天然药物化学-生物碱-课件

第九章生物碱

（Alkaloids）主要学习目标（1）理解生物碱的基本概念，并熟练掌握生物碱的分类，能够从化学结构判断出其类别，并熟记10种以上的生物碱（名称、类别和生物活性）；（2）掌握3种以上的生物碱检识方法，理解生物碱的水溶性和脂溶性，能够由生物碱的化学结构推断出其溶解性，并设计生物碱的提取分离路线；（3）理解生物碱碱性的影响因素，具备判别生物碱上N原子碱性强弱的能力，并解释其原因。本章内容第一节、概

述第二节、分

类第三节、理化性质第四节、提取分离第五节、结构鉴定

1806年德国学者F.W.Sertürner从鸦片中分离出吗啡（Morphine）；现从自然界中分离得到约10000种；《全国医药产品大全》中收载的药物及其制剂达六十余种。第一节、概述生物碱的生理活性老年性痴呆（石杉碱甲）肿瘤（紫杉醇，长春碱）抗菌（小檗碱）抗疟（奎宁）镇痛（吗啡）局麻（可卡因）肌松（汉防己甲素）强心（dl-去甲乌药碱）抗心律不齐（奎尼丁）血管扩张（长春胺）降压（利血平）镇咳（可待因）平喘（麻黄碱）胃肠解痉（阿托品）麻黄素Ephedrine士的宁Strychnine阿托品Atropine紫杉醇Taxol利血平Reserpine石杉碱甲HuperzineA小檗碱Berberine植物古柯中的有效成分古柯碱（Cocaine）有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾。CocaineProcaineMorphineDolantin1生物碱定义指天然产的一类含氮的有机化合物；多数具有碱性且能和酸结合生成盐；大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内；多数有较强的生理活性。例外：低分子胺类，如甲胺、乙胺；氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类、维生素。生物碱：含负氧化态氮原子、存在于生物有机体中的环状化合物。2

生物碱的自然分布植物界动物界：极少低级类群（分布较少）高级类群（集中分布）藻类、水生植物、异养植物（无）少数菌类如麦角菌等含生物碱地衣、苔藓等含少数简单吲哚类生物碱蕨类含结构简单的生物碱如烟碱，结构复杂的生物碱集中分布于小叶型真蕨（如木贼科、卷柏科、石松科）双子叶植物中（较多），主要分布于防己科、毛茛科、茄科、罂粟科、小檗科、马钱科等单子叶植物中（较少），主要分布于百合科、百部科、石蒜科裸子植物中（较少），仅红豆杉属、松属、云杉属、油杉属、麻黄属、三尖杉属含生物碱（1）游离碱（极少）：碱性极弱，以游离的形式存在。（2）盐类（绝大多数）：有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸：硫酸、盐酸等。（3）酰胺类：秋水仙碱。（3）N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。（4）氮杂缩醛类：阿马林（Ajmaline）。（5）其他：亚胺、烯胺等。3存在形式（1）

类型母核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；以来源植物命名，如石蒜生物碱等。（2）单体成分以植物来源的属、种名称命名；如马钱子碱、一叶萩碱也有以生理活性或药效命名，如：吗啡（使睡眠）以人名命名的；如：Pelletierine4命名规则（1）按植物来源分类如：石蒜生物碱，长春花生物碱；（2）按化学结构分类如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；（3）按生源结合化学分类如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。第二节、分类1来源于鸟氨酸的生物碱（一）吡咯类（Pyrrolidines）红古豆碱Cuscohygrine红古豆苦杏仁酸酯（无活性）似阿托品药物的散瞳等作用结构简单、数目较少（二）托品烷类（Tropanes）由______和______骈合而成的杂环。莨菪碱由莨菪醇（Tuopine）与莨菪酸（Tuopicacid）缩合而成。莨菪碱Hyoscyamine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine（三）吡咯里西丁类（Pyrrolizidines）吡咯里西丁野百合碱Monocrotaline（有抗癌活性）2来源于赖氨酸的生物碱（一）哌啶类（Piperidines）（二）吲哚里西丁类（Indolizidines）（三）喹诺里西丁类（Quinolizidines）羽扇豆碱Lupinine金雀花碱Cytisine无叶豆碱Sparteine苦参碱Matrine3来源于邻氨基苯甲酸的生物碱4来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱结构特点（一）苯丙胺类（Phenylalkylamines）

氮原子不结合在环内的一类生物碱。EphedrinePseudo-ephedrine麻黄碱的特点:

