骨髓增殖性肿瘤的诊断与治疗

骨髓增殖性肿瘤的诊断与治疗

骨髓肿瘤（pmn）是一种“有效”止血引起的骨髓细胞增多和肝脾肿大的疾病。骨髓中存在神经细胞细胞，可分为成熟型，是一种不存在（或明显）病理变化的慢性髓细胞肿瘤。1951年，Blood杂志创始人Dameshek提出了一组有共性表现的血液疾病，称之为骨髓增殖性疾病，当时其包括4种疾病———真性红细胞增多症（polycythemiavera,PV）、原发性血小板增多症（essentialthrombocythemia,ET）、原发性骨髓纤维化（primarymyelofibrosis,PMF）和慢性粒细胞白血病（chronicmyelogenousleukemia,CML）。2008年,世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤病理学和遗传学分类（以下简称相关分类）中将骨髓增殖性疾病更名为MPN，以上提及的这4种疾病也是4种常见的MPN类型，2017年，世界卫生组织相关分类还包括以下3个类型，慢性中性粒细胞性白血病（chronicneutrophilicleukemia,CNL）、慢性嗜酸性粒细胞白血病-非特定型（chroniceosinophilicleukemia,nototherwisespecified,CEL-NOS）、骨髓增殖性肿瘤不能分类型（myeloproliferativeneoplasm,unclassifiable,MPN-U），并把“chronicmyelogenousleukemia”更名为“chronicmyeloidleukemia”，即慢性髓细胞性白血病。尽管在MPN诊断中增加了分子指标的诊断意义,但除了BCR-ABL1外，JAK2、MPL、CALR等基因突变的特异性均不强，且存在阴性患者。同时，在PV、ET等MPN疾病进展中，形态学的变化却显著于其他检查。因此，形态学尤其是骨髓组织病理学诊断，依然是公认的诊断MPNs和评估疾病进展及预后的必需指标包括核细胞的克隆、细胞序列、成熟性和诊断一、细胞计数变化许多疾病与骨髓有核细胞量有关，MPN即是以高有核细胞数量为特征的常见髓系肿瘤。骨髓增殖之意即为显著的细胞数量增加（见图1）。尤其是中老年患者，骨髓中有核细胞数量出现与年龄不相应的增加，且细胞成熟程度尚可时，即有评判意义，如伴相应的临床特征（常见于中老年患者，不明原因的肝脾肿大、血细胞计数增高及其所致的症状），就需要高度疑诊MPN。骨髓切片检查是评判骨髓细胞有无增殖的最佳方法二、pv与et患者的细胞增殖能力比较1.CML：在传统的4种MPN中，CML有核细胞数量增加最显著，多为塞实性或弥散性，造血容积常在85%以上；以粒细胞增殖最显著，不同阶段的粒细胞都会增加，其中又以幼粒细胞为主，其次是巨核细胞，部分患者巨核细胞数量显著增加，有核红细胞数量不增加。故CML患者除了外周血白细胞计数很高外，血小板计数也可以高达1000×102.PV和ET:PV和ET患者的有核细胞增殖常不及CML，造血容积在65%～90%之间，约25%患者的骨髓有核细胞数量正常，个别老年患者的有核细胞数量可以减少（ET比PV常见），但巨核细胞数量仍增加。分析细胞成分可见，PV常以红系为主的二系至三系细胞增殖，增殖细胞成熟基本良好；ET则以巨核细胞增殖为主，粒细胞数量也常增加，而有核红细胞数量一般不增加。PV和ET患者的骨髓有核细胞增殖及其系列特征与患者的外周血细胞增多的特征相关，PV患者以红细胞计数、血红蛋白含量增加为主，白细胞（粒细胞）计数常出现轻至中度增高，血小板计数也可以出现轻至中度增高，少数患者显著增高；ET患者则以血小板计数增高为主，白细胞（粒细胞）计数可呈轻至中度增高，红细胞计数和血红蛋白含量几乎都在正常范围或轻微减低。3.PMF：在PMF前期，患者骨髓中的有核细胞数量明显增加，主要是粒细胞和巨核细胞，巨核细胞伴异形性并可见簇状增生，Gomori银染色提示无或轻度网状纤维增加，有核红细胞数量则常减少。PMF（即通常所指的纤维化期）患者骨髓中增加的有核细胞主要有成纤维细胞、巨核细胞和粒细胞，而有核红细胞减少，故患者贫血严重；白细胞计数则呈轻至中度增高，血小板计数也可以增高。此外，PMF具有与其他MPN不同的病理特征，即有更多患者骨髓出现有核细胞（主要是粒细胞、红细胞两系）数量减少，反映在外周血则表现为多系血细胞减少，这是骨髓造血衰竭的结果，但患者的巨核细胞数量仍可以非常显著地增多确认巨核细胞的形态和组织结构定位并诊断意义一、旁并生长的观察正常情况下，巨核细胞位于造血主质，散在分布；发生MPN时，巨核细胞常移位至骨小梁旁并呈簇状生长，主要见于ET、PMF患者，也见于PV和CML患者。