新编药物代谢动力学培训课件

学习内容与要求一、理解药物分子的跨膜转运二、掌握药物的体内过程三、掌握药物的消除方式四、理解体内药物的药量－时间关系五、掌握药动学的基本参数1新编药物代谢动力学7/23/2023第一节：药物分子的跨膜转运

一、药物通过细胞膜的方式

简单扩散滤过载体转运膜动转运2新编药物代谢动力学7/23/2023

3

简单扩散载体转运主动转运易化扩散看图思考3新编药物代谢动力学7/23/2023

1.滤过

水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响，称水溶性扩散为被动转运方式肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100Da者即不能通过。4新编药物代谢动力学7/23/20232.简单扩散

脂溶扩散，脂溶性药物可溶于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜影响简单扩散的因素：2.1膜两侧的浓度差。浓度差越大，转运速度越快，当两侧浓度差为零时，简单扩散就停止。2.2药物的脂溶性。由于细胞膜是液态脂质结构，脂溶性大的药物就容易通过膜。2.3药物的解离度2.4体液的PH值5新编药物代谢动力学7/23/2023临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态不同。药物的pKa值和所在环境的PH值可用Handerson-Hasselbalch公式计算。pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH，是解离常数Ka的负对数，表示酸的强弱，其值越小酸性越强。6新编药物代谢动力学7/23/2023弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离度大，吸收少，排泄多。药物总是以分子状态转运，以离子状态在作用部位显效。临床意义:弱酸性药物中毒时,碱化体液和尿液是急救措施之一。哺乳期妇女服用弱碱性药物(如吗啡)易从血液进入偏酸性的乳汁中,故不宜服用,以免引起乳儿中毒。7新编药物代谢动力学7/23/2023Handerson-Hasselbalch公式

8新编药物代谢动力学7/23/2023药物的pKa值：由公式可见，当溶液中药物的离子型与非离子型的浓度相等时，pH=pKa，即药物的pKa值是该药50%为离子型时所在溶液的pH值。溶液pH值改变与药物的解离度改变呈指数关系。pH值每增减１就可以使弱酸性或弱碱性药物的解离度改变10倍，从而影响其跨膜转运。

药物的理化性质决定其固定的pKa值。9新编药物代谢动力学7/23/20233.载体转运1.主动转运（上山转运）特点：（1）药物逆浓度差转运（2）耗能（3）需要载体参与（4）有饱和现象及竞争性抑制2.易化转运特点：（1）药物顺浓度差转运（2）不耗能（3）需要载体参与10新编药物代谢动力学7/23/20234.膜动转运指大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐。11新编药物代谢动力学7/23/2023药物在与其自身酸碱性相反的环境中,解离度,极性,脂溶性,不易跨膜;

药物在与其自身酸碱性相同的环境中,解离度,极性,脂溶性,易跨膜。药物总是以分子状态转运，以离子状态在作用部位显效。12新编药物代谢动力学7/23/2023

13

体内药物浓度随时间变化的动力学规律

药物体内处置(Disposition)

吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)

第二节、药物的体内过程13新编药物代谢动力学7/23/202314新编药物代谢动力学7/23/2023一、吸收（absorption）药物自给药部位进入血液循环的过程1.吸收方式（1）消化道吸收大多数药物在胃肠道内以简单扩散方式通过胃肠道粘膜被吸收。口服(peros)是最常用的给药途径。如片剂、胶囊剂、溶液剂等小肠粘膜特点：①简便、经济、安全；

②吸收慢、不规则；③不适用与昏迷、呕吐及急重症患者；④不适用于易被消化液破坏的药物。15新编药物代谢动力学7/23/2023首关消除

口服药物经胃肠黏膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠黏膜及肝脏时部分药物可被代谢灭活，使进入体循环的药量减少、药效降低的现象。意义：首关消除强的药物应加大给药剂量，或改用其他给药途径，以避免疗效降低。如硝酸甘油舌下给药，水合氯醛直肠给药，利多卡因以静脉注射给药等。16新编药物代谢动力学7/23/2023

17

代谢

代谢粪

体循环肠壁

吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位

门静脉

首过消除(Firstpasseliminaiton)

17新编药物代谢动力学7/23/2023（2）注射部位的吸收

静脉注射(intravenousinjection,iv)

静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌内注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)（3）呼吸道吸收

