时间药理学生

时间药理学

Chronopharmacology时间药理学概述

人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留下来，具有遗传性，外界条件的改变不能使之消失。如：具有活动—冬眠年节律的花金鼠（Citellusleteralis）的年周期为324-329d，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在3℃的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动—冬眠年节律。

尽管时间生物学是近60年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的关系等记载则早已有之。在我国，距今3000年的《大戴礼记·夏小正》中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早的医学专著《黄帝内经》则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病的关系。金代阎明广所著《子午流注针经》比较系统地论述了子午流注的理论和方法，被视为我国最早的较完整的时间针灸学专著。

18世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间生物医学的研究。1750年植物学家CartVonLinne发现多种植物的花按一定时间规律开放，如果把这些花依开放时间排列就可以达到报时的目的，这就是著名的“花钟”。同时，许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，如1881年德国学者IgnazZadek首先发现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较高而下午较低。Theeffectofbioperiodicityontheabsorptionofmedicine药物吸收与机体节律性的关系9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的tmax短；Cmax高。Theeffectofbioperiodicityonthedistributionofmedicine

9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短禁食状态下给药仍然存在这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异

提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％)Theeffectofbioperiodicityonthemetabolismofmedicine肝脏酶的活性具有昼夜节律性肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢(晨后高午后低)

Theeffectofbioperiodicity

onthepharmacodynamics胆固醇合成酶系统夜间合成增加；甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。时间药理学

对临床药物治疗的指导作用时间治疗学(chronotherapy)硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响

对纠正6时~12时的心肌缺血作用强对纠正21时~24时的心肌缺血作用弱阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响

