艾瑞妮马来酸吡咯替尼片80mg14片说明书

80mg14片说明书商品名】艾瑞妮【通用名】马来酸吡咯替尼片【汉语拼音】MalaisuanBiluotiniPian【英文名】PyrotinibMaleateTablets【成份】本品活性成份为马来酸吡咯替尼，其化学名称为：(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺马来酸盐(1∶2)。【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显黄色。【功能主治】本品联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或承受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者类化疗。该适应症是基于一项包括128例既往承受过或未承受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者的II期临床试验的结果赐予的有条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进展确实证性试验证明本品在该人群的临床获益。(见【临床试验】)HER2检测：在使用本HER2状态的检测HER2阳性的乳腺癌患者。推举剂量和给药方法：吡咯替尼推举剂量为400mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。假设患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按打算服药即可。卡培他滨的推举剂量为1000mg/m每日21mg/m20上一次与吡咯替尼同服)，连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。有关卡培他滨用药的具体反响。剂量调整药物不良反响所致的剂量调整：治疗过程中如患者消灭不良反响，可通过暂亲热观看。对症治疗后仍未缓解的不良反响，可参考表1原则对吡咯替尼/卡培他滨进展暂停用药或/和下调剂量。吡咯替尼的剂量调整方法参见表2。针对吡咯替尼常见不良反响的治理可参考。【留意事项】一些持续存在的2级不良反响也可能需要屡次暂停用药和/或下调0~1级且并发症消逝后再恢复给药。吡咯替尼的每次连续暂停时间和每个周期累计暂停时间不应超过14天。如暂停给药后受试者仍有临床不行把握(即临床治疗或观看≤14天后仍存在，消灭≥2次)的不良大事，则在暂停后恢复用药时应削减240mg。卡培他滨应当依据其现行说明书进展剂量延迟和/或减量。如合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂，应亲热监测，结合临床观看考虑是否进展剂量调整(参见【药物相互作用】)。特别人群的使用儿童患者：尚缺乏吡咯替尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。不推举18岁以下患者使用。老年患者：吡咯替65岁以上的患者应依据临床状况和试验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量(见【老年用药】)。肝功能不全患者：目前尚未针对[14C]标记吡咯替尼后，缺乏2%的放射性物质经尿排泄，提示肾脏功能不全对吡咯替尼暴露影响格外有限。肾功能不全患者仍应在医师指导下慎重使用吡咯替尼。长因子受体(ErbB1/EGFR)和人表皮生长因子受体2(ErbB2/HER2)，半数抑制浓度(IC50)分别为5.6nM、8.1nMHER2高表达的肿瘤细胞(乳腺癌、卵巢癌、胃癌肿瘤细胞)生长，IC50为1~43nM中，吡咯替尼可显著抑制HER2因子驱动的肿瘤生长，抑制HER2介导的下游信号通路，G1毒理争论遗传毒性：吡咯替尼在鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(AMES)、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓细胞微核试验中结果均为阴性。生殖毒性：SD大鼠每天一次灌胃吡咯替尼120mg/kg时雄鼠的体重增长减慢，精子活动度降低;雌鼠的体重增长减慢，生殖功能降低，在剂量为60、120mg/kg时具有早期胚胎毒性。吡咯替尼对雌鼠生育力和早期胚胎发育毒性的未见明显毒性反响剂量(NOAEL)为30mg/kg，对雄鼠生育力和早期胚胎发育毒性的NOAEL为60mg/kg。妊娠SD大鼠于妊娠第6~1535mg/kg/天及以上的剂量对母体有确定毒性，主要表现为体重增长缓慢、食量削减和胎盘重量减轻。