小分子脂溶性、挥发性的液体或气体药物经吸入后，可从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收。例如吸入性全麻药，异丙肾上腺素气雾剂用于治疗支气管哮喘。（4）皮肤吸收药物+赋形剂：敷在皮肤上，药物溶出后可进入表皮药物+促皮吸收剂：经皮给药可达到局部或全身疗效

例如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油贴皮剂18新编药物代谢动力学7/23/20232.影响因素（1）给药途径

①不同给药途径，药物的吸收差异吸收速度：吸入﹥肌注﹥皮注﹥舌下及直肠﹥口服﹥粘膜﹥皮肤吸收程度：吸入/肌注/皮注/舌下及直肠﹥口服﹥皮肤

19新编药物代谢动力学7/23/2023（2）药物的理化性质分子愈小,脂溶性愈大,则越容易被吸收。（3）药物的剂型不同剂型、给药途径不同，药物的吸收速度不同。缓释制剂控释制剂（4）吸收环境

①局部吸收面积

②血液循环情况

③局部环境PH值

④胃肠功能状态

20新编药物代谢动力学7/23/2023二、分布（distribution）药物从血液循环到达机体各个部位和组织的过程药物的分布多数是不均匀的，同时又是处于动态平衡状态，即随着药物吸收与排泄不断地变化。药物作用强度基本取决于药物在作用部位的浓度。21新编药物代谢动力学7/23/2023影响分布的因素1.血浆蛋白结合率：大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物，与游离型药物同时存在于血液中，以一定的结合百分率达到平衡。(1)可逆性血浆游离药物浓度降低，结合型药物可释放。(2)暂时失去活性结合型药物难以到达作用部位。(3)不能通过细胞膜难以分布到组织中。(4)饱和性饱和时，游离药物浓度骤升，效应增强或毒性增大。（5）竞争置换同时应用两个结合于同一结合点的与血浆蛋白结合率都很高的药物，可发生竞争性置换现象，使游离药物浓度增加。22新编药物代谢动力学7/23/2023①当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离

型药物浓度增升高，会使药效增强甚至出现毒

性反应；②同时使用两种以上的药物时，可发生竞争性置

换，使结合能力较弱的药物被置换下来，其游

离型增加，使药效增强甚至出现毒性反应。

如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰

松时，双香豆素被置换下来，使抗凝效果增强

甚至出血；③当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或

变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白

下降，也容易发生药物作用增强和中毒现象。临床意义：23新编药物代谢动力学7/23/20232．器官血流量：决定分布速率;有些药物有再分布现象。3．药物与组织亲合力：决定分布的多少;有些药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，如碘主要集中在甲状腺。如碘主要集中在甲状腺，因此可用131I诊断和治疗甲状腺功能亢进；四环素和钙络合沉积于骨骼和牙齿，影响儿童骨骼发育及形成四环素牙等；4．体液的pH和药物的理化性质：改变血液等体液的pH可影响药物的解离度，从而改变弱酸性和弱碱性药物的细胞内外分布。如：弱酸性药物（巴比妥类）中毒时，可用碳酸氢钠碱化血液和尿液，使巴比妥类药物从脑组织细胞向血液转移，同时使肾小管的重吸收减少，加快药物的排出。24新编药物代谢动力学7/23/20235．体内屏障（1）血脑屏障(blood-brainbarrier)：大分子及脂溶性低的药物难以通过血脑屏障到达脑内，仅脂溶性高、分子量较小的药物可以穿透；但是脑内炎症时血脑屏障通透性增高。磺胺嘧啶为什么可治疗化脓性脑脊髓膜炎（2）胎盘屏障(placentalbarrier)：对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。（3）血眼屏障（blood-eyebarrie）全身给药时药物不能在眼内达到有效浓度，采取局部滴眼或眼周边给药可提高眼内有效浓度。25新编药物代谢动力学7/23/2023三、代谢(metabolism)药物在体内发生化学结构和生物活性的改变，又称为生物转化(biotransformation)。1．药物代谢的作用大多数药物：失活

