争议与共识课件

晚期NSCLC的内科治疗新动向

汪安兰湖南省肿瘤医院晚期NSCLC的内科治疗新动向汪安兰流行病学NSCLC的一线治疗NSCLC的二线治疗NSCLC的维持治疗

流行病学肺癌的流行病学每年全世界新诊断病例高达1，200，000例到2025年，亚洲NSCLC将占80%在世界范围内，肺癌是男性和女性首位的癌症死因近30年我国肺癌发病率呈上升趋势，大城市中男性肺癌死亡率占所有恶性肿瘤的38%，女性占16%均居首位。80%以上肺癌为NSCLC可手术切除的约15%肺癌的流行病学争议与共识课件争议与共识课件争议与共识课件争议与共识课件晚期ＮＳＣＬＣ一线治疗晚期ＮＳＣＬＣ一线治疗*并非特指NSCLC的适应症一线二线三线未批准1970198019902000中位OS(月)12+~8-10~6~2-4最佳支持治疗铂类单药双药贝伐珠单抗＋化疗卡铂*

1989厄洛替尼培美曲塞

2004多西他赛

1999紫杉醇

吉西他滨

1998长春瑞滨1994多西他赛2002贝伐珠单抗

2006吉非替尼

2003晚期NSCLC治疗的发展史：FDA批准日期顺铂*

1978nab-p2010*并非特指NSCLC的适应症一线19701980199020晚期NSCLC治疗的新模式局部晚期/复发或转移性NSCLCEGFR突变阳性非鳞癌适合使用贝伐珠单抗厄洛替尼或吉非替尼EGFR突变阴性或未知含铂双药±西妥昔单抗?厄洛替尼不适合使用贝伐珠单抗鳞癌培美曲塞贝伐珠单抗双药化疗结束含铂双药±贝伐珠单抗含铂双药±西妥昔单抗?厄洛替尼培美曲塞西妥昔单抗？厄洛替尼西妥昔单抗？进展Gandara:clinicalLungCA2009一线维持二线Avastin成为一线治疗新标准晚期NSCLC治疗的新模式局部晚期/复发或转移性NSCLCEnab-P/C与P/C比较Ⅲ期试验设计初次化疗PS0-1Ⅲb/Ⅳ期NSCLCN=1,0501：1白蛋白结合型紫杉醇：

100mg/m2

，第1、8、15天卡铂：AUC6，第1天无预处理N=525溶剂型紫杉醇：

200mg/m2

，第1天卡铂：AUC6，第1天地塞米松+抗组胺药预处理N=525分层因素：分期(Ⅲb或Ⅳ期)年龄(＜70或＞70)性别组织学(鳞状细胞\非鳞状细胞)区域每三周重复nab-P/C与P/C比较Ⅲ期试验设计初次化疗1：1白蛋白结研究终点主要终点：独立放射学评价基于RECIST标准的客观缓解率完全缓解+部分缓解(CR,PR)次要终点：无进展生存和总生存疾病控制率：CR+PR+疾病稳定(SD)≥16周安全性(NCICTCAEV3)研究终点主要终点：患者入选条件主要入选标准：组织学/细胞学证实的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC成年患者ECOG功能状态评分0或1应用RECIST评价方法，具有可测量的病灶血液、肝脏、肾脏功能适当先前未接受针对转移性疾病的治疗(允许距该研究大于1年的辅助治疗)主要排除标准：活动的脑转移病变(允许收入转移灶经治疗控制的患者)基线外周神经性病变≥2级患者入选条件主要入选标准：患者入组情况计划入组：2007年12月14日-2009年8月1日实际入组：2007年12月14日-2009年7月14日计划随访：18个月入选患者：1052例有效性评估：1052例毒性评估：1038例加拿大4%(6个中心)美国12%(25个中心)俄罗斯45%(29个中心)乌克兰24%(16个中心)日本14%(21个中心)澳大利亚1%(5个中心)患者入组情况计划入组：2007年12月14日-2009年8月基线特征(1)Nab-P/C(n=521)P/C(n=531)所有患者(n=1052)年龄，中位(范围)年龄60(28,81)60(24,84)60(24,84)＜70岁,n(%)448(86)449(85)897(85)≥70岁,n(%)73(14)82(15)155(15)女性,n(%)129(25)134(25)263(25)ECOG,n(%)

