新伐他汀的合成

新伐他汀的合成

抗高血压药物也被称为抗动脉硬化药物。20世纪90年代国外研究已证实了他汀类药治疗冠心病血脂代谢紊乱有良好效果(BlumC,1996;MAASInvestigator,1994)。新伐他汀为无活性内酯,口服吸收后主要水解为相应的β-羟基结构,此结构是催化胆固醇合成的早期限速酶——3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂(CoreshTetal.,1993)。新伐他汀较其它他汀类药物疗效显著。随着在临床上的深入研究和广泛应用,新伐他汀将给人类的健康带来更多的益处。新伐他汀结构上仅在丁酸酯的α-碳原子上比洛伐他汀多一个甲基,可采用保护基保护羟基,碱催化条件下进行甲基化反应引入甲基。Alberts等(1991)、Stouffville等(1995)分别用叔丁基二甲基氯硅烷和苯基硼酸作保护基,任素梅等(2003)则用三甲基氯硅烷为保护基合成了新伐他汀。由于文献中均用四氢吡咯和正丁基锂反应生成的吡咯烷锂作甲基化试剂,不仅成本高、操作难度大,而且腐蚀性强、设备要求更严格。本文将在三甲基氯硅烷的基础上,用活泼的、体积小的强亲核试剂叔丁基锂取代吡咯烷锂,反应较理想,实验总收率达78%。1实验部分1.1合成路径以洛伐他汀为原料,通过开环、上保护基、甲基化、脱保护基、脱丁胺成铵盐和环化等六步合成新伐他汀,其合成路线如下:1.2实验方法1.2.1充业时代保护将19.6ml正丁胺加入干燥三口烧瓶中,搅拌,充N2保护。加20.2g洛伐他汀,78～80℃回流反应50min后,降温至35～45℃,反应液用旋转蒸发器浓缩3～4h,得粘稠状的洛伐氮。1.2.2甲基氯硅烷的制备用30mlDMF溶解洛伐氮,转入干燥三口烧瓶中,并用10mlDMF洗涤浓缩瓶,并入三口烧瓶,搅拌,充N2保护。加4.8g咪唑,升温至30～35℃,再加16.9g三甲基氯硅烷,60～65℃保温反应3h后降温至15℃,加15ml甲醇,保温0.5h。反应液用100ml环己烷、100mlNaHCO3(5%)混合液萃取,分出水相;再用100ml环己烷、100mlNaHCO3(5%)混合液萃取水相,分出水相。将两次萃取的有机相合并,再用100ml蒸馏水萃取,分出有机相,减压浓缩,真空度为0.09MPa,温度为60～65℃,至80ml左右降温。浓缩液用旋转蒸发器继续浓缩至粘稠且无明显溶剂蒸出时,再浓缩3h以上,得洛伐氮硅,密封保存备用。1.2.3ch3i的合成用100ml环己烷溶解洛伐氮硅,转入干燥三口烧瓶中,并用80mlTHF洗涤保存洛伐氮硅的试剂瓶,一并倒入三口烧瓶,搅拌,充N2保护。降温至-30℃,加3.8g叔丁基锂,再降温至-35℃,30min后缓慢滴加5.6mlCH3I,-35℃保温反应1h。然后升温至-10℃继续保温20min。反应毕,反应液用100ml蒸馏水萃取,分出有机相,水相再用50ml环己烷萃取,两次有机相合并,用100mlHCl(1mol/L)洗涤,分出有机相并减压浓缩,真空度为0.09MPa,温度为60～65℃。当浓缩至50ml左右时降温,得到新伐氮硅。1.2.4反应i：脱保护基往新伐氮硅中加100ml甲醇、6.7ml甲磺酸,28～32℃保温反应4h,生成新伐氮。1.2.5u3000反应将120mlNaOH(2mol/L)加入上步的反应液,搅拌,充N2保护。常压蒸馏,当温度至78～80℃时改为回流,反应3h后减压浓缩,真空度为0.09MPa,温度为60～65℃。当浓缩至有固体析出时,降温,加30ml蒸馏水稀释,用3mol/LHCl调pH值至6～7。然后加150ml乙酸乙酯,用3mol/LHCl调pH值至3～4,分出有机相。有机相降温至0～5℃后通NH3至饱和,静置2h后抽滤,滤饼干燥,得18.8g铵盐。1.2.6新伐他汀的制备将铵盐和200ml甲苯加入带分水器的干燥三口烧瓶中,搅拌,充N2保护。105℃回流反应5h,不时从分水器放出产生的混浊液。反应毕,减压浓缩,真空度为0.09MPa,温度为60～65℃,至50～60ml时置于旋转蒸发器继续浓缩,至粘稠时迅速抽入30ml环己烷再浓缩,重复此步骤至少4次,最后加30ml环己烷,于8℃左右析晶5h,抽滤,滤饼干燥,得16.9g新伐他汀粗品。粗品重结晶,并用活性炭脱色,干燥,得纯新伐他汀16.4g,总收率为78.5%,取样用HPLC检测其纯度。2表面分析和产品分析2.1关于属性熔点:131～133℃,比旋光度:+290°2.2TLCGF硅胶薄层板,展开剂中苯∶丙酮=5∶2(体积比),254nm紫外灯下观察,中间体及产品均应为一点,无拖尾。2.3mt-nmrcdcl3元素分析:计算值(%)C71.74,H9.15,O19.11、测定值(%)C71.84,H9.10,O19.06;UV(nm):230.7,237.0,245.8;IR(KBr压片,cm-1):3538,3400,3005,2975,2930,2853,1709,1258;MS(m/z):419(M+1);1H-NMR(CDCl3):0.85(3H),0.90(3H),1.06(1H),1.09(2H),1.12(1H),1.13(2H),1.42(2H),1.57(2H),1.72(1H),1.98(2H),2.33(3H),2.37(2H),2.42(3H),2.72(3H),2.92(1H),3.69(1H),4