第二十章药物动力学课件

第二十章生物药剂学江西农业大学生物科学与工程学院生物物质分离分析教研室第一节概述一、生物药剂学的定义与研究内容定义：

是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药效三者之间的关系。研究内容

剂型因素药物的物理性质化学性质辅料性质剂型及用法处方中药物的配合及体内作用（配伍变化）工艺过程等用药对象种族差异；性别；年龄；生理病理条件差异。药效是指某药物及其制剂

临床疗效副作用毒性

方面的总评价。二、药物的体内过程药物的体内过程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度。药物在体内的过程吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程

分布分布是指药物由血液循环运送至各个脏器和组织的过程。由于药物理化性质及生理因素的差异，药物在体内的分布是不均匀的，仅有一小部分到达靶组织及产生药理作用。

代谢是指药物在体内发生化学结构变化的过程，通常是在酶参与下的生物转化过程。

排泄是指体内药物或代谢物通过排泄器官排出体外的过程，主要的排泄途径为尿液、胆汁和粪便，有些药物还可以通过呼吸道、唾液、乳汁和汗液排泄。药物的吸收

药物吸收是指药物从给药部位向血液循环系统转运的过程。膜转运：物质通过生物膜的现象，是药物吸收、分布和排泄中的重要过程。一、药物的胃肠道吸收细胞膜主要由磷脂质、蛋白质和少量糖类组成。经典模型是脂质双分子层结构。磷脂双分子层结构一个简单的磷脂分子:黄色的结构代表亲水基团，从球体伸出的蓝色尾巴代表疏水基团磷脂药物的透过机理由于生物膜通透性具有高度选择性，所以药物通过细胞膜进入细胞有四种方式：被动扩散、载体转运、胞饮和吞噬、离子对转运。被动扩散凡是脂溶性药物，由浓度高处经细胞膜的脂质双分子层向浓度低处运输，是一种单纯的扩散作用。另一种形式是膜孔转运，为水溶性小分子药物的吸收提供了途径。被动扩散影响药物的转运速率的因素（1）药物的理化性质（2）膜本身的性质（3）浓度梯度药物扩散动力是胃肠道内液体与血液间药物浓度梯度。转运速率与药物在吸收部位的浓度成正比。

Fick’s定律：V=A×K×DV-吸收速率A-膜表面积K-药物的分配系数D-扩散系数促进扩散通过镶嵌在细胞膜上的载体蛋白的协助来进行。细胞上的一定蛋白质，可使一定的离子通过。（通道蛋白）是可饱和的。不能逆浓度梯度，速度比单纯扩散快得多。不消耗机体能量吞噬作用与胞饮作用粘附于细胞膜上的某些药物如蛋白质、甘油三酸酯等，随着细胞膜的向内凹陷而被包入小泡内，该小泡随即与细胞膜断离而进入细胞内，这种过程称为胞饮，