0133(26)113(21)246(23)

1385(74)416(78)801(76)组织学主要诊断,n(%)*腺癌254(49)264(50)518(49)鳞状细胞癌228(44)221(42)449(43)大细胞癌9(2)13(2)22(2)其他29(6)33(6)62(6)当前诊断分期,n(%)*

Ⅲ期99(19)107(20)206(20)

Ⅳ期421(81)424(80)845(80)*此项1例患者数据丢失基线特征(1)Nab-P/CP/C所有患者年龄，中位(范围)基线特征(2)Nab-P/C(n=521)P/C(n=531)所有患者(n=1052)先前接受过化疗,n(%)12(2)8(2)20(2)吸烟状况,n(%)5135211034从不吸烟138(27)144(28)282(27)已戒烟165(32)146(28)311(30)一直吸烟210(41)231(44)441(43)基线特征(2)Nab-P/CP/C所有患者先前接受过化疗,n主要终点ORRRR=1.31(1.082-1.593)P=0.00533%25%缓解比例独立放射学评价Nab-P/C(n=521)P/C(n=531)37%30%研究者评估RR=1.26(1.060-1.496)P=0.008主要终点ORRRR=1.3133%25%缓解比例独立放射主要终点ORR--组织学分层41%24%缓解比例Nab-P/CP/C26%37%37%29%25%30%独立放射学评价研究者评估独立放射学评价研究者评估n=228n=221n=292n=310P＜0.001P=0.060P=0.808P=0.069鳞癌非鳞癌主要终点ORR--组织学分层41%24%缓解比例Nab-P/结论在此Ⅲ期随机临床试验中，白蛋白结合型紫杉醇的客观缓解率显著高于溶剂型紫杉醇(33%vs.25%,P<0.001)白蛋白结合型紫杉醇和溶剂型紫杉醇在鳞状细胞癌亚组患者中的缓解率分别为41%和24%(P<0.001)白蛋白结合型紫杉醇耐受性好；与溶剂型紫杉醇相比，较少发生感觉神经病变、肌痛和中性粒细胞减少与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇治疗贫血和血小板减少发生较多2010年底将进行无进展生存分析结论在此Ⅲ期随机临床试验中，白蛋白结合型紫杉醇的客观缓解率显晚期ＮＳＣＬＣ的二线治疗晚期ＮＳＣＬＣ的二线治疗二线治疗疗效考量生存期延长治疗毒性反应轻生活质量改善1YSOSDCR症状改善TTP延长Treatment评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好二线治疗疗效考量生存期延长治疗毒性反应轻生活质量改善1YSO争议与共识课件二线选择与安慰剂对照与化疗对照多西他赛TAX.

317TAX.320JMEI培美曲塞JMEI吉非替尼ISELINTERESTV15-32ISTANA厄罗替尼BR.21Hellenic

已经公布研究结果的全球二线III期临床研究二线选择与安慰剂对照与化疗对照多西他赛TAX.317TAXTAX317研究：疗效JClinOncol2000多西他赛75mg/m2因此成为NSCLC二线治疗的标准TAX317研究：疗效JClinOncol2000多TAX317研究：血液毒性JClinOncol2000TAX317研究：血液毒性JClinOncol200培美曲噻用于NSCLC二线化疗：

疗效（JMEI）JClinOncol2004培美曲噻用于NSCLC二线化疗：

疗效（JMEI）JCl培美曲噻用于NSCLC二线化疗：

血液毒性（JMEI）JClinOncol2004培美曲噻用于NSCLC二线化疗：

血液毒性（JMEI）J晚期NSCLC二线化疗的小结FIGURES&FACTS5.7-8.3总生存期(月)2.1-2.9疾病进展时间(月)42.7%-55.2%疾病稳定率???长期的生存4.2%(P);4.3%(D)3/4度贫血晚期NSCLC二线化疗的小结FIGURES&FACTS5

