更易从尖端解聚),因此肌动蛋白丝是具有极性的聚合物。在细胞内,肌动蛋白丝通过球状末端亚单位的磷酸化修饰来调节其活性、稳定性、定位及循环。聚合的肌动蛋白丝通过组装成束或通过肌动蛋白连接蛋白(actinbindingproteins,ABPs)组装成高度有序的结构,被肌球蛋白Ⅱ交联的肌动蛋白丝具有收缩能力,影响细胞形态;ABPs还通过与不同形式的肌动蛋白亚单位或肌动蛋白丝结合,影响其聚合与聚合后的状态,调节肌动蛋白丝的动态性。在轴突内,肌动蛋白组装成平行于膜与轴突管的肌动蛋白丝,以稳定的形式转运。在生长锥内,肌动蛋白丝主要组装成束及疏松的肌动蛋白丝网络;此外,动态性的、彗星样板间丝存在于周围区与过渡区之间,动态性的、弧形肌动蛋白丝存在于过渡区,稳定性的、斑点状肌动蛋白丝存在于中央区。因此,在生长锥内,动态性和稳定性的肌动蛋白丝并存。在生长锥内,板状伪足与丝状伪足内的肌动蛋白丝球状末端均指向引导边缘,而尖端指向生长锥中央的过渡区;在周围区,含ATP的肌动蛋白亚单位不断地沿生长锥方向运动,并在引导边缘水解成ADP-pi肌动蛋白后聚合,释放磷酸形成ADP肌动蛋白,在肌球蛋白Ⅱ的作用下,肌动蛋白丝逆流向生长锥的中央区;在中央区,肌球蛋白Ⅱ环形压缩肌动蛋白束(可被引导边缘的肌动蛋白丝的聚合加强),在肌动蛋白解聚因子(actin-depolymerizingfactor,ADF)作用下切断、解聚,形成ADP肌动蛋白;重新结合ATP后形成ATP肌动蛋白,又开始肌动蛋白丝新的循环运动,其运动形式象“布朗运动”或“踏车运动”,因此,肌动蛋白丝逆流赋予了生长锥内肌动蛋白丝的动态性。Dent等及Forscher等研究表明调节肌动蛋白丝的动态性,不仅影响了轴突生长的方向,还影响了微管在生长锥内的状态与转运,进而影响轴突的生长;只有当肌动蛋白束去组装而不影响肌动蛋白丝的回流时,才能促进轴突生长。1.3微管的动态不稳定性微管是长而直、没有分枝、中空的圆柱状蛋白管;外径25nm,内径10nm;管壁由11~15根原丝组成,在表面形成5nm×4nm的网格。每根原丝由α、β亚单位以异二聚体的形式呈线性、交替排列而成。微管是无共价键的聚合物,微管异二聚体按平行于微管纵轴的方向从头至尾聚合,形成有聚合能力的、含α/GTP-β微管蛋白单体的“加尾”端,及含α/GDP-β微管蛋白单体、具有解聚能力的“减尾”端,通过“加尾”端聚合微管异二聚体完成微管的生长与延伸。因此,微管是具有极性。单根微管具有两个结构域,一个是富含糖基化的微管与去酪氨酸化微管,它可对抗微管解聚剂的作用;另一个是富含酪氨酸化的微管,主要位于“加尾”端,对微管解聚剂敏感。两个结构域之间可以相互转换。微管亚单位通过酪氨酸化/去酪氨酸化、糖基化、磷酸化、聚谷氨酰化、聚乙酰化等修饰,影响微管相关蛋白(microtuble-associatedproteins,MAPs)、微管与其他细胞骨架的相互作用及细胞内信号传导。微管在中心体合成组装后,被剑蛋白切断,在动力蛋白的驱动与“加尾”端的引导下,快速顺向转运至轴突。在轴突内,微管被MAPs稳定,组装成束,并沿轴突方向排列。它对微管解聚药物不敏感,不具有动态稳定性,这种稳定是通过其末端加帽、微管连接蛋白Tau及特异性修饰(如磷酸化、去糖基化、乙酰化)来实现。在生长锥内,微管主要位于中央区,呈散开状态,部分呈轻微弯曲状、发夹状或绳圈状,可有个别单根微管通过过渡区,进入周围区,与丝状伪足内的肌动蛋白束平行排列,偶尔进入板状伪足的基底部,朝向板状伪足。