大分子药物通过与膜上某种蛋白质有特异的亲和力，附着在膜上，质膜内陷，形成小囊，该物质就被包围在内。随即从质膜上分离下来形成小泡，进入细胞内部，称为吞噬作用（主要摄取固体物质）。主动转运当钠-钾泵完成Na+、K+的双向主动转运，与此同时，形成Na+浓度梯度，使单糖等非电解质逆着浓度梯度转运成为可能。需要消耗能量。（1）胃肠道的吸收胃肠道包括胃、小肠、大肠三大部分，肝、胆、胰等器官虽然不属于肠的主干部分，但它们与肠的消化、吸收功能密切相关。胃胃的主要功能是贮存和消化食物，由于胃粘膜上缺少绒毛，所以胃的吸收面积十分有限，且食物在胃部的停留时间较短，故胃不是药物主要的吸收部位。胃小肠小肠的有效吸收面积极大，可达100平米大肠大肠包括盲肠、结肠、直肠三部分，其主要功能为：吸收水分和电解质，以及贮存和排出粪便。部位pH膜血流量表面积转运时间是否绕过肝口腔约7较薄低剂量吸收好，迅速小短，不易控制是食管5-6很厚，无吸收－小短－胃1-3正常丰富小30-40min否十二指肠6-6.5正常丰富很大很短（6s）否小肠5-7正常丰富很大80cm2/cm约3-5h否大肠5.5-7－丰富不很大长达24h直肠是表1胃肠道生理和药物吸收影响药物吸收的因素人体的生理因素药物本身的理化因素药物的剂型因素其它因素影响药物吸收的生理因素胃肠液的成分与性质胃排空药物在肠内运行速率和滞留时间药物在循环系统的运行药物在肠道内的代谢胃肠液的成分与性质人每天分泌的胃液量约为2升左右,空腹时pH值约1，进食后pH值约3-5；胃肠液的pH值：胃肠道各区段的pH值有显著的差异，胃液呈高度酸性，小肠近端呈弱酸性，小肠幽门近处pH约为5.7，近端空肠为7.7，到大肠为8。大多数有机药物都是弱酸性和弱碱性物质，分子型药物比离子型药物易于吸收。胃肠液的成分与性质胃肠液中含有影响药物吸收的一些物质如胆盐、酶类及粘蛋白。疾病会影响胃液pH（十二指肠溃疡病人胃液PH比正常人低）；一些药物也会影响胃液的分泌和胃液的pH（西咪替丁、阿司匹林等能使胃液的pH值升高）

。胃排空定义：胃内容物从胃幽门处排至小肠上部，称为胃排空。胃空速率：单位时间内胃内容物的排出量。胃排空速率慢，弱酸性药物吸收会增加；大部分药物胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快。对主动吸收药物，胃排空速度快，大量药物同时到达吸收部位，吸收达到饱和，只有一小部分药物被吸收。胃排空机制胃内液体的排空与胃内压力的增加呈正相关。胃内固体的排空：当固体食物变为食糜，其颗粒小于2mm，此时方能从胃排到十二指肠。不能消化的固体排空：颗粒大于2mm排空机制不同。“消化间期肌电综合波”胃排空的决定因素

①食物的组成和性质。固体食物的排空比液体食物慢，含大量脂肪的饮食能延迟胃排空3～6小时，而淀粉类食物胃排空时间约1.5～3.5小时。②内容物的粘度和渗透压，随着内容物的粘度和渗透压的增高，胃排空速率减小。③胃内容物的体积，胃排空速率随胃内容物的增大而增大，当胃中充满胃内容物时，对胃壁产生较大的压力，胃所产生的张力也大，因而促进胃排空，但是由于内容物的体积大，全部排空所需的时间也要延长。④一些药物对胃排空速率有很大的影响，如普鲁苯辛抑制胃排空，而灭吐灵促进胃排空。⑤身体所处的姿势，向右侧横卧胃排空速率快，左侧横卧排空速率慢，走动时排空速率更快。

药物在肠内运行速率和滞留时间药物在肠内运动主要有两种类型：推进（蠕动）与混合。药物在肠内运行速率和滞留时间小肠运动包括推动和混合：推进运动亦即蠕动，它决定肠内容物的运行速度，而混合运动是小肠收缩的结果，使内容物与分泌液充分混合，并为药物与肠表面上皮接触提供条件。

混合运动增加药物吸收有两个原因：1.对于水溶性差的药物，混合运动可增加其溶解速率，从而增加药物吸收程度。2.药物的吸收速度与肠内表面粘膜面积直接相关，而混合过程增加药物与肠粘膜的接触面，因而促进药物吸收。食物（1）食物影响胃排空速率。（2）食物影响胃肠道中的水分，常使胃肠内的体液减少，增加胃肠道的粘度和渗透压。（3）食物中含有的一些成分可能影响药物的吸收，如食物中的脂肪可促进胆酸的分泌，可增加难溶性药物的吸收。