每天灌胃赐予吡咯替尼35mg/kg对胚胎和胎仔发育无毒性作用，70mg/kg/天剂量时可见表现为胎仔脑室扩大的发生率增加，胎仔骨骼检查未见明显畸形或特别。140mg/kg/天剂量时可见脑室扩大的发生率增加，胎仔骨骼畸SD大鼠灌胃赐予吡咯替尼对妊SDNOAEL35mg/kg/天，对胚胎和胎仔发育的NOAEL为35mg/kg/6~18天每天一次灌胃赐予40mg/kg量降低;生殖毒性主要表现为子宫重量及系数降低;胚胎毒性主要表现为吸取胎上升妊娠率降低;10mg/kg组仅可见确定的胚胎及胎仔发育毒性，主要表现为胎兔第5~6胸骨节骨化不全发生率上升NOAEL均为10mg/kg，NOAEL2.5mg/kg。致癌性：吡咯替尼的大鼠、小鼠致癌性争论正在进展中。18天吡咯替尼血药浓度达稳态，血药浓度-时间曲线下面积(AUC1.22~1.57，连续给药未见明显蓄积。吡咯替尼与卡培他滨联用时，每日口服连续14天后，吡咯替尼AUC蓄积比近似为1，未见明显的蓄积。在每日160~400mg剂量范围内，稳态时吡咯替尼的AUC0-24h和血药峰浓度(Cmax)根本随着给药剂量的增加而增大。乳腺癌患者口服吡咯替尼(每日160~400mg4.0~5.0400mgCmax170ng/mL。食物影响安康受试者分别于高脂餐后及空腹状态下口服1次320mg吡咯替尼，较空腹状态，高脂AUC043%，Cmax79%。分布乳腺癌患者联合卡培他滨给药治疗时，每日400mg吡咯替尼稳态下平均表观分布容积(Vss/F)为4200L。吡咯替尼可进入血细胞，相关物质全血/血浆浓度比在1.18-1.57之间。体外Caco-2Caco-2细胞上具有显著外排作用。体外人血浆蛋白结合率为86.9%~99.7%，无浓度依靠性。代谢CYP3A4O-去甲基吡啶(M1-2，SHR150980O-去甲基吡啶并羰基化(M2，SHR151468(M7-3，SHR151136)、双氧化并脱氢(M9-1、M9-2、M9-3和M9-9)和双氧化(M10-1)。排泄乳腺癌患者联合卡培他滨给药治疗时400mg吡咯替尼稳态下平均消退半衰期为18.2小时，平均去除率(CLss/F)为141L/h。安康受试者口服[14C]吡咯替尼后，0~240小时粪便与尿液中放射性物质累积回收率分别占总放射性的90.9±3.5%与1.72±0.33%。吡咯替尼主要以原形药物和代谢产物形式通过粪便排泄。的发生率不能与另一个临床试验观看到的不良反响发生率直接比较临床实践中的实际发生率。安全性特征概述大约有564例受试者在临床试验中承受了吡咯替尼单药或联合给药，其中有约186例承受了盲态下的吡咯替尼治疗。已在131例HER2阳性的复发或转移性乳腺癌受试者中评价了吡咯替尼不同剂量下单药或联合卡培他滨的安全性。吡咯替尼与卡培他滨联用的安全性数据主要来自一项包括128例既往承受过和未承受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者的II期临床试验，该争论中有65例患者承受了吡咯替尼(400mg每日1次)联合卡培他滨(1000mg/m2，每日2次)治疗，中位药物14.32月-2110.8%的患者吡咯替尼减量使用。吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗中最常见(≥20%)的不良反响包括胃肠道反响(腹泻、呕吐、恶心、口腔黏膜炎)、皮肤反响(手足综合征)、代谢及养分类疾病(食欲下降、低钾血症)、肝胆系统疾病(血胆红素上升、丙氨酸氨基转移酶[ALT]上升、天门冬氨酸氨基转移酶[AST嗜中性粒细胞计数降低)。发生率>2%的3级及以上不良反响包括手足综合征、腹泻、白细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、呕吐、皮疹、高甘油三酯血症和AST上升。导致中断或停顿吡咯替尼治疗的不良反响包括腹泻、呕吐、ALT不良反响列表一项随机、开放、比照的II期临床争论比较了吡咯替尼联合卡培他滨和拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往承受过蒽环类和紫杉类化疗的HER2阳性复发或转移性乳腺癌的安全性和有效3和表4分别列出了来自该争论的治疗期间试验组发生率³10%不良反响及³10%的与药物相关的试验室检查值特别。包含发生率低于10%的血小板计数降低II期争论中吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的腹泻发生率为96.9%，主要以1~2级为主，15.4%的患者发生了3级腹泻，未报告4级及以上腹泻。首次腹泻发生时间较早，75%的患者首次腹泻可发生于用药的第1~41周期是350%的首次32~15天。腹泻通常持续2-3天，经过暂停用药或下调续时间为47天。随着治疗周期的增加，总体腹泻的发生率有下降趋势，3级腹泻的发生无增加趋势。