少部分药物：活化或毒性增加活性：可的松(无活性)氢化可的松(有活性)；毒性：非那西丁对氨基苯乙醚(毒性)。26新编药物代谢动力学7/23/20232．药物代谢部位：肝脏是最主要的药物代谢器官，肠、肾、肺、血浆等。3．药物代谢步骤I相（第一步骤）：氧化，还原，水解。II相（第二步骤）：结合。在I相代谢产物（或药物原形）上结合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成极性高、水溶性大的产物，再经由肾脏排出。27新编药物代谢动力学7/23/20234.药物代谢酶系专一性酶:特异性酶,特定的化学结构基团非专一性酶:非特异性酶肝脏微粒体混合功能氧化酶系,简称肝药酶;存在于肝细胞滑面内质网上的细胞色素P450（CYP450）酶系，是肝内促进药物转化的主要酶系统，简称肝药酶(cytochromeP450,CYP450)参与内源性物质和外源性物质的代谢.28新编药物代谢动力学7/23/20235．药物代谢酶的诱导与抑制(1)酶诱导：某些药物增强药物代谢酶活性或增加肝药酶的生成，如巴比妥类、利福平、苯妥英钠、卡马西平等。有些药物还可增强酶活性而加快自身代谢，称为自身诱导。(2)酶抑制：某些药物减弱药物代谢酶活性或减少肝药酶的生成，如氯霉素、保泰松、胺碘酮、西咪替丁、异烟肼等。29新编药物代谢动力学7/23/2023四、排泄(excretion)药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官，从体内排出到体外的转运过程。大多数药物经肾脏，部分药物经由胆道。某些药亦可从呼吸器官、汗腺、唾液腺和乳腺等排泄。30新编药物代谢动力学7/23/20231.肾脏排泄

(1)肾小球滤过

(2)近曲小管分泌：以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。有分泌阴离子（酸性药物离子）和阳离子（碱性药物离子）两种非特异机制，经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制。

(3)肾小管重吸收影响因素

(1)肾功能

(2)尿液PH值31新编药物代谢动力学7/23/20232.胆汁排泄肝肠循环：一些药物从肝脏经胆道排泄进入肠道，可以重新吸收回到肝脏。3.肠道排泄经肠黏膜分泌而排泄是某些药物排泄的主要途径.4.其他途径排泄

肺、乳汁、唾液等。

32新编药物代谢动力学7/23/2023第三节：房室模型定量分析药物在体内动态变化规律的数学模型.一室模型：假定机体由一个房室组成；药物进入体循环后，即刻均匀的分布至机体全身各体液和组织，迅速达到动态平衡。二室模型：假定机体有两个房室组成，即中央室(血浆、血流丰富的器官）和周边室(血流量少的器官)。给药后药物首先分布到中央室，然后由中央室进入周边室，并达到动态平衡。

33新编药物代谢动力学7/23/2023第四节：药动消除动力学1.消除：药物经过生物转化或排泄，血药浓度逐渐减少的过程称之为消除(elimination)。按消除速率与血药浓度之间的关系分两类：恒量消除（零级消除动力学）恒比消除（一级消除动力学）34新编药物代谢动力学7/23/20231.1一级消除体内药物在单位时间内以恒定的百分率消除（恒比消除）。其血浆对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）为直线。大多数药物在治疗剂量给药时，按照一级动力学规律消除，其半衰期（t1/2）是一个常数，药物的消除速度与血药初始浓度(C0)无关。35新编药物代谢动力学7/23/20231.2.零级消除体内药物在单位时间内以恒定的量消除（恒量消除或恒速消除）。当血药浓度过高(即体内药量过多)时，已经超过机体的消除能力，机体只能按照最大消除能力在单位时间内以恒定的量消除。药物按零级动力学消除时，t1/2不是一个常数，药物的消除速度与血药初始浓度(C0)有关。其血浆浓度-时间曲线（C-t曲线）为直线，但对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）不呈直线。36新编药物代谢动力学7/23/20231.3.非线性动力学（混合性消除）一些药物（如苯妥英、水杨酸、乙醇等）表现为混合动力学，即在低浓度或小剂量时，按一级动力学规律消除；达到一定高浓度或大剂量时，按零级动力学规律消除，其血浆对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）或血浆浓度-时间曲线（C-t曲线）都不呈直线，故称为非线性消除动力学（non-lineareliminationkinetics）。非线性动力学的判断，依据给予3个剂量后，其t1/2是否相同。37新编药物代谢动力学7/23/2023时量关系(time-concentrationrelationship)是指血浆药物浓度(Ｃ)随时间(t)的改变而发生变化的规律。时量曲线下面积(areaunderthetime-concentrationcurve，AUC)与吸收进入体循环的药量呈正比。反映进入体循环的相对量。AUC是血药浓度随时间变化的积分值。单位是μg/(ml.h)第五节：体内药物的时量曲线38新编药物代谢动力学7/23/2023一、单次给药0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次口服第五节：体内药物的时量曲线39新编药物代谢动力学7/23/2023hrsAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs40新编药物代谢动力学7/23/2023峰浓度达峰时间潜伏期持续期残留期浓度时间最小有效浓度最小中毒浓度吸收分布相平衡相消除相安全范围血管外给时-量曲线曲线下面积41新编药物代谢动力学7/23/2023tC肌内注射皮下注射口服静脉注射峰值浓度