胃肠分泌物胃肠液中含有胆盐、酶类及粘蛋白等物质，可能对药物的吸收产生影响。

胆汁中的胆酸盐对一些难溶性药物有增溶作用，可促进吸收，但也能与一些药物（如新雷素和卡那霉素等）生成不溶性物质而影响吸收，还可使制霉菌素、多粘菌素和万古霉素失效。胃肠液中含有各种酶类，催化药物发生各种代谢和转化，从而影响进入体循环的药物量。

药物在肠内运行速率和滞留时间结肠也有蠕动和混合运动，增加了结肠内膜的相对表面积，从而有利于水分的吸收。直肠给药，其吸收面积小，肠液少，且有较多的粪便存在，因而影响药物的释放与溶解。影响药物吸收的生理因素一、解离度和脂溶性

由于胃肠道的上皮细胞膜的结构主体为类脂质双分子层，对于以被动扩散机制吸收的药物来说，脂溶性大的易于细胞膜，未解离的分子型药物比离子型药物易于透过细胞膜。因此药物的吸收常受未解离型药物的比例及其脂溶性大小的影响，未解离型药物的比例由吸收部位pH值支配。

药物

pKa

吸收

pH4pH5pH6pH7酸性药物

水杨酸

3.064353010乙酰水杨酸

3.54127--苯甲酸

4.26236355碱性药物

氨基比林

5.021354852奎宁

8.49114154不同pH下药物从大鼠小肠吸收的比较

影响药物吸收的生理因素

二、溶出速率

①粒径：粒径越小，表面积越大，溶出愈快；②溶解度：溶解度增加则溶出增加，可用成盐的方法，增加酸性和碱性药物的溶解度，也可选择多晶型药物中的亚稳定型、无定形或选择无水物等来增加药物的溶出；③降低介质的粘度或升高温度，有利于药物的溶出。

三、药物在胃肠道中的稳定性利用肠溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不稳定药物的降解和失活，与酶抑制剂合用可以阻止药物的酶解。

