固有免疫的组成细胞课件

固有免疫的组成细胞innateimmunecell南开大学医学院MedicialCollegeNankaiUniversity固有免疫的组成细胞innateimmunecell南1免疫应答的类型

Typeofimmuneresponse固有免疫应答innate(non-specific)immuneresponse适应性免疫应答adaptive(specific)immuneresponse免疫应答的类型

Typeofimmunerespons2(固有)(固有)3Table1Non-specificImmunitySpecificImmunityResponseisantigen-independentResponseisantigen-dependentThereisimmediatemaximalresponseThereisalagtimebetweenexposureandmaximalresponseNotantigen-specificAntigen-specificExposureresultsinnoimmunologicmemoryExposureresultsinimmunologicmemoryTable1Non-specificImmunitySp4单核-吞噬细胞树突状细胞NK细胞NKT细胞gdT细胞B1细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞执行固有免疫作用的细胞:单核-吞噬细胞NKT细胞执行固有免疫作用的细胞:5

吞噬细胞phagocytes--单核-巨噬细胞3%--8%血液mononuclearphagocytes--中性粒细胞neutrophils吞噬细胞--单核-巨噬细胞3%--8%血液--中性粒细胞6单核巨噬细胞单核细胞体积较大，蹄状核或肾形（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。单核巨噬细胞单核细胞体积较大，7MacrophageandE.coliMacrophageingestingyeastMacrophageandE.coliMacropha81

分布在全身组织细胞2单核巨噬细胞表面分子

表面抗原HLA抗原：MHCI类和MHCⅡ类抗原

表面受体（1）IgGFc受体：参与ADCC和及调理吞噬，有三种类型FcRIFcRⅡFcRⅢ（2)CR1:C3b受体，与吞噬及免疫粘附作用有关。（3）细胞因子受体固有免疫的组成细胞课件9CD16(FcgRIII)CD11a/CD18(LFA)CD11c/CD18(CR4)CD32(FcgRII)CD64(FcgRI)CD80/86CD11b/CD18(CR3)CD14TLR单核-巨噬细胞膜表面分子Fc受体识别受体黏附分子共刺激分子MHC-II补体受体CD16(FcgRIII)CD11a/CD18CD1110一、识别和清除抗原性异物(一)巨噬细胞对病原体等抗原性异物的识别

RecognitionofAntigen

巨噬细胞表面的模式识别受体巨噬细胞表面的调理性受体巨噬细胞的生物学功能一、识别和清除抗原性异物巨噬细胞的生物学功能111巨噬细胞表面的模式识别受体及其作用

识别结合某些病原体及其产物所共有的高度保守的特定分子结构--病原相关分子模式PAMP(pathogenassociatedmolecularpattern)主要包括:脂多糖,磷壁酸,肽聚糖,甘露糖等固有免疫的组成细胞课件12（1)甘露糖受体(mannosereceptor,MR)病原体细胞壁糖蛋白和甘露糖和岩藻糖（2)清道夫受体(scavengerreceptor,SR)乙酰化低密度脂蛋白G-菌脂多糖G+菌磷壁酸磷脂酰丝氨酸（3）Toll样受体(Tolllikereceptor,TLR)10个成员,分布于不同的免疫细胞表面,TLR2和TLR4分布在单核-巨噬细胞表面（TLR1~10）TLR2——G+菌肽聚糖和磷壁酸脂蛋白脂肽酵母多糖TLR4——G+菌磷壁酸HSP60（1)甘露糖受体(mannosereceptor,MR)13

2巨噬细胞表面的调理性受体及其作用（1）IgGFc受体：IgG为中间桥梁,促进吞噬和激活效应，有三种类型FcRI,高亲和力；FcRⅡ，中亲和力；FcRⅢ，低亲和力（2)CR1(C3b/C4b)受体:补体激活后，其裂解产物C3b/C4b为中间桥梁,促进吞噬作用固有免疫的组成细胞课件14固有免疫的组成细胞课件15(二)巨噬细胞对病原体等抗原性异物的杀伤、消化和清除

1.氧依赖性杀菌系统及其应用

反应性氧中间产物(reactiveoxygenintermediates,ROI)

反应性氮中间产物(reactivenitrogenintermediates,RNI)(二)巨噬细胞对病原体等抗原性异物的16吞噬细胞的氧依赖性杀菌系统

①ROIs系统:吞噬作用激发下，通过呼吸爆发，激活细胞膜上的NADH氧化酶及NADPH氧化酶，使分子氧活化，生成超氧阴离子O2-、单态氧1O2、H2O2等，产生杀菌系统。

②RNIs系统：在巨噬细胞活化后，生成的诱导型一氧化氮合成酶催化产生胍氨酸和NO，产生杀菌系统。吞噬细胞的氧依赖性杀菌系统17

呼吸爆发RespiratoryBurst

吞噬作用（水解激发）---呼吸爆发—激活细胞膜上的还原型辅酶Ⅱ—分子活化2O2-+H2O2.OH+OH-+1O2Glucose+NADP+G-6-P-dehydrogenasePentose-P+NADPHNADPH+O2Cytochromeb558NADP++O2-2O2-+2H+SuperoxidedismutaseH2O2+1O2超氧阴离子单态氧游离羟基