↑↑↑

达峰时间42新编药物代谢动力学7/23/2023二、多次给药的稳态血浆浓稳态血药浓度或稳态浓度（steady-state

concentration,Css），也称坪水平（plateaulevel），多次给药后，在给药间隔内药物的消除量等于给药剂量，达到平衡，此时的血药浓度称为稳态血药浓度。Css=1.44Dm×t1/2Vd×τ43新编药物代谢动力学7/23/202344新编药物代谢动力学7/23/2023病情危重时，第一次给药后希望很快达到稳态浓度，可给予负荷剂量：DL＝1.44×t1/2×RA

DL为负荷剂量，RA为给药速度。将第一个t1/2内静脉滴注剂量的1.44倍在静脉滴注开始时一次推注静脉内可立即达到并维持Css。DL＝Dm/(1－e－0.693)＝Dm/0.5＝2Dm每隔一个t1/2给一次药时，采用首剂加倍剂量的负荷量，可使血药浓度迅速达到Css。45新编药物代谢动力学7/23/2023第六节：药物代谢动力学的重要参数

1消除半衰期（halflife,t1/2）一般指血浆药物浓度下降一半所需要的时间一级动力学消除的药物的t1/2

t1/2是常数（恒定的数值）(2)零级动力学消除的药物的t1/2

零级动力学消除的药物血浆半衰期和血浆初始浓度成正比，即剂量越大，t1/2越长。

t1/2不是常数（随剂量而改变）46新编药物代谢动力学7/23/20232.清除率总体清除率（totalbodyclearance,TBCL）又称血浆清除率（plasmaclearance，CL），指体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。公式：TBCL=Vd·k或TBCL=A/AUC47新编药物代谢动力学7/23/20233.表关分布容积表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）定义：指体内药物总量待平衡后，按测得的血浆药物浓度计算所需的体液总容积。Vd可用L/kg体重表示。公式：Vd=A/C,A是体内药量,C是血浆药物浓度。意义：Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。从Vd可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。48新编药物代谢动力学7/23/2023表观分布容积主要意义：

Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。

（1）计算产生期望药物血浆浓度所需要的给药剂量；（2）估计药物的分布范围。

Vd≈4L

表示药物大部分分布于血浆

Vd≈14L

表示药物分布于细胞外液

Vd>41L

表示药物分布于组织器官

Vd>100L

表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内49新编药物代谢动力学7/23/2023生物利用度：非血管给药时，药物吸收进入血液循环的药量占所给总药量的百分率。

F=A/D×100%A进入体循环的药量；D实际给药总量

F绝对=AUC血管外给药

/AUC静脉给药

×100%

F相对＝AUC受试制剂／AUC标准制剂×100%评价药物吸收率药物制剂质量或生物等效性的指标.4.生物利用度（bioavailability，F）

50新编药物代谢动力学7/23/2023⑴绝对生物利用度

某一药物经某一血管外途径给药的AUC与其静脉给药的AUC的比值,是评价药物制剂质量的一个重要指标。

F绝对=AUC血管外给药

/AUC静脉给药

×100%

意义:

用于评价同一种药物不同途径给药的吸收程度.51新编药物代谢动力学7/23/2023绝对生物利用度的计算52新编药物代谢动力学7/23/2023⑵

相对生物利用度

是指某一种药物制剂的AUC与相同给药途径的标准制剂AUC比较。可以用于评价受试制剂与标准制剂的生物等效性。

F＝AUC受试制剂／AUC标准制剂×100%用于:同一种药的不同剂型同一药厂生产的同一品种的不同