选用洛哌丁胺或蒙脱石散31~2级腹泻伴并发症(³2级的恶心、呕吐、发热、便血或脱水等)时，患者应马上联系医生并承受治疗上的指导，尽早开头对症治疗。发生腹泻后可依据剂量调整指导原则进展处理，参见【用法用量】。对于治疗期间频繁发生腹泻的患者，应警觉发生严峻腹泻的可能。肝脏功能特别：II特别发生率为53.8%(35/65)，表现为转氨酶上升(包括AST和ALT上升)、胆红素上升(包括总胆红素上升、结合胆红素上升和非结合胆红素上升)、碱性磷酸酶上升和γ-谷氨酰转移酶上升，以1~2级为主，未报告4级及以上的肝功能特别。肝功能特别可能发生在用药后18天-5仅7.7%发生2~3级肝功能特别的患者需要暂停或调整吡咯替尼剂量均可恢复。在临床试验中目前尚未观看到吡咯替尼所致的肝损伤(ALT或AST>正常值上限3倍和总胆红素>正常值上限2倍)，但大量人群长期暴露于吡咯替尼的数据尚有限。开头吡咯替尼治疗前应检查肝功能，治疗期间至少每2个周期(6周)应监测一次肝功能，包括ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素，如有特别，应增加监测频率。假设觉察严峻的肝功能特别应中止治疗。中、重度肝功能不全可能面临肝脏毒性风险，不推举使用。皮肤反响：手足综合征(手掌和足底红肿苦痛、水疱或皮疹)是吡咯替尼和卡培他滨的常见不II期争论中，吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的手足综合征发生率为78.5%(51/65)，大多数为1~2级，3级发生率为24.6%(16/65)。假设发生手足综合征，患者应加强日常皮肤护理，使用润肤霜或润滑剂，皮疹发生率为13.8%(9/65)，大多数皮疹为1级，3级皮疹发生率为3.1%(2/65)。需要留意，具有一样作用机制的同类药物已有严峻皮肤不良反响的个例报道，包括多形红斑、Steven-Johnson(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)。如发生2血液学：II低、血红蛋白降低、血小板降低的发生率分别为40.0%(26/65)、32.3%(21/65)和9.2%(6/65)，37.7%(5/65)、4.6%(3/65)和1.5%(1/65)。使用吡咯替尼联合卡培他滨治疗前应检查血常规，治疗期间应定期监测血常规。QT间期延长：I、II期争论中，吡咯替尼(400mgQD)联合卡培他滨治疗后14.5%(11/76)QTcF超过480ms³60ms。基于目前结果，尚不能对吡咯替尼是否导致QT间期延长得出明确结论。同类药物中有报道导致QT间期延长的状况。鉴于QT尼的用药过程保持警觉：1量蒽环类治疗;2)先天性长QT间期综合征;3)低钾血症、低钙血症、低镁血症;4)同时使用2QT左室射血分数(LVEF)下降：临床试验中未报告吡咯替尼联合卡培他滨治疗后，LVEF下降至低于I%的乳腺癌患者消灭2级F<20%LVEF评估，确认本品治疗前LVEF在正常值范围内。在本品治疗过程中，应定期监测LVEF，以确保LVEF不低于正常值下限。吡咯替尼治疗期间，如发生LVEF明显下降，应依据剂量调整指导原则进展处理，参见【用法用量】。【禁忌】对吡咯替尼或本品任何成份过敏者禁用。【孕妇及哺乳期用药】孕妇女性在承受吡咯替尼治疗期间和治疗完毕后至少8周内应承受必要的避孕措施。如在妊娠间，本品仅在对母亲的潜在好处大于风险时才可以使用。哺乳期妇女物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳期妇女在承受吡咯替尼治疗期间停顿母乳喂养。【儿童用药】目前尚无吡咯替尼用于18岁以下患者的安全性和有效性的数据。【老年用药】吡咯替尼用于65岁及以上患者的阅历有限。在I、II期临床试验中承受吡咯替尼单药或联合卡培他滨治疗的131例复发或转移性乳腺癌患者中，仅有3例患者年龄大6570CYP3A4酶代谢，与CYP3A4的强诱导剂(例如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁)合并使用时，因可能降低吡咯替尼的系统暴露，潜在影响抗肿瘤治疗效果。与CYP3A4强抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、茚地那韦、利托那韦、伏立康唑、葡萄柚)合并使用时，因可能增加吡咯替尼的系统暴露，增加患者安全性风险。肝功能不全患者尤其需要警觉吡咯替尼与CYP3A4抑制剂的药物相互作用风险。参见【用法用量】。吡咯替尼对CYP2C19有较弱的抑制作用(半数抑制浓度[IC50]=18.52μM)，同时使用经CYP2C19依据本品构造类似药物的争论结果，吡咯替尼是P-糖蛋白转运底物的可能性较大，抑制P-糖蛋白的药物可能会增加吡咯替尼