细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析

Signaltransduction

&DiseasesYONGJIANGKeyLaboratoryofFunctionalproteomicsofGuangdongProvince细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第1页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第2页基本要求掌握细胞信号转导概念;熟悉细胞信号转导过程分子基础;了解细胞信号通路交互作用与网络了解细胞信号转导异常造成疾病病理生理基础。细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第3页第一节信号转导基本过程细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第4页HISTORYReceptorandEGF(1920~1950s)cAMP（Nobelprize,1971）；Proteinphosphorylation(Nobelprize,1992）；Gprotein(Nobelprize,1994)；NO(Nobelprize,1998)

RobertF.Furchgott,LouisJ.Ignarro,FeridMurad细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第5页细胞信号转导研究是

当前生命科学领域一个关键全世界自然科学研究中论文发表最集中三个领域之一:细胞信号转导;当前全球药品开发四分之一集中在：信号通路上蛋白激酶。细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第6页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第7页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第8页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第9页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第10页Thecontrolofcellularprocessesbysignaltransduction细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第11页细胞信号转导（Cellsignaltransduction）IntercellularcommunicationIntracellularsignaltransduction细胞水平信号传导是指信号从细胞外到细胞内转移。细胞信号（Cellsignal

）：引发细胞反应各种刺激或环境改变。细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第12页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第13页SpecificityAmplificationTransientReversibleRegulationNetworkProliferationDifferentiationTransformationApoptosisActivationMigrationAgingStageIStageIISignalingEvents细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第14页SynthesisReleaseTransportBindingSignalingDesensitizationSignalingcellCellsignalingTargetcell细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第15页ExtracellularlanguageIntracellularlanguageReceptorLanguageexchangerThetranslationofextracellularlanguagetointracellularlanguage细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第16页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第17页细胞信号转导组成细胞外信号分子细胞内信号分子细胞内效应分子效应调整分子细胞外信号过程细胞内信号转导受体细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第18页细胞信号转导经典过程配基与细胞膜受体识别与结合；跨膜信号传递；细胞内蛋白激酶级联信号转导；细胞反应；信号终止。细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第19页细胞信号种类物理信号电磁场光声辐射热力渗透压细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第20页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第21页IntegrinSignalingabECMTalabPaxVinFAKSrcCASActinCytoskeletonTalbPaxVinaFAKpCASpppppSH2SH3SH3Grb2SosRasERKSH2SH3SH3CrkJNKSH3SH2kinaseSrcorFynbaa-actinina-actinin细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第22页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第23页化学信号小分子化学物质：cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG激素：GF神经递质：Ach细胞因子：TNF、IL-2多肽：细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第24页生物信号主要指生物大分子结构信号蛋白：多肽氨基酸序列决定蛋白三维结构；多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和糖蛋白组成；脂类：Caveolae介导信号；核酸：遗传信号传递系统基础。细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第25页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第26页特点：多为糖蛋白，普通最少包含两个功效区域，与配基结合区域和产生效应区域;当受体与配基结合后，构象改变而产生活性，开启一系列过程，最终表现为生物学效应;受体与配基间作用含有三个主要特征：①特异性；②饱和性；③高亲和力。受体（receptor）概念：能够识别和选择性结合某种配基（信号分子）并产生特定生物学效应大分子物质。细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第27页细胞受体分类膜受体离子通道型受体G蛋白偶联型受体含有酶活性受体核受体甾体激素受体细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第28页Transmembranereceptors酪氨酸激酶受体，如PDGF受体、胰岛素受体、EGF受体、FGF受体；酪氨酸磷酸酶受体，如T细胞和巨噬细胞CD45蛋白；鸟嘌呤环化酶(GC)受体，如心房肽受体;丝氨酸/苏氨酸激酶受体，如activin和TGF-

受体;非酶受体，可经过蛋白与蛋白相互作用与细胞内酪氨酸激酶偶联。细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第29页G蛋白偶联受体G蛋白是一个GTP酶。GPCR含有7跨膜区结构特征。调整AC活性GPCR：第二信息cAMP兴奋性：

