精准医疗计划

精准医疗计划杨晓月;陈枢青【摘要】精准医疗是指利用个人基因组信息、疾病体细胞突变信息等，进行的疾病精准诊断和依赖靶向药物等的精准治疗技术.在精准医疗项目中需对患者基因进行测序,了解疾病产生的生物分子机理，运用先进的仪器设备对患者进行精准地检查，并通过手机等移动设备提供实时生理信息,找到治疗靶点，建立疾病知识网络系统.针对患者个人的基因信息、电子健康记录中的实验数据、社会和环境数据等因素，再结合临床生理学指标,医生将为患者个体的需求确定诊断、预后和治疗的策略.本文就精准医疗的发展历程、实施流程、应用价值及未来发展需要注意的问题进行了阐述.【期刊名称】《中国生化药物杂志》【年(卷)，期】2016(000)007【总页数】4页(P8-11)【关键词】精准医疗;基因组测序;靶点【作者】杨晓月;陈枢青【作者单位】浙江大学药学院精准医学与生物技术药物研究室，浙江杭州310058;浙江大学药学院精准医学与生物技术药物研究室，浙江杭州310058【正文语种】中文【中图分类】R914精准医疗(precisionmedicine)是建立在对人、病、药物深度认识基础上，采取的高水平医疗技术。相比于个体化医疗，其更重视〃病”的深度特征和〃药”的高度精准性。随着现代高通量测序技术、大数据和人类计算机科学技术的发展，每一天都有无数信息数据涌入人们生活(如人类基因组计划)，数据的背后蕴藏着丰富的生物学意义。大量的基因测序数据让人们初步了解到一些疾病的发生原因，结合新兴的组学技术(如基因组学，蛋白质组学和微生物组学等)和医疗前沿技术对从患者身上获得的样本采用生物标志物进行分析和鉴定，观测到了大量与疾病相关的分子生物学特征，例如在肿瘤领域已经找到了肿瘤相关的治疗靶点PD-1等，针对特异性靶点进行疾病治疗，给肿瘤治愈带来了希望。随着测序技术的发展，人们对疾病的深度解读，以及对未来医疗的规划，精准医疗计划应运而生。目前，精准医疗计划已经在美国、中国、挪威、英国等国家有了初步的规划和试点研究。精准医疗的概念最早于2011年由美国医学界提出。挪威于2012年将NGS(nextgenerationsequencing，高通量测序，又名下一代测序)肿瘤基因测序治疗纳入初步试验［1］。2014年英国NHS(NationalHealthService)宣布启动“100000基因组计划”，旨在通过搜集来的DNA样本研究基因组序列，将基因测序与临床数据结合，从而针对癌症和包括遗传疾病在内的罕见疾病指定一系列的靶向治疗［2］。2015年1月奥巴马在美国国情咨文中提出了“精准医疗计划”，美国财政预算计划在2016年拨付2.15亿美元资助美国国立卫生研究院(NIH)、美国癌症研究中心(NCI)、美国食品药物管理局(FDA)、美国国家医疗信息技术协调办公室(ONC)等机构用于科学研究和创新发展百万志愿者的试点研究、肿瘤基因组学的研究、新专利的购买和高质量数据库的开发、制定一系列保护隐私和跨系统数据交换的标准和要求等的建设，全方位地为精准医疗计划的孵化创造了条件。2015年2月我国成立了由19名专家组成的中国精准医疗战略专家组，3月科技部组织召开了首次精准医学战略专家会议，并提出国家决定在2030年前由政府投资600亿人民币用于精准医疗的研究。3月27日，我国发布了在北京(北京协和医院、中国医学科学院肿瘤医院、北京大学人民医院、北京肿瘤医院、北京博奥医学检验所）、上海（肿瘤医院、中山医院、瑞金医院、长海医院、东方肝胆医院）第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单。随着测序数据的积累，人们对疾病在生物分子层面上的理解将会把医学上对疾病的分类带入一个不同的阶段，这对于疾病的治疗来说具有重要的意义。美国国务院的一个团队最近预估，更新世界卫生组织制定的疾病分类，并就这些疾病做出新的建议或者注释可能需要几十年的时间。基于本质的生物学，传统的表象和特征的改进版的分类学以及开放的数据资源的建立也十分重要，可以方便人们对这一系统的数据进行及时更新［3］。美国等国家正投资数十亿美元用于建设电子健康档案，将储存患者多种多样的信息，包括基因信息、健康状态实时记录等；建立电子健康档案有助于对患者信息进行搜集，并将其整理归类，对疾病的分析和判断有利。当对疾病进行靶向治疗时，临床研究就能够评估药物使用的有效性、安全性和相关费用，此时临床指南也需要随之更新。