Schaefer等观察到微管在周围区内,“加尾”端不断聚合微管异二聚体,这一过程通常由1个小的GTP帽来稳定,使微管延伸,但在微管聚合过程中或聚合后不久GTP水解成GDP结合状态,使微管趋向不稳定;同时还可“意外”丢失GTP帽,微管张开,原丝迅速解聚。因此“加尾”端不断随机聚合与解聚,使微管表现出快速延伸与回缩,形成微管动态不稳定的特征。有研究利用微注射的方法发现生长锥对微管解聚药物异常敏感(这些药物直接连接微管亚单位,抑制其聚合),表明微管易受外部环境的影响,更具动态性;微管的两个亚单位聚合后的网格存在内在不稳定性,易于解聚;不仅如此,其聚合具有随机性,空间分布不断变化。因此,生长锥内微管更具动态不稳定性,使得微管可以在不同时间与空间迅速组装与再分布,表现出生长与组装之间快速转换的能力,这对轴突生长回缩具有重要作用。目前大多数学者认为:微管的转运是双向的,通过肌动蛋白丝与更长的微管进行顺向转运,再利用更长的微管进行逆向转运。回流的微管紧密相连,形成新的“减尾”端,并迅速解聚,同时新的“加尾”端又不断延伸,微管的回流一方面清除了周围区的微管,另一方面又为下一次微管前行、加尾聚合形成新的“加尾”端。激活蛋白激酶C可增加微管聚合的时间、促进微管转向周围区转运,抑制肌球蛋白可降低肌动蛋白丝的回流,刺激微管在周围区转运。微管在转运过程中不停地聚合与解聚,在轴突“静止状态”时,中央区微管呈动态性不激活状态;当轴突生长时,位于中央区呈绳圈状的微管断裂,进入周围区,由于其相对较短,故不进入轴突。实验研究表明,生长锥内微管具有高度动态不稳定性,抑制微管的动态性可引起轴突生长抑制与轴突回缩;只有稳定微管组装而不影响微管聚合时,才能促进轴突生长。微管二聚体或微管加尾端与MAPs连接,调节微管的聚合、稳定与转运,从而调节微管的动态性,同时还调节与肌动蛋白丝的交链。微管相关蛋白按功能分为三类:(1)结构性微管相关蛋白,如MAP1b、MAP2、Tau等,具有调节微管组装与动态性的作用,其中MAP1b还可与肌动蛋白丝连接,调节二者之间连接的动态性;(2)微管动力蛋白;(3)加尾轨道蛋白(plusendtrackingproteins,TIPs),如末端连接蛋白及结肠腺瘤病蛋白(AdenomatosisPolyposisColi,APC)、LIS1、Doublecortin(DCX)及细胞质连接蛋白相关蛋白等,它们与微管的加尾端特异性连接,影响微管动态不稳定性。1.4肌动蛋白丝的动态性影响微管生长研究者通过活细胞成像、荧光斑点显微镜观察发现:(1)在轴突静止状态下,周围区肌动蛋白丝回流与微管的回流是“耦合”的,二者回流速度一致。(2)轴突生长时,生长锥周边的弧形肌动蛋白丝与肌球蛋白Ⅱ产生的环形压缩力,压缩珊瑚状、未成束的微管,使之聚集成束,并与成束的肌动蛋白丝并列排列,通过过渡区进入周围区,当生长锥生长停滞或轴突回缩时,周围区微管向中央区回流,微管自周围区清除。(3)利用肌球蛋白Ⅱ特异性抑制剂抑制肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用,微管的成束减少,呈散开状态,肌动蛋白丝回流速度降低,中央区微管向周围区前行加快;同时研究表明,肌球蛋白ⅡB基因敲除小鼠的肌动蛋白丝回流加快,使得微管的突入减慢,表明肌动蛋白丝的回流调节了轴突生长及微管进入周围区的速度。(4)Bradke等及Zmuda等用神经元与松胞菌素D及红海海绵素A(latrunculinA)共同培养发现,肌动蛋白束断裂剂使肌动蛋白丝的回流减慢,微管的突入加快,促进轴突延伸,且延伸的轴突含有去磷酸化的Tau蛋白及轴突标记物,表明肌动蛋白的动态性影响了微管生长。