生物化学课件：第十一章非营养物质代谢

第十一章非营养物质代谢肝脏是人体最大的实质器官，也是体内最大的腺体。双重血液供应肝动脉：获得由肺及其他组织运来的充足的氧及代谢物门静脉：获得大量由肠道吸收的各种营养物质，并把有害物质输入肝脏，经肝脏加工处理

糖脂蛋白质维生素激素肝脏是“体内物质代谢的中枢”分泌、排泄和生物转化肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收

肝合成和分泌胆汁酸，可促进脂溶性维生素的吸收维生素的储存是VitA、E、K和B12的主要储存场所维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成维生素的转化VitD3→1，25-(OH)2-VitD3胡萝卜素→维生素A;维生素PP→NAD+和NADP+肝在激素代谢中的作用

激素的灭活

多种激素在发挥其调节作用后，主要在肝中代谢转化，从而降低或失去活性，此过程称为激素的灭活。主要方式：生物转化蜘蛛痣和肝掌肝功能发生障碍时，过量的雌性激素就不能被破坏，使末梢小动脉的舒张作用过分地增强。这样就会使中心小动脉向四周放射出许多细小的血管，形成了蜘蛛痣和肝掌的现象。第一节生物转化作用第二节胆汁与胆汁酸的代谢第四节胆色素的代谢与黄疸第一节

生物转化作用Biotransformation内源性：a.体内物质代谢的产物或代谢中间物（如胺类、胆红素、氨等）；

b.各种生物活性物质（如激素、神经递质等）。外源性：人体在日常生活或生产过程中接触的异源物（如药物、毒物、环境污染物、食品添加剂等和从肠道

吸收来的腐败产物。）非营养物质一、体内非营养物质有内源与外源性两类机体对内、外源性非营养性物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿排出，这一过程称为生物转化作用。生物转化的概念生物转化的主要场所肝是主要器官皮肤、肺及肾、胃肠道也有一定生物转化功能。生物转化的生理意义对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失（灭活），或使有毒物质的毒性减低或消除（解毒）;

更为重要的是可增加这些非营养物质的水溶性

和极性，易于从胆汁或尿排出体外。

※肝的生物转化作用≠解毒作用二、肝的生物转化作用不等于解毒作用第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应许多物质通过第一相反应，使分子从非极性/弱极性转变为有极性/极性强，即水溶性增加，或使其分解，改变其理化性质，使其易于排出体外。有些物质即使经过第一相反应后，水溶性和极性改变不明显，必须与葡糖醛酸、硫酸等极性更强的物质结合,以得到更大的溶解度才能排出体外，这些结合反应属于第二相反应。三、肝的生物转化作用包括两相反应第一相反应包括氧化、还原和水解反应单加氧酶系胺氧化酶醇脱氢酶醛脱氢酶氧化反应还原反应水解反应硝基还原酶偶氮还原酶酰胺酶酯酶糖苷酶（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应1.单加氧酶系是氧化非营养物质最重要的酶：

依赖细胞色素P450的单加氧酶系存在部位：肝细胞微粒体催化的基本反应(又称羟化酶或混合功能氧化酶)RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2ORH--------脂溶性化合物底物：多种脂溶性物质产物：羟化物或环氧化物举例：苯胺对氨基苯酚单加氧酶系的作用：肝中非常重要的代谢药物和毒物的酶系统，可增加药物或毒物的水溶性,利于排出。参与体内许多重要物质的羟化过程，如维生素D3、胆汁酸和类固醇激素的合成中的羟化作用。应该指出：有些致癌物质经氧化后失去活性；有些原本无活性的物质经氧化后还可能生成有活性或致癌物质。黄曲霉素是致原发性肝癌的重要危险因素

黄曲霉素B1经单加氧酶系作用生成的黄曲霉素2,3-环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引起DNA突变。黄曲霉素B12,3-环氧黄曲霉素DNA-鸟嘌呤环曲霉素与DNA的结合产物2.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)