-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉分子受体；抑制性：

-肾上腺素能受体。激活PLC-

GPCR：第二信使DAG和IP3血管担心素受体、缓激肽受体、血管加压素受体。光子受体：第二信使cGMPG蛋白转导素细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第30页核受体这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表示。包含糖皮质激素受体、维生素D受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第31页信号转导级联ppp磷酸酶激酶细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第32页50aaIIIIIIIVVVIaVIbVIIVIIIIXXXINCGxGxxGxVAxKEHRDLKxxNDFGAPEDxWxxGR

图4-2蛋白激酶催化结构域经典分区细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第33页PKAPKGPKCCaMKgroupCaMKCMGCgroupCDKMAPKGSK-3PTKgroupSrcEGFR“Other”groupMEKRafTGFRLIMKTTxYYYSH2SH3Myr-SxxxxxS/TTMAADTMPDZLIMLIMSAGCgroup激酶催化区图

4-3蛋白激酶家族结构示意图

细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第34页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第35页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第36页非受体介导细胞信号转导细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第37页

（一）经过可逆磷酸化快速调整效应蛋白活性代谢酶、离子通道、离子泵、受体、运输蛋白、收缩蛋白、核内蛋白活性和功效，造成快速生物效应，包含神经兴奋和抑制、肌肉收缩、腺体分泌、离子转运、代谢等。（二）经过调控基因表示产生较为迟缓生物效应一是胞外信号开启细胞信号转导，在信号通路中激活蛋白激酶首先磷酸化细胞中转录因子，造成它们激活、核转位、与DNA结协力增强，后者调整立早基因(immediateearlygene)，如c-fos，c-jun表示。二是一些信号如甾体激素可直接进入细胞与细胞内或核内作为转录因子核受体结合，后者激活后经过调整靶基因表示产生生物效应。细胞信号转导通路调整靶蛋白活性主要方式细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第38页第一步附着第二步激活第三步紧密粘附第四步渗出ECEC：趋化因子受体：PECAM：白细胞整合素：选择素：选择素配体：白细胞激活物：Ig家族组员图12.1白细胞渗出过程

细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第39页细胞信号功效细胞生长细胞分裂细胞分化细胞凋亡细胞应激适应细胞功效协同细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第40页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第41页刺激反应B反应A反应C刺激B反应刺激A刺激C细胞信号网络细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第42页细胞信号反馈调整+-刺激反应刺激反应ABCCBA细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第43页细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第44页第二节信号转导异常病理生理学基础细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第45页理化原因遗传原因信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功效改变失活性突变功效取得性突变免疫原因本身免疫病内环境原因一、信号转导异常原因生物学原因细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第46页㈠生物原因干扰细胞内信号转导通路如霍乱弧菌引发烈性肠道传染病霍乱弧菌产生分泌外毒素（霍乱毒素），有选择性催化Gsα亚基201位精氨酸核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活状态,不停刺激AC生成cAMP，胞浆中cAMP含量可增加至正常100倍以上，造成小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子连续转运入肠腔，引发严重腹泻和脱水。细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第47页体内一些信号转导成份是致癌物作用靶点机械刺激电离辐射㈢遗传原因染色体异常信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功效改变

失活性突变如TSHR失活性突变

TSH抵抗征

功效取得性突变如TSHR激活性突变

甲亢㈡理化原因细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第48页负显性作用（dominantnegativeeffect）：一些信号转导蛋白突变后不但本身无功效，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白作用，被称为负显性作用。含有负显性作用突变体被称为负显性突变体（dominantnegativemutant)。

组成型激活突变（constitutivelyactivatedmutation）一些信号转导蛋白在突变后取得了自发激活和连续性激活能力。细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第49页㈣免疫学原因受体抗体产生原因和机制