厄罗替尼

BR21（与安慰剂对照）Shepherdetal,2005厄罗替尼6.7M,安慰剂4.7M厄罗替尼BR21（与安慰剂对照）Shepherde

厄罗替尼

BR21Shepherdetal,2005厄罗替尼BR21Shepherdetal,200PemetrexedVs.ErlotinibL.Vamvakasetal,2010PemetrexedVs.ErlotinibL.VaPemetrexedVs.ErlotinibL.Vamvakasetal,2010PemetrexedVs.ErlotinibL.VaISEL研究设计入组组织学/细胞学确诊非小细胞肺癌既往接受过1-2个化疗方案局部晚期或转移性非小细胞肺癌大多数患者不能耐受化疗或最后一次化疗后<90天肿瘤复发或进展随机分组2:1吉非替尼250mg/天＋最佳支持治疗安慰剂+最佳支持治疗主要终点总体生存腺癌组生存次要终点至治疗失败时间客观缓解率生活质量药物安全性ISEL:随机、双盲、平行、III期、多中心临床研究（28个国家，210个中心）ISEL:入组数=1692，亚洲入组数=342，ISEL亚组分析预先设定MST:5.6vs.5.1月,p=0.11；腺癌患者的MST:6.3vs.5.4月,p=0.07Thatcheretal2005ISEL研究设计入组随吉非替尼250mg/天安慰剂主要终ISEL预先设定亚裔亚组超过300例且基线均衡易瑞沙(n=235)安慰剂(n=107)男性(%)59.659.8不吸烟(%)41.341.1ECOGPS(%)0-1/2/≥372.3/21.7/6.072.0/20.6/7.5腺癌*/鳞癌(%)64.3/23.463.5/23.4对既往化疗最好的疗效(%)CR/PR/SD/PD21.3/34.5/34.920.6/31.8/39.3ChangA,etal.JThoracOncol2006;1:847-855.*包括了BACISEL预先设定亚裔亚组超过300例且基线均衡易瑞沙(n=2易瑞沙显著延长亚裔患者生存期ChangA,etal.JThoracOncol2006;1:847-855.5.59.5生存概率

(%)0.01.00.80.60.40.20246810121416生存时间(月)N=342HR=0.6695%CI:0.48-0.91p=0.01023%41%易瑞沙安慰剂研究结论：易瑞沙能显著改善亚裔既往接受过治疗的难治性晚期NSCLC的总生存期易瑞沙显著延长亚裔患者生存期ChangA,etal.二线EGFR-TKI对照化疗的亚裔证据二线EGFR-TKI对照化疗的亚裔证据易瑞沙对照多西他赛治疗复治的

晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的

荟萃分析ComparisonofGefitinibandDocetaxelinpatientswithpretreatedadvancedNSCLC:Meta-AnalysisfromfourclinicaltrialsShepherdFA,etal.2009ASCOAbstract8011.TAX317及BR21的主要研究者易瑞沙对照多西他赛治疗复治的

晚期NSCLC患者：来自四项临荟萃分析的主要结果：

易瑞沙与多西他赛总生存期相似生存概率自随机时间(月)N=2224HR(95%CI)=1.03（0.93-1.13）易瑞沙多西他赛自随机时间(月)生存概率0.040363228242016128400.20.40.60.81.0

N=963HR(95%CI)=1.04(0.88-1.22)p=0.6506易瑞沙多西他赛亚裔亚组全组人群P=0.5773荟萃分析的主要结果：

易瑞沙与多西他赛总生存期相似生存概率自易瑞沙无进展生存期显著优于多西他赛

(亚裔患者)无进展概率3228242016128400.00.20.40.60.81.0N=839HR(95%CI)0.81(0.69-0.94);

p=0.0059自随机时间(月)吉非替尼多西他赛无进展生存期主要采用经过调整的分析；HR<1提示吉非替尼的进展风险更低ShepherdFA,etal.2009wclc.易瑞沙无进展生存期显著优于多西他赛