存在部位：肝线粒体

作用对象：

蛋白质腐败作用等产生的胺类物质；

肾上腺素能药物（如5-羟色胺、儿茶酚胺等）。

催化的反应RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2ORCHO+NAD++H2ORCOOH+NADH+H+

3.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸存在部位：胞液、线粒体中催化的反应

醇脱氢酶(ADH)：催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(ALDH)：催化醛类生成酸。CH3CH2OH+NAD+

CH3CHO+NADH+H+CH3CHO+NAD++H2OCH3COOH+NADH+H+

乙醇的生物转化吸收：胃（30％）、小肠上段（70％）代谢：肝90％－98％

2％可不经转化便从肺呼出或从尿排出人类血液中乙醇的清除率（氧化速度）：-70kg体重的成人每小时可以代谢纯乙醇11毫升。微粒体乙醇氧化系统（MEOS）MEOS是乙醇-P450单加氧酶，产物是乙醛。只有血液中乙醇浓度很高时此系统才显示催化作用。

-长期饮酒或慢性乙醇中毒时MEOS活性可诱导增加50－100%，代谢乙醇总量的50%。乙醇诱导MEOS活性：增加对氧和NADPH的消耗，造成肝内能量的耗竭；可以诱导脂质过氧化产生羟乙基自由基、进一步促进脂质过氧化，导致肝损伤。ADH与MEOS之间的比较ADHMEOS肝细胞定位胞液微粒体底物与辅酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2

对乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的诱导作用无有与乙醇氧化相关的能量变化氧化磷酸化释放能量耗能45东方人ALDH的三种基因型及表型正常纯合子无活性纯合子杂合子正常具有ALDH活性完全缺乏ALDH活性部分缺乏ALDH活性4510ALDH活性低下者，饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速、脉搏加快。严重的酒精中毒导致乳酸和乙酸堆积引起酸中毒和电解质

平衡紊乱；使糖异生受阻引起低血糖。硝基还原酶(nitroreductase)偶氮还原酶(azoreductase)还原产物：硝基化合物胺类偶氮化合物胺类

存在部位：肝细胞微粒体和胞质多种水解酶类：酯酶、酰胺酶和糖苷酶、环氧化物

水解酶（二）

还原反应（三）水解反应COCH3OCOOHCOOH乙酰水杨酸HOOHCOOHOH葡糖醛酸苷等结合产物羟基水杨酸水杨酸水解羟化结合阿司匹林的生物转化过程葡糖醛酸苷等结合产物结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应

结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团

（四）结合反应（第二相反应）1.葡萄糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应

葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

NAD+NADH+H+UDPG脱氢酶目录催化酶:肝细胞微粒体UDP-葡萄糖醛酸基转移酶(

UGT)

举例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷葡糖醛酸其它结合反应OHCCCCCOHHHHOHOHOHCOOHOHCCCCCOHHHHOHOHOHCOOH-UDPUDPGAOHCCCCCOHHHHOHOHOHCOOHR-C-OHO-C-ROR-OH-RUGTUGT异源物异源物有数千种亲脂的内源物和异源物（酚、醇、胺、羧酸）均可和葡糖醛酸结合，增加极性而易于排出体外。如：胆红素、类固醇激素，吗啡、苯巴比妥类药物等。雌酮2.硫酸结合也是常见的结合反应硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)催化酶（胞质）硫酸基转移酶(sulfatetransferase

)

举例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯(灭活）3.乙酰化是含胺非营养物质的重要转化反应4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源

物的重要防御反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽目录乙酰基转移酶谷胱甘肽S－转移酶5.甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺N-甲基尼克酰胺在甲基转移酶的作用下，催化含有氧、氮、硫等亲核基团化合物的甲基化反应。6.甘氨酸主要参与含羧基非营养物质的生物转化苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA马尿酸主要参与含羧基的药物、毒物等异源物的生物转化。