（2）鼻粘膜给药优点：鼻粘膜内的丰富血管和鼻粘膜的高度渗透性有利于吸收；可避开肝首过作用、消化道粘膜代谢和药物在胃肠液中的降解；吸收程度有时可与静脉注射相当；鼻腔内给药方便易行。一、鼻腔的结构与生理1.鼻腔和鼻粘膜的结构：鼻腔从鼻前庭开始到鼻咽管，长度大约12-14cm，鼻中隔将鼻腔分为结构相同的两部分。鼻前庭下鼻道下鼻甲上鼻甲上鼻道中鼻道中鼻甲影响鼻粘膜吸收的因素生理因素药物的理化性质剂型因素吸收促进剂与多肽蛋白质类药物的吸收生理因素鼻粘膜存在脂质通道和水性孔道两种途径；粘膜内毛细血管丰富；鼻腔的血液循环和分泌机制对外界及病理状况均很敏感；鼻腔分泌物含多种酶类，可使药物失去活性；鼻粘膜纤毛的同步运动，可能缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间，影响药物的生物利用度。药物的理化性质药物的脂溶性和解离度药物的分子量和粒子大小可溶性药物以溶液剂或气雾剂给药吸收好；药物的粒子大小不溶性药物粒子：大于50μm沉积于鼻腔，不能达到鼻粘膜主要吸收部位；小于2μm的粒子可被气流带入肺部；2-20μm可分布在鼻腔吸收部位的前部，并能进一步被气流，纤毛或膜扩散作用引入吸收部位后部；发挥局部作用的药物为避免肺吸收，粒径应大于10μm.剂型因素气雾剂、喷雾剂疗效最好，溶液剂优于其他液体制剂；生物粘附性微球因粘性较大，能降低鼻腔纤毛的清除作用，增加滞留时间，有利于多肽和蛋白质类药物的吸收；（3）注射给药静脉注射：静脉血管皮下注射：真皮与肌肉之间皮内注射：表皮与真皮之间肌内注射：肌肉结缔组织内其它部位：动脉注射、鞘内注射、腹腔注射1.静脉给药直接进入血管，血药浓度最高。由于药物迅速进入血液循环，比其它给药途径容易产生药物休克、过敏反应等危险的副作用，因此要求静脉注射缓慢进行。药物刺激性过大会引起静脉炎，甚至因药液流出血管外引起注射部位坏死。2.肌肉注射肌肉组织中有大量毛细血管，药物可从组织中扩散，穿进毛细血管壁进入血循环。2.肌肉注射肌肉血流量的差异对肌注部位有重要意义，三角肌的静止血流量明显大于臀大肌，股肌外侧的血流量介于二者之间3.皮下与皮内注射皮下结缔组织内间隙多，药物注射后扩散进入毛细血管吸收。由于皮下组织血管较少，血流速度亦比肌内组织慢，故皮下注射药物的吸收较肌内注射慢，有些甚至比口服慢。4.其它部位注射腹腔注射：多用于动物实验动脉内注射：用于使药物或诊断药靶向分布入特殊组织或器官。鞘内注射：如治疗结核性脑膜炎二、影响注射给药吸收的因素1.生理因素＊血管外注射，血流丰富部位药物吸收快。三角肌>股肌外侧>臀大肌＊肌内注射药物水溶液一般在10-30min内吸收。＊按摩、热敷能促进药物的吸收。＊运动使血管扩张，血流加快，药物吸收加快。2.药物理化性质＊分子量大的药物肌肉注射后通过淋巴吸收；＊药物的油/水分配系数对注射剂吸收速度影响不大，而难溶药物的溶解度能影响；＊与蛋白质结合能显著影响药物的吸收。3.剂型因素水溶液>水混悬液>油溶液>O/W乳剂>W/O乳剂>油混悬液药物混悬于油中溶于组织液药物溶解于组织扩散分配溶出药物溶解于油中分配进入组织药物被吸收药物的分布药物吸收进入体循环后，随血液向体内各个可分布到的脏器和组织转运的过程称为分布。

药物在体内的分布与药物的作用速度、强度、毒副作用及在体内的蓄积性密切相关。如果药物分布的主要器官和组织正是药物的作用部位，则药物分布与药效之间有密切联系；如果药物分布于非作用部位，则往往与药物在体内的蓄积和毒性有密切关联。

组织分布过程

药物血浆结合型药物游离型药物组织外液组织细胞内影响分布的因素

(1)组织血流量(2)毛细血管及组织细胞膜的通透性(3)药物－血浆蛋白结合率(4)药物与组织成分结合血脑屏障

脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层致密的神经胶质细胞包围，细胞间联接致密，细胞间隙极少，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁，对外来物质的摄取具有高度的选择性。脑组织的这种对外来物质的选择能力被称为血脑屏障，其功用在于保护中枢神经系统使其具有更加稳定的内环境。

血脑屏障的基本结构血脑屏障的基本结构特点包括：（1）毛细血管内皮细胞之间的紧密连接；（2）毛细血管基膜致密；（3）毛细血管基膜外有星形胶质细胞终足围绕形成的胶质膜。

血－脑屏障模式图胎盘屏障胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障称为胎盘屏障，其通透性与其它生物膜相似，作用过程类似于血脑屏障。研究药物向胎内的转运，对于了解母体与胎儿之间营养物质、生理物质和药物的交换，防止药物对胎儿的致畸等副作用，有着十分重要的意义。

药物的代谢代谢部位1.肝——肝细胞微粒体中有代谢酶；肝脏血流量大，药物大量分布

肝脏是药物代谢的主要部位2.消化道——胃肠中消化酶、肠道菌丛微生物产生的酶类3.肺——与药物相关的代谢酶浓度较低4.皮肤——表皮也可进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇类5-氟脲