阿帕替尼III期临床研究-(csco)

阿帕替尼治疗晚期胃癌的随机、双盲、平行对照、全国多中心Ⅲ期临床研究

胃癌流行病学

全球：

每年新增952000病例

亚洲：73.5%

中国：47%我国恶性肿瘤中胃癌的发病率位居第二，死亡率位居第三GLOBOCAN2012(IARCFerlayJ,etal.GLOBOCAN2012v1.0,CancerIncidenceandMortalityWorldwide:IARCCancerBaseNo.11[Internet].

Lyon,France:InternationalAgencyforResearchonCancer;2013.Availablefrom:

http://globocan.iarc.fr,accessedonday/month/year中国胃癌的特征分布1.CSCOgastriccancersurvey,2011.2.TaiwanCancerRegistryAnnualReport.3.LeeW,etal.ProcAmSocCliOncol20:2001(Abstract1716).

4.DatamonitorreportEpidemiology:GastricCancer.分期分布中国晚期胃癌患者比例高达60%~80%胃癌分子靶向治疗现状曲妥珠单抗(Herceptin)

—2012年中国CFDA批准用于HER2阳性转移性胃癌一线治疗

—晚期胃癌患者中HER2阳性占16%，临床实践中可应用患者比例更低Ramucirumab

—抗VEGFR大分子单抗

—2014年美国FDA批准用于晚期胃癌的二线治疗阿帕替尼（Apatinib）

—全球第一个治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向药—即将在中国获批上市BangYJ,etal.JclinOncol2009;27:Abstract4556.靶向药物治疗晚期胃癌的代表性研究药物靶点适应症人群拟开发适应症对照组主要研究终点结果成功案例曲妥珠单抗HER2一线局部进展期/转移性胃癌或胃食管接合部癌单纯化疗OS13.8mRamucirumabVEGFR二线同上安慰剂OS5.2m阿帕替尼VEGFR二线后同上安慰剂OS6.5m令人眼花缭乱的靶点西妥昔单抗帕尼单抗马妥珠单抗曲妥珠单抗帕妥珠单抗T-DM1贝伐单抗血管生成细胞生长和生存增殖埃罗替尼拉帕替尼吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依维莫司RamicirumabAZD4547拉帕替尼TransactivationRilotumumabOnartuzumabForetenibCrizotinibSmythEC,etal.CurrTreatOptionsOncol2012;13:377-389.WangXZ,etal.AmJCancerRes2011;1:301-327.VEGFR-2通路是最重要的血管生成通路血管生成淋巴管生成GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.

2009Sep;6(9):507-18.阿帕替尼简介通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦®分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成甲磺酸阿帕替尼化学结构式阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼对VEGFR2的活性较VEGFR1强35倍阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响作用靶点IC50（nM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对VEGFR-2具有更高的选择性阿帕替尼Ⅰ期临床研究MTD（最大耐受剂量）/RPH2D：未出现DLT850mg/天,N=6750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT（最小中毒剂量）：高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例1000mg/天,N=3起始剂量*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例单中心、剂量爬坡、药物耐受性设计耐受性研究表明：1000mg为出现DLT剂量，确定850mg为MTD阿帕替尼Ⅰ期临床研究结果阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况（第二周期评价）瘤种不可评价CRPRSDPD总计ORR（%）DCR（%）胃癌102511218.163.6结直肠癌702157328.068.0肺癌100315075.0乳腺癌100427066.7鼻咽癌1001020100.0肾癌001001100.0100.0食管癌1004050100.0肝癌1001020100.0小肠间质瘤001001100.0100.0左髂窝恶性神经鞘瘤00001100阿帕替尼对胃癌患者胃癌患者的客观缓解率为18.1%，疾病控制率为63.6%阿帕替尼Ⅱ期临床研究

随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计二线治疗失败可测量病灶ECOG0-1(N=144)安慰剂模拟片

POQD(N=48)阿帕替尼

425mgPOBID(N=48)主要研究终点：无进展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要终点：客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存期（OS），安全性R阿帕替尼