转化反应的连续性:一种物质在体内的转化往往需要连续进行几种类型的反应才能实现生物转化目的。反应类型的多样性:

同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应，产生不同的转化产物。

解毒与致毒的双重性:

一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）。四、生物转化反应的特点COCH3OCOOHCOOH乙酰水杨酸HOOHCOOHOH葡糖醛酸苷等结合产物羟基水杨酸水杨酸水解羟化结合阿司匹林的生物转化过程葡糖醛酸苷等结合产物影响因素：年龄、性别、营养、疾病、遗传因素

诱导物、抑制剂等意义：指导用药

1、新生儿、老年人

2、肝功能低下者

3、长期服用某种药物可出现耐药性

4、同时服用几种药物时可发生药物之间对酶的竞争性抑制，影响生物转化五、生物转化作用受许多因素的影响第二节

胆汁与胆汁酸的代谢一、胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐胆道系统肝胆汁（hepaticbile）肝细胞分泌清澈透明金黄色固体成分少胆囊胆汁（gallbladderbile）肝胆汁经胆囊浓缩粘稠暗褐色或棕绿色固体成分较多——成人平均每天分泌300-700ml胆汁酸盐无机盐粘蛋白磷脂胆色素胆固醇：与胆汁中胆固醇的溶解状态有关。

胆汁的主要固体成分：:占50%，与脂类消化、吸收有关。胆汁酸(bileacids)的概念胆汁酸是存在于胆汁中的一类含有固醇核的24碳羧酸的总称。以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。二、胆汁酸的种类COOHOHOHHHO127324盐胆酸与鹅脱氧胆酸初级胆汁酸与次级胆汁酸游离与结合胆酸胆汁酸的分类游离胆汁酸结合胆汁酸

按结构分

胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸说明:胆汁中以结合胆汁酸为主，并以胆汁酸盐

(钠盐或钾盐)即胆盐的形式存在。游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH按来源分初级胆汁酸(primarybileacid)是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸(secondarybileacid)初级胆汁酸在肠细菌作用下，第7位

羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸及其在肝中与甘氨酸或牛磺酸结合生成的结合产物。脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸OH7α-羟基脱氧COOHHOHHO1273COOHHOHHO1273胆酸鹅脱氧胆酸

石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸7α-羟基脱氧COOHHHO1273COOHHHO1273OH胆汁酸种类初级胆汁酸次级胆汁酸游离胆汁酸胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸结合胆汁酸甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸牛磺脱氧胆酸甘氨石胆酸牛磺石胆酸三、胆汁酸的主要生理功能1.促进脂类的消化与吸收2.维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出胆汁酸结构中含亲水和疏水两个侧面，能降低油/水的表面张力，使脂类在水中乳化，利于消化吸收。胆汁酸盐+卵磷脂+胆固醇可溶性微团（胆固醇不易结晶，阻止胆固醇结石形成）胆汁中胆汁酸盐、卵磷脂与胆固醇正常比值为

10︰1，小于此值易发生胆结石。疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成﹡部位：肝细胞的胞质和微粒体中﹡原料：胆固醇（1～1.5g0.4～0.6g）﹡限速酶：胆固醇7α-羟化酶胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路初级胆汁酸生成的大体过程胆固醇胆固醇7α-羟化酶7α-羟胆固醇还原、羟化、侧链断裂、加CoA等初级游离胆汁酸(24C)初级结合胆汁酸甘氨酸或牛磺酸（二）次级胆汁酸在肠道由肠菌酶作用生成﹡部位：回肠和结肠上段﹡过程初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌酶去结合反应、脱羟胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸

石胆酸鹅脱氧胆酸熊脱氧胆酸（三）胆汁酸肠肝循环排入肠道的各种胆汁酸(包括初级、次级、结合型与游离型）约95%以上可被肠道重吸收经门静脉重新入肝。在肝细胞内，游离胆汁酸重新转变成结合胆汁酸，与新合成的初级结合胆汁酸一同再随胆汁排入肠道。胆汁酸在肝和肠之间的这种不断循环过程称为胆汁酸的“肠肝循环”。胆道小肠门静脉大肠被动吸收主动吸收胆固醇水解、脱羧（肠菌）粪便胆汁酸肠肝循环的过程胆汁酸肠肝循环的生理意义生理意义:将有限的胆汁酸库存循环利用，以满足人体对胆汁酸的生理需要。肝：每天合成0.4-0.6g胆汁酸胆汁酸库:3-5g胆汁酸肝肠循环:6-12次,12-32g第四节

胆色素的代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentsandJaundice胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素。这些化合物主要随胆汁排出体外；胆红素是胆汁的主要色素,呈橙黄色，有毒性,可引起大脑不可逆的损害;肝脏是胆红素代谢的主要器官。一、胆色素是铁卟啉类化合物的降解产物※约80％以上来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。（一）胆红素主要来自衰老红细胞的破坏血红蛋白肌红蛋白细胞色素过氧化氢酶过氧化物酶体内的铁卟啉化合物

胆红素衰老红细胞单核-吞噬系统细胞释放血红蛋白胆绿素氨基酸珠蛋白血红素部位：肝、脾、骨髓等单核吞噬系统细胞

微粒体与胞液中生成过程：（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化

胆红素的生成胆红素的生成过程目录微粒体胞液（三）胆红素空间结构赋予其疏水亲脂的特性亲脂疏水对大脑具有毒性作用（四）血红素加氧酶的特殊生理作用3种同工酶HO-1HO-2HO-3诱导酶肝、脾、骨髓及时清除循环系统中的血红素不受底物诱导大脑抗氧化作用新近发现HO对机体的保护作用是通过其催化生成CO和胆红素而实现的1、CO通过鸟苷酸环化酶发挥作用CO和GC结合细胞内cGMP含量升高PKG舒张血管、增加血流量及调节血压抑制血小板的激活和聚集适宜水平的胆红素是人体内强有力的抗氧化剂,可有效清除超氧化物和过氧化自由基，抑制过氧化脂质的产生。胆红素过量对人体有害。2、胆红素具有抗氧化作用二、血液中胆红素主要与清蛋白结合而运输意义增加胆红素在血浆中的溶解度;限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。竞争结合剂如磺胺药，水杨酸等外来化合物可与胆红素竞争结合清蛋白,干扰清蛋白与胆红素的结合。肝病病人及新生儿用药需慎重。运输形式胆红素为难溶于水的脂溶性物质，在血液中主要与清蛋白结合而运输。三、胆红素在肝中转变为结合胆红素并泌入胆小管（一）胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞。（二）转运肝细胞滑面内质网在胞浆与配体蛋白结合Y蛋白Z蛋白（三）胆红素在肝细胞内质网中结合转化为

结合胆红素部位：滑面内网质

反应：结合反应（主要结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）

酶：UDP-葡萄糖醛酸基转移酶

产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。胆红素葡糖醛酸二酯的结构目录胆红素的两种存在形式未结合胆红素/游离胆红素/血胆红素结合胆红素/肝胆红素血浆中与清蛋白结合而未与葡糖醛酸结合的胆红素。与一种重氮试剂反应缓慢，需加乙醇后才出现明显的紫红色，称间接胆红素。肝细胞中生成的葡糖醛酸胆红素。与重氮试剂反应迅速出现颜色，称直接胆红素。

项目未结合胆红素结合胆红素别名间接胆红素，血胆红素直接胆红素，肝胆红素与葡萄糖醛酸结合未结合结合与重氮试剂反应慢、间接反应迅速直接反应水溶性小大脂溶性大小能否通过肾小球不能能对细胞膜的通透性及毒性大小两种胆红素的区别（四）肝细胞主动分泌结合胆红素入胆小管结合胆红素水溶性强,97%由肝细胞分泌进入胆管

