新版口服降糖药物应用

促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）胰外降糖作用为主药品（双胍类）延缓肠道内碳水化合物吸收药品（α-糖酐酶抑制剂)改进胰岛素抵抗药品(噻唑烷二酮类)二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂新版口服降糖药物应用第1页2型糖尿病病理生理缺点胰高血糖素（a细胞）肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪摄取葡萄糖胰岛素抵抗高血糖肝脏胰腺脂肪肌肉肝脏胰岛素（β细胞）新版口服降糖药物应用第2页新版口服降糖药物应用第3页各类药品降糖疗效干预方法HbA1C下降幅度(％)磺脲类药品1.0-2.0双胍类药品1.0-2.0格列酮类药品0.5-1.4格列奈类药品0.5-1.5α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare;31(12)andDiabetologiaOctober新版口服降糖药物应用第4页促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）胰外降糖作用为主药品（双胍类）延缓肠道内碳水化合物吸收药品（α-糖酐酶抑制剂)改进胰岛素抵抗药品(噻唑烷二酮类)二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂新版口服降糖药物应用第5页胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床

20世纪60年代开始用于临床

20世纪90年代早期用于临床

20世纪90年代后期开始用于临床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂

瑞格列奈那格列奈新版口服降糖药物应用第6页胰岛素促泌剂：

磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物增加基础/餐后胰岛素水平依靠ß细胞功效降低糖化血红蛋白1%-2%用量磺脲类：1—2次/天格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天体重增加、过敏、低血糖新版口服降糖药物应用第7页磺脲类药品(Sulfonylureas)

禁忌症

已知对该药品有低血糖反应

DKA(酮症酸中毒)

1型糖尿病推荐剂量范围

格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控释片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次给药调整剂量

如有需要每七天一次(取决于作用机制)新版口服降糖药物应用第8页不一样长期有效制剂（一天一次）剂型特点基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统由动力泵控制释放系统药品恒定释放药品可调整释放药品延迟释放普通长

效制剂半衰期长；有活性

代谢产物有效血药浓度

维持时间延长连续释放剂型（缓释或控释制剂）新版口服降糖药物应用第9页促分泌剂与SUR1/Kir6.2作用瑞格列奈格列本脲格列美脲

D860格列齐特那格列奈格列吡脲米格列奈

BT新版口服降糖药物应用第10页磺脲类药品药理作用——共性经过胞吐

分泌胰岛素去极化KATP

通道关闭通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类Ca2+

内流

Ca2+葡萄糖新版口服降糖药物应用第11页瑞格列奈（Repaglinide）

适应症

单一疗法联合其它口服药治疗使用方法用量药片规格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始剂量未使用过口服药：每餐前0.5mg使用过口服药品：每餐前30分钟1-2mg1-2周可见最大药效新版口服降糖药物应用第12页那格列奈(Nateglinide)

D-苯丙氨酸衍生物刺激ß细胞分泌胰岛素快速连续时间短依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改进血糖控制降低低血糖风险新版口服降糖药物应用第13页促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）胰外降糖作用为主药品（双胍类）延缓肠道内碳水化合物吸收药品（α-糖酐酶抑制剂)改进胰岛素抵抗药品(噻唑烷二酮类)二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂新版口服降糖药物应用第14页双胍类：二甲双胍(Metformin)

►优点降低肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益降低大血管并发症(UKPDS)►缺点乳酸酸中毒胃肠道反应到达50%不耐受到达4%禁忌症：

肾功效损害心衰需要药品治疗缺氧状态新版口服降糖药物应用第15页肾功效不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功效不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷去除率<60ml/min2新版口服降糖药物应用第16页促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）胰外降糖作用为主药品（双胍类）延缓肠道内碳水化合物吸收药品（α-糖酐酶抑制剂)改进胰岛素抵抗药品(噻唑烷二酮类)二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂新版口服降糖药物应用第17页

