alk基因阳性晚期非小细胞肺癌治疗药物的研究进展

alk基因阳性晚期非小细胞肺癌治疗药物的研究进展

肺癌是世界上发病率最高的肿瘤。最新的发表于CA:ACancerJournalforClinicians杂志的Cancerstatistics2019数据显示,在美国,肺癌占癌症新发病例的11.6%,且导致了18.4%的癌症死亡,成为致死率最高的恶性肿瘤1alk融合基因ALK最初于1996年作为间变大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma,ALCLs)某一亚型的原癌基因被发现,其与核仁磷酸蛋白(nucleophosmin,NPM)的融合基因是最早被发现的ALK融合基因2alk融合基因野生型ALK基因编码孤儿受体酪氨酸激酶(orphanreceptortyrosinekinase,RTK)在神经系统的发生发展中具有重要作用已有研究表明,存在ALK融合基因的肿瘤细胞,其生长和存活依赖ALK及其下游信号通路的持续激活3病理特点NSCLC中ALK阳性率为3%～7%4同相检测的效果多种方法可用于检测肿瘤组织中ALK融合基因的表达情况,常用的方法包括荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)、免疫组化(immunohistochemistry,IHC)、反转录聚合酶链反应(reversetranscriptase-polymerasechainreaction,RTPCR)和二代测序技术(nextgenerationsequencing,NGS)。同一样本采用不同的检测方法可能得到不同结果。FISH是最早用于检测NSCLC患者中ALK融合基因的方法,且被认为是目前检测ALK融合基因的金标准IHC因价格低廉、高效、快速、操作简便等诸多优势,被广泛应用于各大医院的病理学实验室。然而,IHC的实验操作过程以及结果评价存在一定主观性,且其检测结果很大程度上依赖于抗体的特异度和灵敏度。目前数种用于检测肿瘤组织中ALK融合基因的抗体已商业化,最重要的包括54A(Novocastra,LeicaBiosystems,BuffaloGrove,IL,USA)和D5F3(ventana/cellsignalingtechnology,Danvers,MA,USA)RT-PCR作为ALK融合基因的检测方法之一,其灵敏度和特异度取决于检测通道及所提取RNA的质量和数量。相较于IHC和FISH,RT-PCR的优势在于其客观性,其不依赖于主观分析,此外还可用于检测EML4-ALK的不同分型,如v1,2和3a/b,而后者与ALK抑制剂治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效相关NGS对于近年来NSCLC的分子诊断具有革命性的意义,该检测方法不仅能检测ALK融合基因,还可同时提供EGFR、KRAS、ROS1、人表皮生长因子受体-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2)等多个基因突变的检测结果,可谓一举多得。此外,NGS可用于检测ALK的耐药突变(如L1196M、G1269A、C1156Y和L1198F等),而这些耐药突变可为ALK抑制剂耐药患者的后续治疗提供指导依据5alk抑制剂治疗目前已被美国FDA批准应用于进展期ALK阳性NSCLC患者一线治疗的ALK抑制剂包括第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)及第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)。第二代ALK抑制剂布加替尼(Brigatinib)于2017年被美国FDA批准应用于进展期ALK阳性NSCLC患者的二线治疗。而第二代ALK抑制剂恩沙替尼(Ensartinib)及第三代ALK抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)的临床试验正在进行中。5.1alk阳性nsclc的一线治疗克唑替尼是ALK、细胞间质上皮转换因子(cellular-mesenchymaltoepithelialtransitionfactor,c-MET)、ROS-1的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI),已在美国、中国、日本、欧洲等多个国家和地区被批准应用于进展期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。