精准医疗带来了海量的数据，医学专家们要得心应手地处理这些数据需要建立新的分析工具和教育模型，一方面为人们提供快速高效分析海量数据的手段，另一方面可以培养更多的解析组学数据的科研人员。确保患者的利益和健康不受损害是精准医疗计划得以实施的另一个前提条件，各国政府需要完善该项目的管理制度。美国NIH机构正在和人类健康与服务组织合作以完善一个已有几十年历史的保护研究参与者权益的法规，希望现代科学的试验更多地契合志愿者的意愿。另外FDA也正与社会团体合作以确保他们对基因技术的监督，向人们保证该技术的安全可靠以及有效性。精准医疗项目在施行过程中，管理机构、付费者、医生专家和患者等会持有不同的观点、任务和动机，因此治疗策略的确定需要得到这四方的协商认可［4-5］。精准医疗项目的实施流程主要包括3个步骤：首先对患者基因进行测序；其次通过对其基因信息进行分析，结合患者的个人电子健康档案和临床生理指标诊断疾病；最后是医生与患者、付费者进行协商确定治疗方案并开始治疗，具体实施流程如图1［6-8］。精准医疗是基于临床生理学指标和生物分子水平的分析来为患者个体的需求确定诊断、预后和治疗的策略。在诊断方面，需要借助更多物理手段来帮助人们找到疾病存在的依据，对可供参照的信号传导通路的研究也将更接近于生理上信号传导通路的实际情况［10］，进而帮助对该疾病做出准确判断。先进电子设备在预防某些疾病，发现疾病早期信号，以减少不必要检查或手术，从而对患者进行更精准的治疗等方面应用前景广阔。现在已有非常多的仪器能够帮助诊断和治疗疾病，如除颤器可以治疗心律失常、癫痫和血糖过低等疾病，计算机断层扫描以及超声波检查能够为腹部疼痛的患者提供更高灵敏度和特异性的术前诊断，正电子发射断层显影技术可以检测到肿瘤动态代谢图，这一技术正在用于霍奇金淋巴瘤治疗方案的决策中［7］。开发新的生物探针不仅有助于疾病的发现和治疗［11］，而且能为新药发现提供线索。Siman等［12］用生物探针来检测脑震荡，这在很大程度上提高了阿尔兹海默综合征诊断的灵敏性和快速性，Rinna等［13］用11C-PiBPET为阿尔兹海默病患者脑部B淀粉沉淀的成像以检测其用药的效果，Dawson等［14］比较了循环肿瘤DNA,CA15-3，循环肿瘤细胞3种生物探针检测乳腺癌的检出率，分别为97%、78%、87%，表明循环肿瘤DNA是一种高灵敏的检测乳腺癌的方法。找到疾病的发生原因和治疗靶点，并对一种疾病的不同状态和进程进行精确分类，最终实现对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，可以提高疾病诊断与预防的效益［15-16］。高通量的基因测序能够发现基因序列中的低频变异，对人类健康产生重大影响的往往也就是这些低频突变［9］。对肿瘤患者的基因进行诊断，能够从分子层面上了解不同患者对药物的代谢情况［17］。对肿瘤基因信息进行分析有助于理解肿瘤的发生机理，为治疗肿瘤提供靶点，建立肿瘤知识网络系统，从而全面认识肿瘤［18］。基于对肿瘤发生机理的更深认识，人们研发出了治疗肿瘤的化疗药物、抗体偶联药物和激素调节药等，但对肿瘤的复发等依然无确切有效的治疗措施，仍需对人类基因测序数据进行进一步解读。建立电子健康档案，运用移动设备对个人的血糖、血压、体质量、心率、INR（国际标准化比值，是从凝血酶原时间和测定试剂的国际敏感指数推算出来的）等进行实时记录，有助于医生充分了解患者所处的社会和环境等因素，为治疗方案的制定提供参考依据。肿瘤新药的研发是生命科学领域的研究热点，肿瘤异质性有助于人们理解肿瘤产生抗药性的原因，检查患者的活组织有助于更好地为患者选择抑制肿瘤信号转导通路的药物，肿瘤知识网络系统的建立将有助于人们更快地全面认识肿瘤，找到能够攻克的位点［19］。此外，根据不同人的基因特征来确定给药种类，将提高新药的市场生存率。由于个体之间的代谢水平存在很大差异，因此一种药物对于不同的人完全可能会产生截然相反的治疗效果。许多新药在临床I期和H期实验中表现出良好的治愈性，但在临床B期实验时，会出现患者对药物产生耐药性或者发生严重不良反应，进而导致新药研发中断。有学者提出可将新药的临床试验集中在一批具有某些特定基因突变的患者身上，如对BCR-ABL突变的慢性髓细胞性白血病患者预测伊马替尼的临床用药反应，对非小细胞肺癌EGFR突变患者应用EGFR络氨酸激酶抑制剂的用药效果，能够显著提高治疗效果［17,20-21］。精准医疗能够提高此类药物在市场上的生存率，能为更多患者找到治愈疾病的药物。