游离时可溶于水，能与酸生成稳定的盐，具有挥发性（bp225oC），不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀。秋水仙碱Colchicine治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用益母草碱Leonurine对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用（二）四氢异喹啉类（Tetrahydroisoquinolines）（三）苄基四氢异喹啉类（Benzyltetrahydroisoquinolines)生源关系那可丁Narcotine苄基四氢异喹啉型存在于鸦片中，具有镇咳作用与可待因相似，但无成瘾性，可替代可待因。阿朴菲类双苄基四氢异喹啉类由二个苄基异喹啉在酚羟基位置以醚键方式相连，可为单醚、双醚等，若将异喹啉为头，苄基为尾，则有尾-尾相连、头-头相连等多种形式的生物碱，例如厚果唐松草碱（Thalicarpine）和汉防己甲素（Tetrandrine）等。吗啡烷类吗啡烷Morphinane吗啡Morphine青藤碱Sinomenine小檗碱类和原小檗碱类这类生物碱是由二个异喹啉环的稠合构成，如黄连（Coptis

chinensis）与三棵针（Berberis

poiretii）等植物所含的抗菌成分小檗碱（Berberine）。小檗碱中7,8,13,14-位（D环）的还原构成了原小檗碱。原小檗碱类四氢黄连碱Tetrahydrocoptisine延胡索乙素CorydalisB普罗托品类这类成分是由原小檗碱在7,14-位开环并在14位形成羰基而构成的生物碱。苯菲啶类这类成分是由异喹啉的3,4-位稠合一个萘环构成的，如博落回（Macleayacordata）中的血根碱（Sanguinarine）。（四）苯乙基四氢异喹啉类

（Phenethyltetrahydroisoquinolines）（五）苄基苯乙胺类

（Benzylphenethylamines)石蒜碱Lycorine（六）吐根碱类

（Emetines）吐根（Uragoga

ipecacuanha）中的吐根碱是治疗阿米巴痢疾的有效成分。（一）简单吲哚类（Simpleindoles）（二）简单β-卡波林碱类（Simpleβ-carbolines）（三）半萜吲哚类（Semiterpenoidindoles）5来源于色氨酸的生物碱单萜吲哚类：由吲哚核和裂环番木鳖萜及其衍生物构成。

（1）柯南因-士的宁类（四）单萜吲哚类（Monoterpenoids

indoles）（2）白坚木碱类（3）依波加明碱类双吲哚类：由两分子单萜吲哚类经分子间缩合而成。与单萜吲哚类碱有关的生物碱（1）阿巴利生类（Apparicines）和乌勒因类（Uleines）：单萜部分与柯南因-士的宁类相同，但色胺部分少1或2个碳原子。（2）喜树碱类（Camptothecines）：单萜部分与柯南因-士的宁类相同，但吲哚核中C2-C7键裂解为B-高-C-去甲体系。（3）金鸡宁类：色胺部分成喹啉核结构。（一）单萜类（二）倍半萜类（三）二萜（四）三萜

6来源于萜类的生物碱石斛碱Dendrobine（一）孕甾烷生物碱（C21）7来源于甾体的生物碱（二）环孕甾烷生物碱（C24）（三）

胆甾烷生物碱（C27）（1）胆甾烷类（2）异胆甾烷类1、形态——多为结晶，有些为粉末；有熔点；少数在常温下是液体（多不含氧，若含多成酯键）。第三节

理化性质（一）一般性质2、颜

色——多为无色或白色，少数有色。大多数生物碱无色，当分子不饱和度增高、有发色基团（___________）和助色基团（____________）时，常在紫外光或可见光下呈色。3、味

觉——多具苦味，例外____________4、挥发性——多数无挥发性，仅少数具有，如________5、旋光性——易受pH、溶剂等影响。如：烟碱中性溶液——左旋光性酸性溶液——右旋光性一般来说，左旋体呈显著生理活性。如：l-莨菪碱的散瞳效果>d-莨菪碱100倍

。6、溶解度生物碱及生物碱盐的溶解度与其分子中氮原子的存在形式、极性基团的数目及溶剂等关系密切。例外：喜树碱仅溶于酸性氯仿；麻黄碱可溶于有机溶剂和水中。亲脂性生物碱绝大多数仲胺、叔胺生物碱具有亲脂性，易溶于有机溶剂甲醇、乙醇、丙酮、苯、乙醚以及氯仿、三氯乙烯等，尤其是未全卤代的烃类。因为氮原子的未公用电子对易与卤代烃中的氢形成氢键，产生溶剂化效应。

