-病例对照研究-临床专业用

病例对照研究

(case-controlstudy)流行病学教研室谢娟9/3/20231第一节概述第二节研究类型第三节研究设计与实施第四节资料的整理与分析第五节常见偏倚及其控制第六节优点与局限性目录9/3/20232回顾9/3/20233病例对照研究在流行病学中的地位是分析流行病学研究方法中最根本、最重要的研究类型之一；是验证病因假说的重要工具，可以评判疾病与可疑危险因素之间的联系程度；应用广泛。9/3/20234研究简史1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作最早出现病例对照研究的概念1926年LaneClaypon报告生殖因素与乳腺癌关系的研究1947年Schreck和Lenowitz包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill吸烟与肺癌的研究AustinB.Hill爵士9/3/2023520世纪60年代以来孕妇服用反响停〔thalidomide〕与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系9/3/202362.根本原理比较病例组和对照组的暴露比例，并进行统计学检验。假设两组差异有意义，那么可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素(因果关联)，而到达探索和检验疾病病因假说的目的。9/3/20239

病例对照研究进行病因推断的根本原理图外表关联非因果关联（虚假关联\继发关联）因果关联（有时间先后）偶然关联有统计学意义关联统计学显著性检验偏倚的评价9/3/2023103.特点属于观察性研究客观收集暴露设立对照为病例组提供用于比较的危险因素的暴露率。从果到因论证强度提供研究线索和方向，不能确立其因果关系。9/3/2023114.研究目的广泛探索和深入研究疾病发生的影响因素研究健康状态等事件(如自杀、交通事故等)发生的影响因素疾病预后因素的研究临床疗效影响因素的研究9/3/202312年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用雌激素的关系

研究背景

研究步骤

研究结果研究实例9/3/202313研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现，1966～1969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁～22岁女青年。9/3/202314研究背景WHY阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5～10%，非常罕见；而这7例全是腺癌(类型异常)；1930～1965年间Ｍassachusetts总医院和一个州立医院中只有2例阴道腺癌；而Vincent医院4年间就有7例(时间、地区分布异常集中)；过去的2例年龄均大于25岁；而这7例全在15岁～22岁之间(年龄分布异常)。这些分布的差异(属于描述性流行病学范畴)给作者提示了线索：该地区有某种(些)因素与阴道腺癌异常发病有关。9/3/202315研究步骤Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例病人加上另一个医院的１例阴道腺癌患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照(对照均选自与病例同一医院/病房出生，出生日期与病例前后不超过5天的女青年)调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果如下：9/3/202316研究结果表2阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较9/3/202317研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差异母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P<0.0001)母亲以前流产史(P<0.01)此次怀孕阴道出血史(P<0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗9/3/202318研究结论作者认为母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。根据作者这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国食品与药物管理局〔FDA〕就撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。此次怀孕时使用过已烯雌酚

病例

对照

有

0/4

有

0/4

有

0/4

有

0/4

否

0/4

有

0/4

有

0/4

有

0/4

7/8

0/32

X2=23.22

P<0.00001

OR=28.0

9/3/202319例Herbst医生关于阴道腺癌的病因研究结果A.证实雌激素是阴道腺癌的病因B.证实雌激素是阴道腺癌的病因之一C.提示己烯雌酚可能是阴道腺癌的病因因素D.证实己烯雌酚可能是阴道腺癌的诱发因素C9/3/202320第二节研究类型病例与对照不匹配病例与对照匹配9/3/202321一、病例与对照不匹配又称成组比较法，按与病例组可比的原那么，根据样本的大小，选择一定数量的对照，病例和对照之间的关系不作限制和规定对照组人数≥病例组人数9/3/202322二、病例与对照匹配匹配/配比(matching)要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致这些因素或特征又称为匹配变量或匹配因素，常包括年龄、性别、居住地等。目的对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配、个体匹配9/3/202323频数匹配〔又称成组匹配〕匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配是指以个体为单位使病例和对照在某因素或特征方面相同或接近。1个病例匹配1个对照，叫配对，如果对照易得而病例罕见时，也可以匹配多个对照，如1:2、1:3、1:4……二、病例与对照匹配9/3/202324匹配法本卷须知慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:1，最多不超过1:4防止“匹配过度〔overmatching〕〞二、病例与对照匹配9/3/202325匹配的目的:①提高研究效率；②控制混杂因素。匹配变量的条件：必须是或可疑的混杂因子，由于它的存在会歪曲暴露与疾病的关系。病例与对照比例：1:1、1:2、1:3、1:4防止匹配过度(over-matching)把不必要的工程列入匹配，使病例与对照过分一致，工作难度增加，研究效率降低。二、病例与对照匹配9/3/202326三、衍生的研究类型