最近英国政府宣布了一项政策来减少药物从研发到临床应用所需要的时间，与精准医疗作用一致［3］。目前正在进行的精准医学项目主要有以下4种：转化医学和疗法研究、癌症基因组学和生物学研究、免疫学和免疫治疗研究、癌症成像研究［22］。在精准医疗项目中运行的疾病治疗方案见表1［7］。实施精准医疗之后，人们将在对疾病风险的判断，了解疾病的发生机理，预防疾病，提供更适宜的治疗方案，节约治疗费用等方面做得更好。如何防止市场上出现假冒产品或推出不必要的产品，从而保护患者的权益和身体健康不受到伤害，是精准医疗项目发展中需要注意的问题之一。在临床诊断中人们曾一度使用选择性血清再吸收类型的抑制剂以及计量的方法来检测CYP450基因的多态性，但美国疾病控制和预防中心的研究显示检测CYP450并无必要，临床结果与CYP450没有任何关联，尽管如此，市场依然存在提供CYP450检测的服务［23］。因此，政府并不能主导医疗在市场的发展方向，但应该为公众提供咨询平台，减少不必要的检查和治疗。此外，由于城乡医疗条件的差距，如何平衡不同地区的医疗卫生资源，帮助偏远地区建立完善电子通讯系统和管理体系，让全国各地的医生专家都有病例可以参考也是精准医疗项目中需要解决的问题。保障国家的每个公民都能够公平地享受先进的医疗待遇，让精准医疗更好地服务于人类健康［24］。给边远地区的医院输送一定人才，培养地方的医生精英，也是项目中需要注意的问题。采用更快的采集和分析信息的工具，利用更先进的仪器设备为患者提供更精确的诊断，需要管理监督机构，费用支付者，患者和医生之间进行友好沟通，而目前的医疗体系在药品安全监管和医患关系方面存在缺陷，因而完善相应的法律制度，保障医患关系，是精准医疗项目的目标之一。当政府、管理机构、患者、科研机构和医药企业等都能完成各自承担的角色，那精准医疗计划将给人们工作和生活带来保障，见图2［17］。微生物组学，是未来精准医疗关注的一个焦点。有证据表明，微生物组是个体的内部免疫与在生命早期进入机体的外卜来物、饮食、外卜部环境中的抗生素及其他的因素相互作用的产物，其在人类肥胖、心血管疾病、皮肤病、肠道感染、肿瘤、自闭症等疾病的诊断［7］方面前景广阔，对疾病治疗方案的制定也有一定参考价值。精准医疗未来市场潜力巨大，目前有单位（公司）正致力于建立一个数百万人DNA的大规模数据库。有公司对精准医疗的未来发展进行了分析，报告显示2015年全球精准医疗将达到600亿美元的市场规模，2015至2020年的年增速预计将达到15%，是医药行业整体增速的3~4倍。其中肿瘤基因测序领域的行业增速将超过20%。未来，基因测序、靶点药物研发、细胞免疫治疗、大数据存储分析等方面将吸引更多的海内夕卜人才进行创业，这将给精准医疗的发展带来强劲的动力。精准医疗项目在未来的发展方向主要有2个，其一是扩大癌症研究成果的运用，其二是将精准医疗项目覆盖到所有的卫生健康领域［1］。癌症是全世界人类死亡的主要原因之一，且年纪越大的人患癌症的概率越大。肿瘤的发生是由生命中累积的突变造成，遗传变异也能增大患肿瘤危险，根据有大量突变的肿瘤异质性的变异图谱对患者进行治疗可以提高用药的准确性［25］。不同的肿瘤具有共性和个异性，一些根据肿瘤自身的基因特征制定的治疗方案表现出了非常好的治疗效果，因此靶向给药和免疫细胞治疗可能是治愈肿瘤概率最大的方案。同一种药对患有同一种肿瘤的患者的治疗效果以及不良反应可能不同，且用药后部分患者还会产生耐药性，对肿瘤的复发也并无更有效的措施，这些都是肿瘤治疗中存在的问题。因此尽可能多的分析患者肿瘤生物分子信息和基因信息，结合临床研究模型，确诊疾病的类型，提高不同人群的不同种类疾病的治愈率，让精准医疗计划更广泛地渗入到卫生健康各领域，更好的为人类健康事业服务。精准医疗的发展无疑将引领医学进入一个全新的纪元，人们对疾病的分类、诊断方法以及治疗手段等都将发生巨大的变化。当医生能够获得越来越多针对患者个体的信息，将有助于其对患者做出更准确的诊断。另一方面，成熟的疾病生物分子知识系统也将为医生与患者之间的交流与相互信任搭建平台。精准医疗将会为每一个人的健康带来最好的机会。