本身免疫性疾病：因体内产生抗受体本身抗体而引发疾病。重症肌无力；本身免疫性甲状腺病

抗受体抗体产生机制尚不清楚抗受体抗体类型：刺激型抗体阻断型抗体细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第50页刺激型抗体：可模拟信号分子或配体作用，激活特定信号转导通路，使靶细胞功效亢进。如Graves病：又称毒性弥漫性甲状腺肿，是最常见一个甲状腺功效亢进症。阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体结合，从而阻断受体介导信号转导通路效应，造成靶细胞功效低下。如桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）、重症肌无力。细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第51页㈤内环境原因缺血、缺氧、炎症、创伤引发神经内分泌紊乱。细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第52页二、信号转导异常发生步骤不论是配体、受体或受体后信号转导通路任何一个步骤出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功效失常，并造成疾病。以尿崩症为例ADHV2R位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时

激活Gs

AC活性增加

PKA

使微丝微管磷酸化

促进位于胞浆内水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜

管腔内水进入细胞

肾小管腔内尿液浓缩

按逆流倍增机制

尿量降低

ADH：antidiuretichormone，抗利尿激素

ADHV2R:抗利尿激素V2受体细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第53页尿崩症发生可由ADH作用三个步骤异常造成：

ADH分泌降低

中枢性尿崩症

ADH-V2受体变异肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常集合管上皮细胞对ADH反应性降低家族性尿崩症不一样受体介导信号转导通路存在cross-talk

并非全部信号转导蛋白异常都能造成疾病细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第54页受体、信号转导障碍与疾病受体、信号转导过分激活与疾病多个步骤细胞信号转导与疾病三、细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第55页特定信号转导过程减弱或中止激素抵抗征（一）受体、信号转导障碍与疾病受体数量降低受体亲和力降低受体阻断型抗体作用受体功效所需协同因子或辅助因子缺点受体功效缺点受体后信号转导蛋白缺点细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第56页原因和机制：AR降低和失活性突变AIS（雄激素不敏感综合征）可分为：男性假两性畸形特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩雄激素受体缺点与雄激素抵抗征细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第57页胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病1.遗传性胰岛素受体异常，包含受体合成降低受体与配体亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸受体PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性降低，如甘氨酸1008突变为缬氨酸PTK结构异常，使靶细胞对胰岛素反应丧失2.本身免疫性胰岛素受体异常血液中存在抗胰岛素受体抗体（阻断型）细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第58页Insulinpathway细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第59页分泌生长激素（GH）过多垂体腺瘤中，有30—40%是因为编码Gsα基因突变所致，其特征是Gsα精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于连续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功效活跃。信号转导通途经度激活如肢端肥大症和巨人症（二）受体、信号转导过分激活与疾病一些信号转导蛋白过分表示一些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第60页（三）多个步骤信号转导异常与疾病肿瘤1.促细胞增殖信号转导过强生长因子产生增多

各种肿瘤组织能分泌生长因子受体改变①一些生长因子受体表示异常增多如各种肿瘤组织中发觉有编码EGFR原癌基因c-erb-B扩增及EGFR过分表示②突变使受体组成型激活如各种肿瘤组织中证实有RTK组成型激活细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第61页细胞内信号转导蛋白改变

如小G蛋白Ras基因突变

使Ras本身GTP酶活性下降

造成Ras-Raf-MEK-ERK通路过分激活

造成细胞过分增殖与肿瘤发生。2.抑制细胞增殖信号转导过弱生长抑制因子受体降低、丧失受体后信号转导通路异常细胞生长负调控机制减弱或丧失细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第62页高血压心肌肥厚说明信号转导在疾病发展中作用1.促心肌肥厚信号：

牵拉刺激直接造成信号转导、基因表示改变促进分泌生长因子、细胞因子激素信号儿茶酚胺、血管担心素Ⅱ、内皮素-1↑

GPCR

细胞增殖局部体液因子TGF-βFGF2.激活信号转导通路细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第63页（四）多个步骤细胞信号转障碍与疾病高血压心肌肥厚牵拉刺激激素信号局部体液因子信号转导PLC-PKC通路MAPK信号通路阳离子浓度增加心肌肥厚细胞信号转导与疾病医疗管理知识分析第64页细胞信号转导多项选择题1、细胞信号作用于细胞产生各种细胞反应，可能不包含以下哪项：DA．基因表示B．蛋白质合成改变C．细胞骨架重排D．细胞溶酶体破裂E．离子通透性