α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---新版口服降糖药物应用第18页a糖苷酶抑制剂

（Alpha-glucosidaseinhibitor）延迟CHO消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高（少见）DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡新版口服降糖药物应用第19页促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）胰外降糖作用为主药品（双胍类）延缓肠道内碳水化合物吸收药品（α-糖酐酶抑制剂)改进胰岛素抵抗药品(噻唑烷二酮类)二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂新版口服降糖药物应用第20页胰岛素增敏剂经过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中PPARγ受体来提升胰岛素敏感性改进ß细胞功效单药或联合其它药品治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏剂类（thiazolidinediones

）新版口服降糖药物应用第21页PPAR

激动剂基因转录PPAR

RXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类(TZD)作用机制增加对胰岛素反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体调整基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生相关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症相关新版口服降糖药物应用第22页噻唑烷二酮类：生物效应●加速脂肪细胞分化●增加游离脂肪酸摄取及储存；提升皮下脂肪蓄积vs.内脏脂肪●降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，造成葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）●TNF-a表示降低●不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂新版口服降糖药物应用第23页可能原因TZD不良反应——水钠潴留水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级亲密监测有心衰危险患者亲密监测心功效NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其它心血管疾病慎用3水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管醛固酮敏感性钠运转通道

新版口服降糖药物应用第24页口服降糖药无法防止继发失效年度损失（%yr）经过体内平衡评定（HOMA-B）基于一项为期6个月、重复测量模型变换后数据平均值KahnSEetal.NEngljMed.;355;2427-2443新版口服降糖药物应用第25页促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）胰外降糖作用为主药品（双胍类）延缓肠道内碳水化合物吸收药品（α-糖酐酶抑制剂)改进胰岛素抵抗药品(噻唑烷二酮类)二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂新版口服降糖药物应用第26页2型糖尿病病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵抗受损肠促胰岛素效应1.GLP-1分泌降低2.受损GIP反应胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌降低新版口服降糖药物应用第27页“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新治疗方法Incretin肠促胰岛激素新版口服降糖药物应用第28页肠促胰岛激素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,

IR-胰岛素（mU/l）80604020–10–5601201800******时间（分）肠促胰岛激素

作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50g/400ml）静脉葡萄糖输注即使血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者新版口服降糖药物应用第29页肠促胰岛激素:GLP-1和GIP由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃排空在动物模型及离体人类胰岛中增强

细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强

细胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol;174:233–246.新版口服降糖药物应用第30页GLP-1(DPP-4抑制剂)作用机制

活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放

餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活GLP-1XDPP-4inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)

葡萄糖依赖性

葡萄糖依赖性胰腺失活GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells

外周组织对葡萄摄取新版口服降糖药物应用第31页GLP-1:葡萄糖依赖性调整糖尿病患者

胰岛素和胰高糖素水平作用葡萄糖

胰高糖素当血糖靠近正常水平，GLP-1对胰高糖素分泌抑制作用即减弱当血糖靠近正常水平，GLP-1对胰岛素分泌刺激作用即减弱*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射时间pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105抚慰剂GLP-1胰岛素2.500000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–30新版口服降糖药物应用第32页Ca2+胰岛素分泌颗粒葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+电压依赖性Ca2+

通道KIRVm胰腺ß细胞IP3cAMP葡萄糖激酶Km=7-9mMGLP-1新版口服降糖药物应用第33页Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康对照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常肠促胰岛激素效应减弱肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia;47:357–366.2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱新版口服降糖药物应用第34页GLP-1在人体中作用当摄取食物时。。。►刺激胰岛素分泌►抑制胰高血糖素分泌►减缓胃排空►改进胰岛素敏感性►降低食物摄取长久影响动物试验证实：促进ß细胞增殖和维持ß细胞功效新版口服降糖药物应用第35页肠促胰岛激素经过DPP-4酶快速代谢灭活DPP-IV=dipeptidylpeptidase