(亚裔患者)无进展概易瑞沙治疗缓解的概率显著优于多西他赛

(亚裔患者)OR(吉非替尼vs.多西他赛)与95%CI13患者例数研究INTERESTV-15-32ISTANA荟萃分析292EFR387EFR161ITT839OR(95%CI)2.67(1.29-5.53)2.14(1.21-3.78)4.74(1.81-12.41)0123456789101112吉非替尼更有利多西他赛更有利2.64(1.77-3.93)

p<0.0001ShepherdFA,etal.2009wclc.易瑞沙治疗缓解的概率显著优于多西他赛

(亚裔患者)OR亚裔患者亚组分析：男/女患者女性风险比/比值比95%CIP值OS(n=384)1.0840.821-1.4300.5709PFS(n=334)0.5940.462-0.765<0.0001ORR(n=334)4.5912.512-8.388<0.0001内部资料吉非替尼比多西他赛男性风险比/比值比95%CIP值OS(n=579)1.0430.854-1.2750.6780PFS(n=505)0.9910.813-1.2080.9295ORR(n=505)1.5740.904-2.7430.1092亚裔患者亚组分析：男/女患者女性风险比/比值比95%CIP亚裔患者亚组分析：吸烟与非吸烟患者非吸烟风险比/比值比95%CIP值OS(n=382)0.9410.710-1.2480.6733PFS(n=337)0.6230.485-0.8020.0002ORR(n=337)3.6272.054-6.405<0.0001内部资料吉非替尼比多西他赛吸烟风险比/比值比95%CIP值OS(n=581)1.0680.876-1.3030.5166PFS(n=502)0.9660.792-1.1780.7302ORR(n=502)1.8681.050-3.3240.0334亚裔患者亚组分析：吸烟与非吸烟患者非吸烟风险比/比值比95%亚裔患者亚组分析：不同病理类型腺癌风险比/比值比95%CIP值OS(n=712)1.1040.908-1.3430.3211PFS(n=617)0.7840.653-0.9410.0088ORR(n=617)2.3961.557-3.688<0.0001内部资料吉非替尼比多西他赛非腺癌风险比/比值比95%CIP值OS(n=251)0.9550.716-1.2730.7532PFS(n=222)0.9070.670-1.2280.5286ORR(n=222)4.5401.401-14.7120.0117亚裔患者亚组分析：不同病理类型腺癌风险比/比值比95%CI生活质量评估FACT-L改善

(%)生活质量：FACT-L总评分改善P=0.63P=0.023P=0.93P<0.0001CuferT,etal.Anti-CancerDrugs2006;17:401-409.MaruyamaR,etal.JClinOncol2008;26:4244-4252.KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.LeeDH,etal.presentedatASCO2008.生活质量评估FACT-L改善(%)生活质量：FACT-L总血液系统不良反应3/4度血液系统不良反应：中性粒细胞减少发生率

(%)CuferT,etal.Anti-CancerDrugs2006;17:401-409.MaruyamaR,etal.JClinOncol2008;26:4244-4252.KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.ISTANA研究中未提及血液系统不良反应3/4度血液系统不良反应：中性粒细胞减少发生荟萃分析亚裔亚组分析结果显示两者总生存期相似无进展生存期：HR=0.81，易瑞沙比多西他赛降低19%的进展风险，P=0.0059客观缓解率：易瑞沙缓解的概率显著高于多西他赛达2.64倍，

P<0.0001易瑞沙安全性更好，生活质量更高荟萃分析亚裔亚组分析结果显示两者总生存期相似TKI与标准化疗直接对照研究证据治疗阶段循证等级易瑞沙厄洛替尼与化疗头对头对照的III期临床研究二线II级INTERESTHellenicII级V-15-32II级ISTANA一线II级IPASS尚无II级NEJGSG002II级WJTOG3405维持II级EORTC08021与化疗头对头对照的荟萃分析二线I级2009ASCO尚无I级2009WCLCTKI与标准化疗直接对照研究证据治疗阶段循证等级易瑞沙厄洛替易瑞沙与厄洛替尼头对头研究

无进展生存结果无进展概率(月)0.0-6.43.1月厄洛替尼1.5-8.34.9月易瑞沙(95%CI)中位PFSP=0.083中位随访持续时间：11.5月(范围：6.7-20.8月)UhmJE,etal.2009WCLC.易瑞沙与厄洛替尼头对头研究