Schaefer等观察到,动态不稳定的微管顺向进入边缘区的肌动蛋白网络,特别是丝状伪足内,动态的微管易被肌动蛋白丝“捕捉”、稳定,并引导微管延伸;同时,动态的微管有利于细胞器向板状伪足内转运,引导轴突延伸。Zhou等用药物(ML-7)使生长锥一侧肌动蛋白束断裂,导致局部动态性微管丢失,同时引导边缘的肌动蛋白网络消失,板状伪足塌陷,但在肌动蛋白束保留的一侧生长锥突起形态依然存在,结果微管再分布进入到肌动蛋白束保留的区域。(5)Dent等采用仓鼠脑皮质神经元体外培养发现,分别与0.5µmol/LlatrunculinA、1.0µmol/L松胞菌素B、33nmol/L微管去稳定剂、10nmol/L微管稳定剂(taxol)及33nmol/L微管去稳定剂加0.5µmol/LlatrunculinA培养时,各组肌动蛋白丝与肌动蛋白单体的比例明显降低,酪氨酸化与糖基化微管的比例降低,虽对已经存在的轴突长度无影响,但新形成的轴突数目及长度明显减少,尤其是微管去稳定剂与latrunculinA联合培养时减少最为明显。Buck等用10~100nmol/L微管去稳定剂或5~50µmol/Ltaxol与非洲蟾蜍胚胎神经元共同培养观察到生长锥转向、轴突长度减少;当用松胞菌素D与之培养后,生长锥的运动性减弱、板状与丝状伪足的突出受抑制,并随观察时间的延长,生长锥的丝状伪足完全消失;当先用5µmol/Ltaxol与之培养,有明显的生长锥转向后,再加入松胞菌素D,则转向消失,表明抑制微管与肌动蛋白丝的相互作用时,生长锥不能转向。以上研究表明:在生长锥内,特别是轴突生长过程中,肌动蛋白丝与微管相互作用;改变微管与肌动蛋白丝的动态性影响了它们之间的相互作用,从而影响生长锥的“行为”;肌动蛋白丝与微管之间的动态协调作用,在轴突延伸与转向过程中具有重要意义。其机制较为复杂,可能是:(1)通过桥接蛋白作用,使微管与肌动蛋白交联。如spectraplakin家族的kakapo/shortstop,MAPs中的APC,桥接微管与肌动蛋白。(2)通过肌动蛋白连接蛋白,或一种具有MAPs与ABPs共性的交联蛋白等,在二者之间交联。目前研究认为最有可能介导微管与肌动蛋白相互作用的是MAPs,如APC聚集在微管的末端,直接或间接通过连接蛋白,连接肌动蛋白;末端连接蛋白1集中在微管的尖端,也可能通过MAPs与ABPs二者的直接交联。1.5微管向周围区转运轴突在引导分子影响下生长时,神经元细胞骨架通过下列3个连续过程实现轴突生长:(1)以肌动蛋白为基础结构的丝状伪足最先接触、“感知”外环境,在生长锥的引导边缘,丝状与板状伪足延伸,通常在二者之间形成突起,引导轴突生长的方向。(2)生长锥中央区的微管及细胞器向周围区转运,微管在此过程中主要起轴突结构支撑与细胞器的转运功能。(3)周围区的肌动蛋白丝与肌动蛋白网络回流至周围区与中央区之间的过渡区,并与中央区的微管耦合,相互作用。在这一过程中,丝状与板状伪足不是固定不变的,丝状伪足不断延伸与回缩,板状伪足和形成的膜泡一过性地延伸与塌陷,形成了生长锥的动态性。这种动态性取决于肌动蛋白丝动态性,因为肌动蛋白丝一方面要不断组装成束,同时又要不断地回流至过渡区,形成弧形肌动蛋白并解聚;微管向周围区快速转运与肌动蛋白丝回流减慢相一致,受微管的动态不稳定性、肌动蛋白丝的聚合、组装及肌球蛋白Ⅱ收缩性的调控;微管进入到周围区后,其稳定、生长及转运受自身的动态不稳定性与肌动蛋白丝动态性的调节。因此,轴突生长的实质就是协调肌动蛋白丝与微管以及它们之间相互作用的动态性。