【相关文献】CollinsFS,VarmusH.Anewinitiativeonprecisionmedicine[J].NEnglJMed,2015,372(9):793-795.BahcallO.Precisionmedicine[J].Nature,2015,526(7573):335.MornezamiR,NocholsonJ,DarziA.Preparingforprecisionmedicine[J].NEnglJMed,2012,366(6):489-491.KhouryMJ,GwinnML,GlasgowRE,etal.Apopulationapproachtoprecisionmedicine[J].PreMed,2012,42(6):639-645.RubinEH,AllenJD,NowakJA,etal.Developingprecisionmedicineinaglobalworld[J].ClinCancerRes,2014,20(6):1419-1427.RodenDM,TyndaleRF.Genomicmedicine,precisionmedicine,personalizedmedicine:what’sinaname?[J].ClinPharmacoThers,2013,94(2):169-172.JamesonJL,LongoDL.Precisionmedicine—personalized,problematic,andpromising[J].NEnglJMed,2015,372(23):2229-2234.AronsonSJ,RehmHL.Buildingthefoundationforgenomicsinprecisionmedicine[J].Nature,2015,526(15816):336-342.TennessenJA,BighamAW,O’ConnorTD,etal.Evolutionandfunctionalimpactofrarecodingvariationfromdeepsequencingofhuamanexomes[J].Science,2012,337(6090):64-69.韩俊毅，陈炳官.精准医疗背景下基因和基因组学对外科疾病治疗决策的影响[J].腹部外科，2015，28(4):292-293.RiondinoS,FerroniP,SpilaA,etal.Ensuringamplequalityforbiomarkerdiscoverystudies-useofICTtoolstotracebiosamplelife-cycle[J].CancerGenomicsProteomics,2015,12(6):291-299.SimanR,GiovannoneN,HantenG,etal.EvidencethatthebloodbiomarkerSNTFpredictsbrainimagingchangesandpersistentcognitivedysfunctioninmildTBIpatients[J].FrontNeurol,2013,4:190.RinneJO,BrooksDJ,RossorMN,etal.11C-PiBPETassessmentofchangesinfibrillaramyloid-betaloadinpatientswithAlzheimer'sdiseasetreatedwithbapineuzumab:aphase2,double-blind,placebo-controlled,ascending-dosestudy[J].LancerNeurol,2010,9(4):367-372.DawsonSJ,TsuiDW,MurtazaM,etal.AnalysisofcirculatingtumorDNAtomonitormetastaticbreastcancer[J].NEnglJMed,2013,368(13):1199-1209.AndrewVB,StevenP,SimonJH.Patient-centrictrialsfortherapeuticdevelopmentinprecisiononcology[J].Nature,2015,526(7573):361-370.GazdarAF,MinnaJD.Precisionmedicineforcancerpatients:lessonslearnedandthepathforward[J].Advanceaccesspublication,2013,105(17):1262-1263.KramerR,CohenD.Functionalgenomicstonewdrug