呼吸爆发RespiratoryBurst

吞噬作18H2O2+1O22O2-+2H+SuperoxidedismutaseH2O2+Cl-

myeloperoxidaseOCl-+H2OH2O+O22H2O2catalaseOCL-+H2O1O2+Cl-+H2O

呼吸爆发RespiratoryBurst

活性氯化物—氨基酸脱氨基,羟基—毒性醛类物质—强大杀菌H2O2+1O22O2-+2H+H2O2+Cl19NitricOxideDependentKillingNADPH,etciNOSNitricOxideNO--细菌,肿瘤细胞杀伤和细胞毒作用(Induciblenitricoxidesynthase)iNOS催化L-精氨酸和氧分子反应NO和胍氨酸NitricOxideDependentKilling20PathwaysofIntracellularKillingNOdependentkillingPathwaysofIntracellularKill212.氧非依赖性杀菌系统及其应用MediatorsofOxygenIndependentKillinginthePhago-lysosomeslysozymedefensinlowPH吞噬溶酶体形成--糖酵解--乳酸溶菌酶破坏G+菌壁肽聚糖蛋白，多肽在菌细胞脂质双层—离子通道2.氧非依赖性杀菌系统及其应用Mediatorsof22二、参与和促进炎症反应分泌多种（上百种）生物活性介质1）分泌趋化性细胞因子巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1α/β)、单核-巨噬细胞趋化性蛋白-1(MCP-1)、IL-8等

2）分泌促炎性活化因子IL-1,IL-6,IL-12,TNFa,IFNa/b、白三烯B4(LTB4)、PAF

3）补体分子：C3,B,D,P,H

4）凝血因子，血管生成因子，成纤维细胞刺激因子5）分泌多种胞外酶类溶菌酶、胶原酶等二、参与和促进炎症反应分泌多种（上百种）生物活性介质23巨噬细胞分泌产物巨噬细胞分泌产物24三、对肿瘤和病毒感染等靶细胞杀伤作用

活化后的巨噬cell1）对无法吞噬的肿瘤和病毒感染等靶细胞，胞内的活性氧，活性氮，酶类物质释放至胞外，发挥杀伤作用2）活化后的巨噬cell，可分泌大量的TNF-a，发挥杀伤作用3）在抗肿瘤和病毒特异性抗体存在下，也可通过ADCC效应发挥杀伤作用三、对肿瘤和病毒感染等靶细胞杀伤作用25四、加工处理提呈抗原，启动特异性免疫应答

巨噬细胞表面T细胞识别

摄入外(内)源性抗原

抗原肽－MHC－－TCR-CD3--活化第一信号启动特异性B7－－－－－CD28活化第二信号ICAM-1－－－LFA1

免疫应答Mφ-抗原降解产物胞吐→B细胞识别免疫应答Mφ-抗原降解产物胞吐→26五、免疫调节作用

通过分泌细胞因子调节免疫应答IL-1β：促T、B等增殖分化TNFα：促CTL活化、增殖分化IL-6：促B、T等IL-12、18：促T、NK等IL-10：抑制NK、Mφ等五、免疫调节作用27一、识别和清除抗原性异物四、加工处理提呈抗原，启动特异性免疫应答三、对肿瘤和病毒感染等靶细胞杀伤作用二、参与和促进炎症反应五、免疫调节作用一、识别和清除抗原性异物四、加工处理提呈抗原，三、对肿28１、细胞毒性作用３、占位性作用⌒活化巨噬细胞在免疫病理中作用2、关节慢性炎症4、过量细胞因子释放１、细胞毒性作用３、占位性作用⌒活化巨噬细胞在免疫病理中作29树突状细胞(dendriticcells，DC)树突状细胞30固有免疫的组成细胞课件31Dendriticcellsaremyeloid-stemcellderivedandlymphoid-stemcellderived,DCspecializedtopresentantigentoBorTcellsinordertoinitiateaadaptiveimmuneresponse.主要分布在外周免疫器官的淋巴滤泡。最有效的抗原呈递细胞.诱导初始细胞活化-特异性免疫应答的始动者Dendriticcellsaremyeloid-st32ImportantsurfacemoleculesofDCCD40CD80/86CD11cCD83树突细胞膜表面分子MHC-II黏附分子CD1a抗原呈递Importantsurfacemoleculesof33成熟DC表面特征性标志为:CD1aCD11cCD83高表达MHCⅠ/Ⅱ类分子共刺激因子(B7和ICAM)成熟DC表面特征性标志为:34上皮组织中的LC（1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2，扫描电镜照片）。1郎格汉斯细胞(Langerhan’scells)