酚性生物碱亲脂性生物碱非酚性生物碱酚性生物碱是分子中具有酚羟基或烯醇基，具有酸碱两性，可溶于碱或酸溶液中。如：具酚羟基的吗啡、四氢药根碱，可溶于稀酸和苛性碱液。Morphine有的生物碱的酚羟基，因邻位取代基的空间位阻，或形成氢键，使酚羟基酸性下降，不被一般的苛性钠溶液溶解，成为隐酚羟基。生物碱盐的溶解性多易溶于水，不溶或难溶于有机溶剂；生物碱含氧酸盐的水溶性往往较大；与大分子有机酸所形成的盐水溶性差；与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。士的宁盐酸盐在水中易析出结晶马钱子碱硫酸盐在水中易析出结晶常山碱盐酸盐在乙醇中易析出结晶异常山碱硫酸盐在乙醇中易析出结晶季胺碱（易溶于水）亲水性生物碱具羧基的生物碱（不溶或难溶于非极性溶剂）亲水性生物碱具羧基的生物碱，呈两性化合物的的性质，可形成内盐而增大水溶性降低脂溶性，易溶于稀酸、弱碱及水溶液中。介于亲脂性和亲水性生物碱之间，一般不溶于非极性溶剂，特别是乙醚，但可溶于氯仿和乙酸乙酯，也较易溶于水。生物碱N-氧化物

*酸、碱均为1%水溶液。沉淀反应酸性条件下，大多数生物碱与沉淀试剂生成弱酸不溶性复盐或络合物沉淀。用途：鉴别——试管、层析，以检查被分析物或观察提取分离效果；分离——制备生物碱复盐，以达到纯化目的。主要内容：

（1）沉淀试剂（2）反应原理（3）注意事项（二）生物碱的检识（1）沉淀试剂金属盐类：碘-碘化钾（Wagner）KI-I2

棕褐色沉淀√碘化铋钾（Dragendorff）BiI3KI桔红色沉淀碘化汞钾（Mayer）HgI22KI

类白色沉淀

*若试剂过量，沉淀将被溶解氯化金(3%)（Suricchloride）HAuCl4

黄色晶形沉淀酸类：硅钨酸（Bertrand）SiO212WO3

乳白色沉淀酚酸类：苦味酸（Hager）2,4,6-三硝基苯酚黄色沉淀复盐：雷氏铵盐（Ammoniumreineckate）

硫氰酸铬铵试剂生成难溶性复盐紫红色沉淀（2）反应原理：生成更大的多分子不溶性复盐和络合物。（3）注意事项：在酸水中进行（苦味酸可在中性水溶液中进行）；防止假阴性和假阳性，应使用3种以上生物碱沉淀试剂进行反应（如：麻黄碱不与KBiI4反应；蛋白质、香豆素、氨基酸等常与KBiI4反应产生沉淀）。（1）碱性的来源（2）碱性强弱的表示方法（三）生物碱的碱性碱性越强，Kb越大，pKb越小，其共轭酸pKa越大；即pKa越大，碱性越强。pKa=pKw–pKb=14–pKb碱性基团的pKa值的一般顺序：胍基>季胺碱>脂肪胺基>缺电子芳杂环（吡啶）>酰胺基>富电子芳杂环（吡咯）（3）碱性与分子结构的关系1.氮原子杂化度碱性：SP3>SP2>SP

小檗碱中羟基以负离子形式存在而显强碱性。2.N原子周围的化学环境

电子效应A.诱导效应（是影响生物碱碱性强度的重要因素）供电子基：如_____________等，可使氮原子上的电荷密度增大，从而使碱性增强；吸电子基：如_____________等，可使氮原子上的电

荷密度减少，碱性减弱。供电子基：吸电子基：通常，双键和羟基的吸电子诱导效应，使生物碱的碱性减弱。但是，以氮杂缩醛形式存在的生物碱，通常易质子化，形成稳定的阳离子形式，呈现较强的碱性。氮杂缩醛季胺另外，受Bredt’S规则限制，当氮原子处在稠环“桥头”时，不能发生上述质子化而呈强碱；相反，却因OR基（如羟基）的吸电子诱导效应使碱性降低。在稠环系统中，如有原子桥，在桥头不可能存在C=C或C=N双键，除环是中环或大环，这是因为双键二头的4个取代基必须在同一平面上，要形成五元环或六元环是不可能的。B.共轭效应生物碱分子中氮原子上的孤对电子与双键形成p-π共轭时，使氮原子电子云密度降低，碱性因此减弱。a．苯胺型烯胺型（当为叔烯胺时，共轭酸稳定，碱性较强；当为仲烯胺时，共轭酸不稳定，碱性较弱）当如N处于稠环桥头位置时，受Bredt’s规则限制，烯胺型体系不易发生质子化，双键的诱导作用占主要地位。酰胺型（酰胺中氮孤对电子与羰基π电子形成p-π共轭，碱性极弱，几呈中性）其它（氮孤对电子与供电子基，如-C=N共轭时，则使生物碱的碱性增强）