无进展生存结果无进展概率(月)易瑞沙与厄洛替尼头对头研究

皮疹与发生率的比较所有皮疹发生率(%)(1-2-3度)P=0.003UhmJE,etal.2009WCLC.乏力，所有级别(1-2度)P=0.027易瑞沙与厄洛替尼头对头研究

皮疹与发生率的比较所有皮疹发生率月治疗费用：易瑞沙Vs.厄罗替尼月治疗费用(元)20%按照国家批准的法定说明书的推荐剂量下根据国家规定的2008年全国参考零售价而比较月治疗费用：易瑞沙Vs.厄罗替尼月治疗费用(元)20%按总结多西他赛是最早确立的标准二线化疗,培美曲塞可达到与多西他赛相同的生存疗效;但化疗药物的不良反应仍然成为影响患者生活质量的关键因素易瑞沙用于未经选择的二线治疗患者的疗效与多西他塞相似;在亚裔患者当中，易瑞沙的无进展生存及客观缓解率显著优于标准二线化疗;并具有安全性、方便性和生活质量方面的优势易瑞沙与厄洛替尼疗效相似，但不良反应发生率显著低于厄洛替尼，尤其皮疹与乏力，并具有疗效价格比优势总结多西他赛是最早确立的标准二线化疗,培美曲塞可达到与多西他维持治疗维持治疗维持治疗研究背景一:

以铂类为基础的两药联合化疗疗效瓶颈ResponseRate*MST:7.4-10.3Months1YS:26%-43%DatafromprospectiverandomizedphaseIIItrialswith~4000patientsparticipated维持治疗研究背景一:

以铂类为基础的两药联合化疗疗效瓶颈Re维持治疗研究背景二:

以铂类为基础的两药联合化疗+TKITrialChemoRegimenRR

(%)TTP

(months)OS(months)INTACT1GEM/CISGEM/CIS/G250GEM/CIS/G50047.251.250.365.85.510.99.99.9INTACT2CAR/PACCAR/PAC/G250CAR/PAC/G50028.730.43055.34.69.99.88.7TALENTGEM/CISGEM/CIS/E15028.2305.65.410.19.9TRIBUTECAR/PACCAR/PAC/E15019.321.54.95.110.610.8GandaraDRetal,ClinicalLungCancer2006,7(6):385-388.维持治疗研究背景二:

以铂类为基础的两药联合化疗+TKI维持治疗研究背景三:

厄罗替尼维持治疗显示获益Gatzemeier,Uetal.JClinOncol2007;25:1545–1552.0 10 20 30 40 50 60(周)1.00.80.60.40.20生存概率(%)化疗阶段Log-rankp=0.0453厄罗替尼+化疗安慰剂+化疗维持治疗研究背景三:

厄罗替尼维持治疗显示获益Gatzeme维持治疗的目的一线化疗未PD的患者继续维持治疗的目的：延缓疾病进展延缓症状恶化延缓死亡时间增加后续治疗机会？诊断PD二线治疗直到PD死亡一线治疗

含铂两药化疗(4–6周期)CR/PR/SD维持治疗维持治疗的目的一线化疗未PD的患者继续维持治疗的目的：诊断P化疗序贯靶向治疗化疗序贯靶向治疗争议与共识课件争议与共识课件争议与共识课件争议与共识课件争议与共识课件在晚期NSCLC的治疗中，化疗序贯靶向治疗能提高腺癌患者的临床受益包括PFS和OS在晚期NSCLC的治疗中，化疗序贯靶向治疗SATURN研究设计TITANoroffstudy(n=889)既往未化疗的IIIB/IVNSCLCn=1,949CR,PR,SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PDOffstudy厄罗替尼150mg/dPDOffstudy肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂主要终点:PFSinallpatientsPFSinEGFRIHC+SATURN研究设计TITANor(n=889)既往未化疗SATURN研究的意义和近况探讨EGFR生物标记物与EGFR-TKI维持治疗疗效相关性的前瞻、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究近况：完成入组并在2009年ASCO上作了口头报道29个