巢式病例对照研究单纯病例研究病例时间对照设计病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与缺乏，而且这些优势与缺乏相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。病例-队列研究病例交叉研究9/3/202327第三节病例对照研究的设计与实施提出假设研究设计研究实施资料分析结果报告研究类型、研究对象样本含量、调查内容……现场调查(问卷、体检)质控措施…9/3/202328病例对照研究的设计与实施〔一〕提出病因假设；〔二〕确定研究类型；匹配、配比因素、配比方法〔三〕研究对象的选择；1.代表性：病例和对照来自同一个源人群。病例能代表总体或特殊群体的病例；对照能代表产生病例的总体人群或源人群。2.可比性：两组在主要特征方面无明显差异。3.可比性比代表性更重要。9/3/202329病例的选择病例指患有所研究疾病且符合研究入选标准者1.病例的类型：新发病例、现患病例、死亡病例2.要求:(1)诊断标准统一、诊断明确(2)应尽量选择确诊的新病例，一般不选择死亡病例3.来源:(1)研究人群的全部病例或其随机样本〔人群病例〕(2)医院住院或门诊的病例〔医院病例〕9/3/202330对照的选择病例对照研究的关键是如何选择对照1.原那么：(1)未患研究疾病〔可患其它疾病〕；(2)对照代表产生病例的人群，一旦发病就可成为合格的病例；(3)与病例组具有可比性。9/3/202331对照的选择2.来源：〔1〕源人群中具有代表性的非病例〔人群对照〕〔2〕医院中患有其他疾病的病人〔医院对照〕a.应在多个医院、多科室、多病种病人中选择。b.对照所患疾病不应与研究的暴露因素有关。〔3〕病例的亲属、邻居、同事、同学等9/3/202332例假定夫妻不和睦的男外科大夫有较高的手术事故发生率，如用病例对照研究来检验此假设，适宜的对照为A.未出事故的男外科大夫；B.不是外科大夫的男性；C.夫妻和睦的男外科大夫；D.夫妻和睦的不是外科大夫的男性；A9/3/202333研究因素根据研究目确实定可通过描述性研究、不同地区和人群中进行的病例对照研究、临床观察等提出的研究线索选择研究因素。对每项暴露或暴露水平做明确、具体、操作性强的规定，明确其测量和收集方法。吸烟：年龄15～20岁者，每周至少吸1支烟，连续或累积3个月或者以上；年龄≥20岁者，每天至少吸1支烟，连续或累积6个月或者6个月以上。9/3/202334样本含量的估计影响样本大小的因素〔1〕研究因素在对照人群中的暴露率〔p0〕。〔2〕暴露与疾病关联强度估计，RR或OR。〔3〕假设检验的显著性水平〔α〕。〔4〕检验的把握度〔1－β〕。9/3/202335样本含量的估计2.样本大小的估计方法查表法和公式法3.样本量估计时本卷须知：所估计的样本含量并非绝对精确的数值；样本量并非越大越好病例和对照组样本量相等时研究效率最高。不同研究设计的样本大小计算方法不同。9/3/202336样本含量的估计〔1〕非匹配或成组匹配设计：1〕病例数与对照数相等时：

p1和p0分别为病例组与对照组估计的某因素暴露率Uα=0.05,双为1.96，Uβ=0.1为1.28

9/3/202337样本含量的估计2〕病例数与对照数不等时，设病例组人数:对照组人数＝1:c，3〕个体匹配病例对照研究样本大小的估计9/3/202338资料的收集方法：问卷调查查阅记录〔医疗记录、报告登记、职业史档案〕实验室检测本卷须知两组调查时间接近，调查环境和方法相同，调查全程注意质量控制，培训调查员与预调查，重复调查。9/3/202339〔一〕资料整理资料核查、修正、分组、归纳、编码、输机〔二〕资料分析包括描述性分析和统计推断

第四节

资料的整理与分析9/3/2023401.描述性分析〔1〕研究对象的一般特征描述：研究对象人数及各种特征的构成，如性别、年龄、职业、疾病类型的分布等。〔2〕均衡性检验：比较两组某些根本特征是否相似或齐同。目的是检验病例组与对照组是否有可比性。9/3/2023412.统计推断〔1〕分析病例组与对照组之间有关因素的暴露率有无显著性差异；〔2〕分析暴露与疾病的关联强度不匹配、未分层资料的分析配对资料分层分析分级分析多因素分析9/3/202342不匹配、未分层资料的分析病例对照研究资料整理表暴露或特征病例组对照组合计+–acbda+b=n1c+d=n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=n9/3/202343不匹配、未分层资料的分析1.两组暴露率的计算病例组：a/(a+c)对照组：b/(b+d)2.两组暴露率差异的显著性检验〔2检验〕9/3/2023443.关联强度估计——OR〔95％CI〕比值比(oddsratio，OR)：定义:OR是指病例组某因素的暴露比值与对照组该因素的暴露比值之比。反映暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。当疾病率小于5%时，OR可以较好地反映RR，是RR的近似估计值。不匹配、未分层资料的分析9/3/202345OR计算公式:OR=(a/c)/(b/d)=ad/bc意义:OR=1〔无意义〕OR>1〔正关联/危险因素〕OR<1〔负关联/保护因素〕OR的95%可信区间估计：OR的95%可信区间包含1，说明暴露与疾病之间的联系无统计学意义；不匹配、未分层资料的分析9/3/2023461:1配对资料的分析9/3/2023472.OR及其95%可信区间的估计〔1〕计算OR值：〔2〕计算OR的95%可信限