这一结构特征在骨髓涂片和印片上是观察不到的,需在骨髓切片上观察。巨核细胞大小、核叶多少、多形性及异形性（即大小和形态变异）也是公认的与MPN类型相关的病理特征（见表1、图2)二、巨核细胞增殖的诊断方法在结合临床特征和前项有核细胞检查的提前下，观察巨核细胞形态学和组织结构，常能提供MPN类型诊断或方向，是必不可少的第二个评判指标。当骨髓增殖以粒细胞为主伴发育不佳的小型巨核细胞数量增加时（见图2A），诊断需要考虑CML；如呈有核红细胞为主的二系或多系增殖伴巨核细胞多形性时，需要考虑PV；若呈巨核细胞为主的增殖，伴有细胞体积大而核叶增多，且常见巨核细胞移位性和聚集性生长时，需要考虑ET；以纤维组织明显增生和粒细胞或巨核细胞增殖为主，伴巨核细胞大小不一（以小的裸核为主）并有明显的异形性（见图3），则是PMF的特征。PMF前期和纤维化期常见血小板计数增高，世界卫生组织分类认为巨核细胞数量显著增多，并有异形性和常见的移位性、聚集性生长，是PMF（尤其是PMF前期）区别于ET等其他血小板计数增高的MPN极其重要的组织病理学指标纤维组织类型mpn的临床病理性质表现为一个表1.骨髓切片是检查骨髓纤维组织是否存在异常增生，也是诊断PMF或其他MPN类型进展的共同结果———骨髓纤维化（myelofibrosis,MF）的唯一指标。PMF时纤维组织明显增生，常在主质区呈弥散性分布，骨小梁旁区常见明显粗大的网状纤维呈瀑布状分布，Gomori银染色为++～+++，骨髓造血组织常被纤维组织替代，粒细胞和巨核细胞（增生）常与纤维组织交织在一起（见图2D、图3B），或残留于未累及的造血主质。其他类型MPN在初诊时，不伴有纤维组织的明显增生，Gomori银染色±～+，也不存在巨核细胞的异形性。纤维组织增生程度常与外周血白细胞计数及血红蛋白含量相关。除PMF外，MPN在疾病过程中出现纤维组织明显增生时，需要考虑疾病趋向或已经进展为MF。MF是许多MPN类型进展常见的共同病理表现。初始细胞聚集性增殖MPN患者初诊时，常不见原始细胞数量的明显增加。由于骨髓造血细胞增殖，原始细胞可以相应增加，一般为<5%，并不见原始细胞聚集性增生，即幼稚前体细胞异常定位（abnormallocalizationofimmatureprecursor,ALIP）。在常见4种类型的初诊MPN患者中，PMF骨髓原始细胞偏高最多见，其次是CML,PV、ET原始细胞几乎不增高。少数患者（如CML、ET、PV）就诊时因疾病已是进展期，可见原始细胞增高（≥5%）和ALIP结构。免疫组化检查最有意义的组织化学检查方法是甲苯胺蓝染色、Gomori银染色、胶原纤维三色特殊染色；免疫组化检查方法则有CD34、CD61标记染色等。MPN，尤其是CML和PMF，嗜碱性粒细胞计数增加或易见是一个特征，用甲苯胺蓝染色进行检查和评判是最佳的方法疾病进展中巨核细胞形态的变化MPN属于慢性髓系肿瘤，有较长的病期，时常需要进行骨髓检查评估。对复查标本的检查和评判，需要重视以下几方面。当MPN复查中出现明显的1项或1项以上时，可以预示疾病趋向进展或已进入进展期（见图5）。(1)血细胞计数，出现与治疗无关的血细胞计数降低（最常见），预示疾病进入进展期。(2)骨髓有核细胞数量出现减少或低增生。(3)出现病态造血，如小圆核巨核细胞。(4)原始细胞增加，尤其是原始细胞百分比达>5%时。(5)检查巨核细胞形态学的变化，原本大而高核叶的巨核细胞（ET和PV）出现小细胞化和细胞核低核叶化（趋向明显的细胞体和细胞核小细胞性演变）、小圆化（原本不是小圆核巨核细胞出现细胞核小圆化）、裸核化（出现明显的裸核细胞增加）、异形化（出现细胞形状方面的畸变）。(6)原来无纤维组织增生者出现明显增生，原来明显增生者（PMF）则需观察有无骨小梁的增厚、增多和造血主质的狭小（变小）。MPN疾病进展的方向有以下3种，一是向MF发展，最为常见，骨髓标本中出现明显的巨核细胞小细胞化、低核叶化、裸核化和异形化，这是除PMF外，其他类型进展的一个共性特征；二是出现病态造血向MDS进展，巨核细胞明显增多并出现小圆核是最显著的病理学异常；三是向AML发展，原始细胞渐进性增高，可以伴有病态造血和（或）纤维组织增生，当原始细胞达>20%时即演变为AML。三者共同的结果是骨髓衰竭，当进展为MF、MDS和AML时，患者均可出现骨髓造血衰竭，外周血细胞