Shaw等经克唑替尼治疗的进展期ALK阳性NSCLC患者的中位PFS为8～11个月总体而言,克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的安全性较好,常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等消化道反应,视力障碍及肝酶升高。但多形性红斑5.2色瑞替尼组与化疗组中位pfs和缓解持续时间比较色瑞替尼属于第二代ALK抑制剂。在Ⅰ期临床试验(ASCEND-1)中,既往已接受克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者接受色瑞替尼治疗的ORR为56%一项Ⅲ期临床试验(ASCEND-4)纳入未经任何治疗的376例ⅢB/Ⅳ期ALK阳性非鳞NSCLC患者,随机分为色瑞替尼组(189例)与化疗组(187例),结果显示,色瑞替尼组与化疗组的中位PFS分别为16.6、8.1个月(HR=0.55,95%CI0.42～0.73),ORR分别为26.7%、72.5%,中位缓解持续时间(durationoresponse,DOR)分别为23.9、11.1个月。对于存在基线脑转移的患者,色瑞替尼组与化疗组的颅内病灶ORR分别为72.7%、27.3%,中位PFS分别为10.7、6.6个月(HR=0.70,95%CI0.44～1.12)色瑞替尼最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐及肝酶升高,但临床试验(ASCEND-8)发现,减少剂量及随餐服用可减轻色瑞替尼的不良反应,且色瑞替尼剂量为450mg/d的15个月无进展生存率估计值较750mg/d高,这一结果为临床应用中色瑞替尼的剂量调整提供了依据5.3艾乐替尼、克唑替尼的临床疗效比较艾乐替尼属于第二代ALK抑制剂。Ⅰ期/Ⅱ期临床研究(AF-001JP)纳入既往未经ALK抑制剂治疗的NSCLC患者70例,给予艾乐替尼二线治疗,其ORR为93.5%,2年无进展生存率为76%,2年总生存率为79%另一项Ⅲ期临床随机对照试验(ALEX)纳入303例进展期ALK阳性NSCLC患者,分别给予艾乐替尼(152例)和克唑替尼(151例)一线治疗,结果显示,艾乐替尼组与克唑替尼组患者的中位PFS分别为25.7、10.4个月(HR=0.50,95%CI0.36～0.70),首发中枢神经系统进展率分别为12%、45%,3～5级不良反应的发生率分别为41%、50%。基于该研究结果,艾乐替尼于2017年11月被美国FDA批准应用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗艾乐替尼安全性良好,最常见的1～2级不良反应为乏力、便秘、水肿和肌痛,最常见的3～4级不良反应则为肌酸磷酸激酶升高及转氨酶升高。5.4临床研究基本结果在一线治疗获批亚克尼组wclc布加替尼仍属于第二代ALK抑制剂,是目前唯一的ALK、EGFR双靶点抑制剂,其对ALK的抑制作用是克唑替尼的12倍。Ⅱ期临床随机对照试验(ALTA)纳入克唑替尼治疗后进展或不能耐受克唑替尼治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者221例,分为A组(给予布加替尼90mg/d治疗)112例与B组(先给予布加替尼90mg/d治疗,7d后转为180mg/d治疗)109例,分别经16.8个月及18.6个月的中位随访时间,两组的ORR分别为51%、55%,DOR分别为13.8、14.8个月,中位PFS分别为9.2、16.7个月,中位OS分别为未达到(notreached,NR)、27.6个月Ⅲ期临床随机对照试验(ALTA-1L)首次期中分析结果在2018年世界肺癌大会(WorldConferenceonLungCancer,WCLC)上公布,该研究纳入275例未经任何治疗的进展期ALK阳性NSCLC患者,分为布加替尼组(137例)与克唑替尼组(138例),截至分析时间,布加替尼组与克唑替尼组的中位PFS分别为NR、9.8个月(HR=0.49,95%CI0.33～0.74),1年PFS率分别为67%、43%。在基线有脑转移的亚组中,布加替尼组与克唑替尼组的颅内病灶中位PFS分别为NR、5.6个月,1年PFS率分别为67%、21%。基于以上结果,可期待布加替尼用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗获批。布加替尼的安全性较好,腹泻、恶心等消化道不良反应及肝酶升高最为常见,但一般较轻微。相较于其他ALK抑制剂,早期发生的严重肺炎是布加替尼较特殊的不良反应,发生率约为3%。