1.

2检验：

b+c≥40b+c＜409/3/202348例：食管癌发病因素的男性研究资料表93对男性食管癌与对照的吸烟史说明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍,95%可信范围在1.84～10.08之间9/3/2023493.不匹配分层资料的分析分层分析〔stratificationanalysis〕是把病例组和对照组按不同特征(一般为可疑的混杂因素)分为不同层次，再分别在每一层内分析暴露与疾病的关联强度。分层分析可减少或控制混杂因素造成的干扰。

9/3/202350举例表食管癌与吸烟的关系

9/3/202351表按饮酒与否分层分析食管癌与吸烟的关系

ORM-H=2.42OR=2.87本例两层OR值尽管有一定差异，但经齐性检验差异无统计学意义，两层资料同质，ORM-H<OR，饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，会高估吸烟的作用。9/3/202352分层分析的步骤〔1〕先不分层，计算X2和OR；〔2〕按估计的混杂因素分层，计算各层Xi2和ORi〔3〕ORi齐性检验〔Woolf齐性检验法〕①齐(齐性检验差异无统计学意义)②不齐(齐性检验差异有统计学意义)9/3/202353分层分析的步骤

①齐—ORi一致计算X2MH,ORMH和95%CI，判断分层因素是否为混杂因素；OR(分层前)≈

ORMH

无混杂存在。

OR(分层前)>ORMH正相关。

OR(分层前)<ORMH负相关。9/3/202354分层分析的步骤②不齐—各层OR不同提示各层资料不属同质资料，进一步分析分层因素与暴露因素间的交互作用。9/3/2023554.分级分析研究因素分为不同暴露水平，可分析疾病和暴露的剂量反响关系，以增加因果推断的依据。病例和对照组暴露分布检验用行列卡方检验。以不暴露或最低水平的暴露为参照，计算各暴露水平的OR及95%可信区间。趋势χ2检验用于判断剂量反响关系是否具有统计学意义。9/3/2023569/3/2023575.多因素分析意义：探讨多个因素与疾病间的关系，筛选重要因素。对多个混杂因素加以控制。提高研究的质量和效率。特点：方便快捷、操作简单、结果可靠种类：多元线性回归分析、逐步回归分析、主成分分析及因子分析、Logistic回归分析、Cox回归分析等9/3/202358均衡性检验计算OR

分层分析与多因素分析推断因素与疾病关联数据分析一般步骤9/3/202359选择偏倚信息偏倚混杂偏倚第五节常见偏倚及其控制9/3/202360选择偏倚〔selectionbias〕选择的研究对象不能代表总体人群常见类型※入院率偏倚也称伯克森偏倚〔Berkson’sbias)选择医院的病人作为病例与对照，这些病人可以因为种种原因造成入院率的差异。例如高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率不同,入院率的不同就可造成偏倚。现患病例-新发病例偏倚也称奈曼偏倚〔Neymanbias)检出征候偏倚某因素虽不是病因，但其存在有利于某些体征或病症出现，病人常因这些与致病无关的病症而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度，而产生系统误差。9/3/202361暴露偏倚举例一个典型的例子是Ziel所做的妇女服用复方雌激素与子宫内膜癌关系的病例对照研究。服用复方雌激素的妇女因导致阴道出血而就医，故被发现有早期子宫内膜癌的时机增多。从而得出复方雌激素与子宫内膜癌有关联的错误结论。9/3/202362选择偏倚的控制尽量合理地选择病例与对照，尽可能选人群病例，新发病例尽可能从多家(类)医院选择病例与对照9/3/202363信息偏倚〔informationbias〕回忆偏倚(recallbias)由于个人对暴露史或既往史回忆的准确性和完整性存在系统误差而引起的偏倚。如病程、所发生事件的重要性、调查者的询问方式、询问技巧等。是病例对照研究的主要弱点，很难完全防止。调查偏倚诱导偏倚——调查员报告偏倚——调查对象9/3/202364信息偏倚的控制提高测量的准确性和可靠性。严格定义诊断标准及暴露，盲法调查。重复调查。9/3/2023