胍基接受质子后形成季铵离子，并且具有高度共轭稳定，因此胍为最强碱（pka=13.6）。诱导-场效应生物碱分子中不止一个氮原子时，各个氮原子的碱度是不同的，即使是杂化形式相同，甚至周围的化学环境完全相同的氮也如此；一旦第一个氮原子质子化，就形成了一个强的吸电基团（-+NHR2），它对另一个氮原子产生二种降低碱度的效应，即诱导效应和静电场效应。立体效应诱导效应通过碳链传递，且随碳链增长而影响逐渐降低；静电效应通过空间直接传递，当吸电子基团在空间位置上与第二个氮原子相接近时，直接效应表现更为显著。立体-共轭效应生物碱的分子构象及氮原子附近取代基的种类等立体因素也影响氮原子。若氮原子易接受质子，碱性强；难接受质子则碱性较弱。如：氮孤对电子和共轭体系中电子产生共轭的立体条件是二者的p-电子轴共平面。空间效应是影响碱性的重要因素之一。分子内氢键缔合效应当生物碱N-原子孤对电子对接收质子生成共轭酸时，如其附近有-OH，-C=O存在，并处于有利于和生物碱共轭酸分子的质子形成氢键缔合的位置，则共轭酸的稳定性增加，对OH-吸引力减弱，OH-趋于自由，碱性增强一般上说：诱导效应与共轭效应共存时，共轭效应的影响大；空间效应与诱导效应共存时，空间效应的影响大。（4）生物碱的酸性1.有-COOH（若结构中N原子具有碱性）能形成内盐，可溶于NaHCO3，如槟榔次碱；2.有酚羟基，能溶于氢氧化钠；3.具内酯环，可溶于热氢氧化钠，如喜树碱。生物碱的提取与分离要根据其性质和存在状态选择合适的方法。除挥发性生物碱用生药粉末碱化、水蒸气蒸馏外，一般都可借助于酸、碱和有机溶剂来提取。系统提取分离生物碱的程序：总碱类别或部位单体生物碱类别：按碱性强弱或酚性、非酚性组分的生物碱类别。部位：主要指最初层析中洗脱的极性不同的生物碱。第四节生物碱的提取分离1.水或酸水提取原理：生物碱在植物细胞中多以盐形式存在，生物碱盐多易溶于水，而难溶于有机溶剂；溶剂：H2SO4、HCl、HAc、酒石酸、柠檬酸（0.5～1%）等；方法：渗漉法、煎煮法等。（一）总生物碱的提取优点：安全、经济、适合于工业生产；缺点：溶解范围大、选择性小、水溶性杂质较多（糖、蛋白、皂苷、鞣质、无机盐和水溶性色素等），影响进一步分离，且水溶液不容易浓缩；解决方法：（1）离子交换树脂法（2）沉淀法（1）离子交换树脂总碱提取：B+H+Cl-=[BH]+Cl-树脂转型：R-SO3-Na++H+Cl-R-SO3H++Na+Cl-

离子交换：R-SO3H++[BH]+Cl-R-SO3-(BH)++HCl碱的游离：R-SO3-(BH)++NH4+OH-R-SO3-(NH4)++H2O+BCHCl3回流提取生物碱药材沉淀H2O酸水提取；加碱碱化水溶性生物碱、杂质不溶或难溶性生物碱（2）沉淀法①酸提碱沉法②盐析法：适用于中等强度弱碱。黄藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀碱化至pH=9；加NaCl达饱和掌叶防已碱③雷氏铵盐沉淀法：适用于季胺碱。季铵碱的水溶液水溶液沉淀（雷氏复盐）雷氏铵盐沉淀沉淀滤液滤液（B2SO4）硫酸钡沉淀季铵碱的盐酸盐加酸水调至弱酸性加新配制的雷氏铵盐饱和水溶液溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4饱和水溶液加入氯化钡溶液2.醇或酸性醇提取溶剂：无论游离，成盐，均易溶于甲醇或乙醇；可不加酸或加入少量酸；优点：可避免亲水性的多糖、蛋白质、无机盐溶入；缺点：使树脂、叶绿素等脂溶性成分增加。3.有机溶剂提取4.水溶性生物碱和季铵碱的提取分离a.雷氏铵盐沉淀法b.调碱性正丁醇萃取法（二）生物碱的系统提取分离模式（三）生物碱的单成分分离（1）利用游离生物碱的溶解度不同进行分离（2）利用生物碱盐类的溶解度不同进行分离（3）利用生物碱碱性强弱不同进行分离（4）利用生物碱的特殊功能团性质进行分离（1）（2）利用生物碱盐类的溶解度不同进行分离奎宁类生物碱盐类在水中的溶解性能（室温）

奎宁奎尼丁金鸡宁金鸡宁丁

硫酸盐

1:8101:901:651:70重硫酸盐1:901:80易溶——酒石酸盐