5.5s1156y多克唑替尼耐药恩沙替尼是美国Xcovery公司研发的多靶点抑制剂,其不仅为第二代ALK抑制剂,还是c-MET、ROS-1、ABL、SLK的抑制剂。恩沙替尼对L1196M与C1156Y两个克唑替尼耐药靶点敏感,可用于部分克唑替尼耐药的患者,且恩沙替尼具有较好的血脑屏障穿透能力。恩沙替尼的Ⅱ期临床试验结果表明,恩沙替尼对未经克唑替尼治疗、克唑替尼治疗后耐药及脑转移的ALK阳性NSCLC患者均有效,其中未经克唑替尼治疗的8例进展期ALK阳性NSCLC患者的ORR为88%,PFS最长可超过32个月;32例克唑替尼耐药者的ORR为77%,PFS最长为28个月恩沙替尼的常见不良反应与其他ALK抑制剂类似,包括恶心、水肿、乏力、呕吐及皮疹等。5.6ntrk1/2/3、ros1和alk抑制剂的纳入恩曲替尼是神经营养性受体激酶1/2/3(neurotrophicreceptortyrosinekinase1/2/3,NTRK1/2/3)、ROS1和ALK的小分子抑制剂。两项Ⅰ期临床试验(ALKA-372-001和STARTRK-1)共纳入119例含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因突变的晚期实体瘤患者。其中恩曲替尼治疗的7例ALK阳性患者(包括5例NSCLC患者)的ORR为57%。此外该研究结果表明恩曲替尼对既往已接受其他ALK抑制剂治疗的患者无效恩曲替尼常见的不良反应为乏力、味觉障碍、感觉异常、肌痛,以及恶心、腹泻、呕吐等。5.7其他alk抑制剂药引起不同的不良反应劳拉替尼是第三代ALK抑制剂,且为ALK与ROS-1双重抑制剂,由辉瑞公司研发。Ⅰ/Ⅱ期临床试验(注册号:NCT01970865)结果显示,劳拉替尼治疗既往接受过ALK抑制剂治疗后耐药患者的ORR为46%,颅内ORR为42%,中位PFS约为9.6个月与其他ALK抑制剂药物引起消化道不良反应及肝酶升高等常见不良反应不同,劳拉替尼的常见不良反应为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、外周神经病变及周围水肿等,减量或停药后可恢复。6耐药突变的治疗尽管ALK抑制剂初始治疗的疗效显著,但由于获得性耐药的发生,患者不可避免地在ALK抑制剂治疗中出现疾病进展。ALK抑制剂的耐药机制可分为ALK通路占优势耐药和ALK通路不占优势耐药两类。ALK通路占优势耐药包括ALK基因拷贝数扩增及ALK激酶区突变,目前学者对于后者的研究较为深入。约有38%的ALK阳性NSCLC患者经克唑替尼治疗后出现ALK通路占优势耐药,其中ALK激酶区二次突变的发生率为20%～30%。与EGFR突变中有一主要耐药突变T790M突变不同,造成克唑替尼耐药的激酶区突变类型广泛,如G1269A、L1196M、F1174L、S1206Y、I152Tins、L1152R、P1203N、C1156Y、F1164V、G1202R、G1269S、V1180L等,其中G1269A和L1196M最为常见ALK通路不占优势耐药即肿瘤细胞的增殖转移不再依赖ALK及其下游的信号通路。例如,通过激活KRAS、EGFR、HER2、KIT扩增、MET扩增及下游信号通路胰岛素样生长因子1受体(insulinlikegrowthfactor1receptor,IGF-1R)等其他驱动基因来替代ALK通路,从而使肿瘤细胞对ALK抑制剂耐药多数克唑替尼耐药的患者对于第二代ALK抑制剂的治疗仍有应答,即便是未检测到已知耐药突变的患者。因此,对于克唑替尼一线治疗后耐药的患者,后续可考虑给予第二代ALK抑制剂(如艾乐替尼、色瑞替尼及布加替尼)治疗。此外,以寡转移的形式进展的患者也可考虑针对转移性病灶行放射治疗。因在第二代ALK抑制剂耐药患者中发生ALK激酶区耐药突变的概率高达50%以上,故对这些患者进行再次活检明确是否有特定耐药突变十分必要。若在患者血或组织样本中检测出耐药突变,则后续选择相应的对该突变敏感的ALK抑制剂;若未检测到耐药突变,则可考虑临床试验、化疗、经验性使用下一代ALK抑制剂等。因ALK阳性NSCLC患者多为非吸烟者,肿瘤突变负荷(tumormutationaburden,TMB)较低,且TKI药物的使用会降低程序性死亡配体1(programmeddeathligand-1,PD-L1)的表达,因此,免疫治疗对ALK阳性NSCLC患者的疗效并不理想7alk抑制剂的耐药机制目前已有多项回顾性研究探讨了ALK阳性对NSCLC患者预后的影响。Shaw等此外,有研究结果显示,早期NSCLC患者中ALK阳性者的DFS较ALK阴性者更差,提示ALK阳性NSCLC患者的复发风险更高相反,欧洲一项多中心回顾性研究纳入1281例早期肺腺癌