1.6小鼠骨髓t8、9背侧柱与坐骨神经断裂率的细胞内反应Goldberg等应用相差显微镜观察到微针切断轴突后,迅速长出丝状伪足样突起,用松胞菌素B抑制肌动蛋白聚合或用微管去稳定剂抑制微管稳定性后,仅减少1/2突起的形成;而同时应用二者,则无突起形成。Ertürk等用电镜、免疫组织化学方法分别观察8~12周龄转染的绿色荧光蛋白M(greenfluorescentproteinM,GFP-M)与黄色荧光蛋白H(yellowfluorescentproteinH,YFP-H)小鼠脊髓T8、9背侧柱与坐骨神经切断后轴突的形态变化与细胞内反应,发现脊髓轴突切断后1d~5周,轴突逐渐回缩,末端生长锥呈球状,其表面积随时间逐渐变大;回缩末端线粒体的密度及转运高尔基体的小平滑膜泡密度明显增加;去酪氨酸化(稳定性的微管)与酪氨酸化(动态性的微管)的微管比例增加,稳定性的微管高度去组装,方向混乱,主要堆积在生长锥的中央;在T12节段半侧损伤的脊髓局部反复应用taxol,回缩的球状末端明显减少,生长锥也变小,轴突的退变也减少。由此可知,脊髓损伤轴突断裂后,能很快形成生长锥,生长锥内细胞骨架的动态性也同样介导了神经损伤后轴突的再生。2细胞骨架动态性神经元细胞骨架的动态性是如何调节的呢?非神经元运动细胞及神经元生长锥的细胞生物学研究表明,神经元内的Rho-GTP酶及糖原合成酶激酶3β(glycogensynthasekinase3β,GSK-3β)这两个关键分子主要参与了细胞骨架动态性的调节。2.1嵌入碳系对材料表达的影响通过对非神经细胞的运动、分裂、黏附过程中细胞骨架的观察,研究者发现在神经元形态、分裂、轴突的形成与正确延伸过程中,Rho-GTP酶对转导膜受体与细胞骨架之间的信号起到分子开关的作用,通过其下游的多种效应分子,调控肌动蛋白细胞骨架的动态性。Rho-GTP酶是Ras超家族成员,包括Rho(A、B、C异构体)、Rac(1、2、3异构体)、Cdc42(G25K、Cdc42Hs异构体)、RhoD、RhoG、TC10、Rnd(Rnd1、RhoE/Rnd3、Rnd6),它们具有50%~55%的同源序列,目前研究最多的是Rho、Rac、Cdc42。研究表明:Rho-GTP酶属GTP连接蛋白,与ATP结合而活化,释放ATP成ADP状态而失活;激活的Rac调节细胞周边肌动蛋白丝网络的组装,促进肌动蛋白丝的聚合,介导板状伪足与膜泡的形成;激活的Cdc42促进肌动蛋白丝的解聚,调节微管的组装与动态性,介导丝状伪足的形成;激活的RhoA通过肌球蛋白Ⅱ等效应蛋白,抑制轴突生长,引起生长锥的塌陷;三者之间具有“交叉”作用,如激活Cdc42可导致局部快速激活Rac,而Rac能激活Rho,Ras能激活Rac,这样它们可相互协调并相互促进,通过其效应蛋白介导一系列细胞内反应,调节肌动蛋白细胞骨架的动态性。Jalink等在血清饥饿(使组装的微管减少)条件下培养N1E115及NG108细胞,加入溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid,LPA)或凝血酶受体多肽后,迅速引起生长锥塌陷、轴突回缩、细胞一过性变圆;加入C3转移酶3h后,逆转形态变化,丝状伪足及细胞皮质的肌动蛋白丝减少,轴突不再回缩;同时通过细胞碎片的电泳实验发现,C3转移酶作用不伴Ca2+浓度变化及P21Ras激活,但细胞质内出现相对分子质量为(21~23)×103、pH为5.9~6.0的新蛋白质,酪氨酸激酶活性增加。实验表明,LPA通过与G蛋白耦联的受体形成共价键,通过RhoA信号途径识别皮质的肌动蛋白丝,引起轴突回缩、生长锥塌陷,这一信号途径是独立于Ca+流动、蛋白激酶C及环腺苷酸水平的信号途径,该过程需要肌球蛋白轻链激酶的参与。