存在表皮和胃肠上皮组织中的DC,细胞表面表达MHCⅡ类抗原、FcR、C3bR。上皮组织中的LC（1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴35IDC表达高水平的MHC－II类分子和共刺激分子B7，具有激活T细胞的能力。2并指状树突细胞（interdigitatingDC）存在于淋巴组织的胸腺依赖区IDC表达高水平的MHC－II类分子和共刺激分子B7，2并36BcellsFDC3滤泡树突细胞（folicularDC,FDC）存在于淋巴滤泡淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞BcellsFDC3滤泡树突细胞（folicularD37自然杀伤细胞

Naturalkillercell

自然杀伤细胞

Naturalkillercell

38NKcellsarelargegranularnon-Tnon-Blymphocytes.NKcellsareimportantininnateimmunitytovirusesandotherintracellularpathogens,aswellasinantibody-dependentcellmediatedcytotoxicity.Theyalsokillcertaintumorcells.NKcellsarelargegranularno39NK细胞主要分布在外周血和脾，不需抗原的预先刺激，即能杀伤靶细胞。在早期抗感染中有重要作用。NK细胞浆丰富，含有较大的嗜天青颗粒，也称大颗粒淋巴细胞（LGL)。颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈正相关。.NK细胞主要分布在外周血和脾，不需抗原的预先刺激，即能杀伤靶40

标志其他表达细胞人NK细胞表面标志标志41CD3-、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞CD3-、CD56+、CD16+42一、NK细胞的主要生物学功能1抗感染和抗肿瘤

NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞（包括部分细胞系）、病毒感染细胞、某些自身组织细胞（如血细胞）、寄生虫等，因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素，LAKcelletc.2免疫调节：

释放细胞因子IFN-、IL-2、TNF-一、NK细胞的主要生物学功能1抗感染和抗肿瘤43二、NK细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制有关的受体（一）NK细胞表面识别HLAⅠ类的活化或抑制性受体（KIR,KLR)（二）NK细胞表面识别非HLAⅠ类的活化或抑制性受体（NKG2D,NCR)二、NK细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制44（一）NK细胞表面识别HLAⅠ类的活化或抑制性受体（KI(Ig)R,KL(lectin)R)（一）NK细胞表面识别HLAⅠ类的45固有免疫的组成细胞课件46阻止激活受体激活受体与人NK细胞上HLAⅠ类对应的受体有3个Ig样结构域的KIR3DL2和KIR3DL1对应HLA-A和HLA-B，有2个Ig样结构域的KIR2D对应HLA-C，有凝聚素的CD94与NKG2的二聚体和HLA-E反应，细胞内部的ITIM（immunoreceptortyrosinebasedinhibitorymotif)介导抑制细胞杀伤。细胞内结构域短的缺乏ITIM的KIR与有ITAM（immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif)的DAP12分子非共价结合，再与HLAⅠ类分子反应，活化NK细胞。阻止激活受体激活受体与人NK细胞上HLAⅠ类对应的受47（二）NK细胞表面识别非HLAⅠ类分子配体的杀伤活化受体1、NKG2D(CD94):结合DAP10（含ITAM）识别MICA-B（肿瘤细胞表面）2、自然细胞毒性受体（NCR)NK特有标志(1)NKp46，NKp30(CD3):结合CD3（含ITAM）(2)NKp44(DAP-12)（活化标志）:结合DAP12（含ITAM）（二）NK细胞表面识别非HLAⅠ类48固有免疫的组成细胞课件49固有免疫的组成细胞课件501)穿孔素(perforin)/颗粒酶的作用途径2)FasL/Fas(CD95)（靶细胞表面）的作用途径3)TNF-alpha/TNFR-Ⅰ、Ⅱ

（靶细胞表面）作用途径三、NK细胞杀伤靶细胞的作用机制DD+FADD--caspase8--apoptosis半胱天冬蛋白酶三、NK细胞杀伤靶细胞的作用机制DD+FADD--casp51TNFR-1图示：CD95或TNFR-1与配体的结合引起受体三聚化，CD95胞浆区的死亡结构域与衔接蛋白FADD（MORT-1）结合，募集caspase8或caspase10。TNFR-1可通过TRADD和FADD激活caspase8或caspase10，也可以通过RIP和RAIDD激活caspase2。Caspase8进而激活下游caspases,最终导致靶细胞凋亡。TNFR-152固有免疫的组成细胞课件53NKCells--ADCChaveIgGFcreceptorrecognizeantibodycoatedtargetscouldbeNKcells(IgG),macrophages(IgG),eosinophils(IgE)orothercells(IgG)NK-cellNKCells--ADCCNK-cell54NKT细胞

主要分布：骨髓、肝、胸腺膜分子NK1.1、TCR-CD3复合体NKT特点TCR缺乏多样性识别CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原不受MHC限制NKT细胞主要分布：骨髓、肝、胸腺55NKT的功能参与固有免疫的细胞细胞毒作用：组成性表达IL-12、IL-2等分泌穿孔素、表达FasL免疫调节作用：NKT分泌IL-4：促TH2、体液免疫NKT分泌IFNγ：促TH1、细胞免疫NKT分泌趋化因子：参与炎症NKT的功能56LAK细胞,(lymphokineactivatedkillercells)淋巴因子激活的杀伤细胞。

人血液