850mgPOQD(N=48)阿帕替尼Ⅱ期临床研究结果无进展生存期PFS总生存期OS结果：与安慰剂组相比，阿帕替尼850mgqd组、425mgbid组mPFS和mOS均有显著延长P<0.0001P<0.05阿帕替尼Ⅱ期临床研究结论阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂阿帕替尼：850mgqd

vs.425mgbid有效性：PFS（3.9mvs.3.4m)、OS(5.2m

vs.4.6m)安全性：AE发生率(89.4%vs.95.6%)耐受性：剂量调整率(12.8%vs.32.6%)便捷性：qdvs.bid推荐阿帕替尼Ⅲ期临床研究给药方案为850mgqd全国38家中心参加阿帕替尼Ⅲ期临床研究阿帕替尼治疗晚期胃癌III期临床研究中心阿帕替尼Ⅲ期临床研究

随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）(N=181)阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析

分层因素：根据受试者转移脏器数≤2个，>2个主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR），

疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性R受试者分布图*

阿帕替尼组n=5;安慰剂组n=1；

**截至2013年5月23日的随访数据随机未用药*（N=6）阿帕替尼组（N=176）安慰剂对照组（N=91）死亡**（N=146;83%）存活/失访**（N=30）死亡**（N=78;86%）存活/失访**（N=13）随机例数（N=273）样本量设计根据II期结果，采用PASS2008软件进行样本含量估计总I类错误设为0.05，把握度80%，考虑每组失访率各20%，入组时长12个月，整个研究时长24个月考虑α消耗问题，期中分析和最终分析的α各为0.025，对于两个主要疗效指标，采用加法分配原则，PFS分配α1=0.005，OS分配α2=0.02指标I类错误Ⅱ期中位时间样本含量比值试验：对照估计结果试验组对照组试验组对照组总例数PFS0.0053.43m1.40m2：19246138OS0.024.83m2.50m2：115276228III期临床试验样本含量的估计结果结合PFS和OS的样本量估计结果（138例、228例），同时从保守的角度确定Ⅲ期临床试验入组病例数为270例，试验组180例，对照组90例患者基线特征（FAS）患者基线特征阿帕替尼组(n=176)安慰剂对照组(n=91)年龄中位值（岁，范围）58(23-71)58(28-70)性别[男性，n(%)]132(75.0)69(75.8)ECOG评分n(%)

048(27.3)15(16.5)1128(72.7)76(83.5)原发灶手术史n(%)

有122(69.3)67(73.6)

无

54(30.7)24(26.4)转移灶累及器官数n(%)

≤2139(79.0)71(78.0)>237(21.0)20(22.0)既往化疗线数n(%)

2116(65.91)58(63.7)>260(34.1)33(36.3)研究方法年龄：18岁～70岁经病理学确诊的的晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌），具有胃外可测量病灶（螺旋CT扫描≥10mm，满足RECIST1.1标准）≥二线化疗失败的晚期胃癌患者（治疗失败的定义：治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发、毒副作用不可耐受）ECOGPS评分：0-1分预计生存期≥3月受试者接受其它治疗造成的损害已恢复，其中接受亚硝基或丝裂霉素的间隔≥6周；接受其它细胞毒性药物、放疗或手术≥4周，且伤口已完全愈合主要器官（肝、肾、心）功能基本正常主要入选标准研究方法以往或同时患有其它恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外）患有高血压且经降压药物治疗无法降至正常范围内者，患有Ｉ级以上冠心病、Ｉ级心律失常及Ｉ级心功能不全；尿蛋白阳性的患者具有明确胃肠道出血倾向的患者伴有中枢神经系统转移凝血功能异常（INR>1.5、APTT>1.5ULN），具有出血倾向具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍卧位B超显示3cm以上，有临床症状，需要临床治疗干预的腹水接受过VEGFR抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼等治疗者根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的客观证据的患者主要排除标准主要研究终点―OS(FAS)分组例数mOS(95%CI),月P

值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂914.7(3.6-5.4)6.5m4.7m——

阿帕替尼

----安慰剂存活率总生存期（月）FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月(P=0.0149)P=0.0149主要研究终点―OS(PPS)分组例数mOS(95%CI),

月P

值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m——

阿帕替尼

----安慰剂存活率总生存期（月）PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）P=0.0027次要研究终点―PFS(FAS)2.6m1.8m——

安慰剂——

阿帕替尼存活率PFS无进展生存期（月）分组例数mPFS(95%CI),月P

值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)安慰剂