Seifert等观察神经瘤细胞在轴突生长促进与抑制因子的作用下,胞体与生长锥不同部位Rac1及RhoA的激活情况,发现轴突生长促进因子使胞体RhoA的活性减少,而轴突生长抑制因子使RhoA活性增加,这种增加不能被Rac1活性增加所克服;而在生长锥,轴突生长促进因子使Rac1活性增加、RhoA活性减少,轴突生长抑制因子使RhoA活性增加、Rac1活性降低,且Rac1活性增加可逆转轴突引导分子Sema3A、硫酸软骨素糖蛋白引起的RhoA活性增加,促进轴突生长。这一结果表明,Rho-GTP酶的成员在神经元的不同部位所起的作用不同,在生长锥内RhoA活性与Rac1活性存在竞争性的抑制作用。Bito等发现,在小脑颗粒神经元培养实验中,应用Y-27632(ROCKⅡ抑制剂)后几分钟内,细胞内的肌动蛋白丝网络变得不完整,有膜泡与丝状伪足形成;1.5~3.0h后,膜泡突起,形成具有生长锥结构的突起,丝状伪足内有较多肌动蛋白丝,且>3mm的突起内有阳性微管蛋白。Zhou等发现,ROCKⅡ基因敲除小鼠脑组织虽无异常,但其海马神经元的突触功能受损,树突内肌动蛋白束减少,磷酸化的cofilin表达显著降低,表明ROCKⅡ是RhoA下游关键的效应分子。研究者发现,ROCKⅡ与ATP结合,磷酸化而激活,激活的ROCKⅡ作用于下游多种效应分子而产生级联瀑布信号传递,最终影响肌动蛋白丝的组装与去组装、肌球蛋白Ⅱ的收缩性。该过程主要通过以下效应分子发挥作用:(1)激活肌球蛋白轻链激酶与肌球蛋白ATP酶,使其最主要的底物——肌球蛋白轻链第19位丝氨酸残基磷酸化;和/或通过肌球蛋白连接亚单位的磷酸化使肌球蛋白磷酸化酶失活,从而使肌球蛋白磷酸化,使肌球蛋白Ⅱ的肌动蛋白活化的ATP酶活性增加,影响生长锥内肌球蛋白Ⅱ的收缩性、肌动蛋白丝的回流、肌动蛋白丝的组装(影响板状伪足与丝状伪足的延伸)、局部黏附及微管的转运,导致生长锥回缩与塌陷。(2)使LIM激酶1(LIMmotif-containingproteinkinase1,LIMK1)第508位、LIMK2第505位的苏氨酸磷酸化,使cofilin(在“尖端”与ADP肌动蛋白亚单位结合)与ADF磷酸化,cofilin/ADF失活,抑制肌动蛋白丝的解聚,影响肌动蛋白丝的动态性,形成凋亡性膜泡,导致生长锥回缩与塌陷。(3)使崩溃反应介质蛋白2(collapsingresponsemediatorprotein2,CRMP-2)第555位苏氨酸残基磷酸化,抑制CRMP-2与微管蛋白异二聚体的连接与微管蛋白的转运,从而抑制微管组装;抑制CRMP-2与Numb之间的相互作用,从而抑制轴突生长锥内神经元黏附分子的胞饮作用,导致生长锥塌陷。(4)使MAP-2第1796位丝氨酸残基,MAPsTau的第245位、第377位苏氨酸,第262位、第409位丝氨酸残基磷酸化,降低Tau的活性,促进微管的组装作用,影响微管的动态不稳定性;还通过与肌球蛋白磷酸酶的肌球蛋白Ⅱ连接的亚单位结合,影响肌球蛋白Ⅱ的收缩性。(5)使连于细胞膜与细胞骨架的蛋白质复合体ERM(ezrin/radixin/moesin)C端的苏氨酸残基磷酸化而激活,影响肌动蛋白丝的动态性,抑制轴突的形成、延伸。(6)使中间丝蛋白,如波形蛋白、胶质纤维酸性蛋白和神经纤维丝磷酸化,导致微管与中间丝解聚。(7)通过与CRMP-4的相互作用,调节细胞骨架的动态性。因此,神经元可通过RhoA/ROCKⅡ信号途径调控神经元细胞骨架,

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