系统再随胆汁排入肠道。肝分泌结合胆红素入胆小管是一个逆浓度梯度的主动转运过程，被认为是肝代谢胆红素的限速步骤。多耐药相关蛋白（MRP2）：是肝细胞向胆小管分

泌结合胆红素的主要转运蛋白。四、胆红素在肠道内转化成胆素原和胆素结合胆红素胆素原肠菌（水解）葡糖醛酸还原粪胆素氧化﹡胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原﹡胆素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素游离胆红素（80-90%）葡萄糖醛酸胆红素胆素原粪胆素O2粪便葡糖醛酸胆红素肾胆红素在肠道中的代谢中胆素原粪胆素原d-尿胆素原葡糖醛酸胆红素肝肠管肠肝循环尿胆素O2尿尿胆素原i-尿胆素d-尿胆素胆素原的肠肝循环肠道中约10%-20%的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogenenterohepaticcirculation)。尿三胆尿胆素原尿胆素尿胆红素正常检测不到阻塞性黄疸肝细胞性黄疸胆红素的生成量肝细胞功能胆道通畅程度尿液的pH值血液单核-吞噬细胞

肝细胞

胆素原大部分小部分肾肠管胆红素-清蛋白复合物葡糖醛酸胆红素胆红素的生成、运输及代谢总结葡萄糖醛酸胆红素胆素原胆素O2粪便肝肾肠管葡糖醛酸胆红素胆红素在肠管中的代谢胆红素在肾脏中的代谢胆素原胆素O2尿肝细胞内胆红素-Z蛋白胆红素-Y蛋白葡萄糖醛酸胆红素（结合）内质网UDPUDPGA入肠腔胆红素Z蛋白Y蛋白血红蛋白珠蛋白血红素胆绿素O、NADPH+H+CO、Fe胆红素NADPH+H+单核-吞噬细胞入血五、血液胆红素含量增高可出现黄疸正常人血清胆红素含量为（0.2～1mg/dl），其中约80%是未结合胆红素，其余为结合胆红素。正常人每天可产生250－400mg胆红素；正常人肝每天可清除3000mg以上的胆红素。

（一）正常人血清胆红素含量甚微高胆红素血症:凡是体内胆红素生成过多，或肝摄取、结合、排泄过程发生障碍等因素均可引起血清胆红素浓度升高，即高胆红素血症。黄疸：大量胆红素扩散进入组织，可造成组织黄染，这一体征称为黄疸。隐性黄疸：血清胆红素不超过1～2mg/dl

显性黄疸：血清胆红素超过2mg/dl红细胞破坏过多，单核-吞噬系统细胞生成过量胆红素,超过肝细胞的处理能力,使血清未结合胆红素浓度过高。肝细胞被破坏，其自身摄取、转化和排泄胆红素能力降低，未结合胆红素和结合胆红素浓度均升高胆汁排泄受阻,使胆小管和毛细胆管内压力增大破裂,结合胆红素逆流入血,血清结合胆红素升高。溶血性黄疸/肝前性黄疸肝细胞性黄疸/

肝原性黄疸阻塞性黄疸/肝后性黄疸三种类型的黄疸各种黄疸血、尿、粪胆色素的实验室检查变化指标正常溶血性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素浓度＜1mg/dl＞1mg/dl＞1mg/dl＞1mg/dl结合胆红素极少↑↑↑未结合胆红素0～0.8mg/dl↑↑↑尿三胆尿胆红素－－＋＋＋＋尿胆素原少量↑不一定↓尿胆素少量↑不一定↓粪胆素原40～280mg/24h↑↓或正常↓或－粪便颜色正常深变浅或正常完全阻塞时白陶土色练习与思考选择题名词解释简答题选择题练习1.生物转化中最主要的第一相反应是：A.还原反应B.水解反应C.氧化反应D.脱氢反应E.脱羧反应选择题练习2.下列关于生物转化的叙述哪项是