隔日服用对6时~9时的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱。抗高愿血压普药物喊对血奖压昼做夜节魔律的菜影响受内体阻丛断药遥和赚受体价阻断晓药对宰血压凡的昼遵夜节划律无黎明显服影响、团受维体阻刷断药拉贝桑洛尔，每日皮三次支给药蝇时，凳可降炊低2呼4小照时的收缩激压；如桨每日饺6小罩时给洋药一器次时齐，可惑减弱碰血压纵昼夜喂节律回的振幅硝苯残地平可抑踏制血踩压的疫昼夜钉节律维拉罢帕米可抑亿制心紫率的必昼夜锹节律药物挨代谢责的节吧律性咐与哮唐喘治非疗特布锣他林8时5mg和2旷0时10mg，或茶碱8时25碗0mg和2赵0时50怒0mg，，均可争使血素药浓拐度维拖持相坏对恒地定肾上撞腺皮抱质激辛素的己昼夜服节律地性与药肉物治隔疗血浆芹糖皮里质激长素的妖峰值舒为7露~8嘴时，惑此时经的激稍素水沸平增马加对砍促皮死质激屠素释棵放的淡抑制数程度施最弱肾上便腺皮役质功也能亢谎进时谜，丧蒙失糖兄皮质纠激素参和AC芒TH的昼垮夜节察律性下丘愚脑—首边缘总系统尺病变户时，伞丧失辣糖皮骆质激互素的会昼夜慨节律抗性Bi段op助er晒io籍di兰ci滨tyvsan俩ti露tu种mo饼urch盾em奸ot艘he粥ra否py肿瘤殃细胞幻玉对化瞎疗药隙物的梢敏感录性具始有周徐期节嗽律性人正坚常骨翅髓细弹胞增所值高适峰在麦8时乡丰~1吩6时恶性讯淋巴币瘤的踏增值春高峰趁在0道时~违4时Th划e萄ci画rc证ad慕ia圆n帝rh励yt普hmofto参xi恼c灾re卷ac私ti槽on级(1光)两种慈化疗窃时间包患者蒙发生照恶心挠、呕镜吐程呆度比右较用药影时间0度拉Ⅰ芽度沈Ⅱ度庙Ⅲ秩度笛Ⅳ度日间1就2腾7淹6些4晚间5叨4际9浑2望020疾例Th淘e垂ci扭rc瓜ad模ia瓣n恩rh夹yt县hmofto响xi活c迁re扛ac艰ti侧on登(2沫)两种资时间抹化疗歇后，膜患者据血中蜘白细鲜胞数熔比较用药皂时间例数船白内细胞质数(挡×1唯09/L)日间204.鹊05议±1秩.2宰2晚间204.国68验±1仰.0疲5两种胀时间写的化渐疗在闭骨髓仓抑制根方面标无显莲著性靠差异Ca辅se治s旅of衔M岂ed漠ic移in潮e捐an衬dBi需ol蚊og跳ic翅al垃C厅lo暗ck一、缎治疗骑高血越压血压垒在上失午9论~1傍1点煎为高应峰值阅，夜妙间入折睡后界则下壁降到烤一天纵中的妹最低康点治疗捉高血贪压一虚般只贷需白惨天用表药，许且上可午用释药量浪略大怠；若缸夜间吵继续灰用药抓，则遥血压谱下降颠得更却低，河易诱擦发脑踢血栓诊。二、私治疗铸糖尿要病凌晨疑4点慰，人让体对甜胰岛谈素最歪为敏壁感，惕此时族，即锅使给与予低骑剂量栽的胰才岛素朋，也焰可达凉到满阶意效谨果。上午呼8点钳可口坑服作武用强需而持划久的扛降糖域药物术，使笔药效帜与体怠内血宇糖浓陪度变寒化的寻规律葡相适狱应抚。磺酰吗脲类亏:通过订刺激周胰岛细胞确释放唉胰岛院素并激抑制新胰岛细胞哨分泌恼高血壳糖素经口接服吸击收后串需要凉一定情时间跃才能扛发挥悦降血鲁糖作右用，度所以申在饭债前3校0分封钟服士用为方宜格列北本脲呆(优横降糖御)甲苯绵磺丁史脲格列托吡嗪降糖阁药服爸用时辣间双胍台类降危血糖复药通过开促使唐肌肉访等外殿周组雕织对横葡萄啊糖的摧利用狭起到份降低猎血糖扑的效纠果，夸对肥床胖的槐糖尿剪病患住者尤独为适幅合，础宜饭润后服渣用二甲图双胍销(甲夏福明翻)苯乙渔双胍际(降准糖灵窑)－葡萄爷糖苷假酶抑驳制剂在小础肠内芦竞争假性抑擦制糖赖苷水湿解酶伸，减缺少碳麦水化细合物收分解玩为葡裕萄糖膜，并绢能延羡迟小诉肠中卫葡萄椒糖的姜吸收骆，使谋饭后辨血糖组升高吉的幅枣度减券小，困因粘此，诊只有赴进食祥同时论服用棚才能联产生宫治疗按效果阿卡磨波糖借(拜框糖平之)伏格桨列波毛糖米格鬼列醇三、遍治苏疗缺掠血性海心脏共病心肌使缺血效、室括性心战律失暖常、束急性真心绞仆痛和句心脏纤猝死插的发雀病呈帆现近日雅节律喇变化，发细作高渗峰时桨间均上在上勉午6拣:0故0~双12宰:0鸡0不稳倘定型讯心绞加痛发作温峰时鹿间为革6:奶00假~1寺2:市00慢性父稳定妇型心而绞痛的发惊作峰雪时间天为1狱0:泪00寒~蜂11酷:0先0阿司株匹林:早晨纪服用递在上种午时色间段洲内血输浆药护物浓阳度更品高，威对治血疗缺昌血性羡心脏哈病有拥效四、活治疗萝风湿变性关黄节炎风湿效性关戏节炎须和类僻风湿循关节伸炎病探人的即关节袜肿胀老、僵支直和璃握力粉下降兄等症嫌状，以早怎晨最催为严欲重；此时酬人体歼的免记疫反摊应最院强，米最好姑在凌度晨4浮~5碌点钟筝服用馋激素目前口主张低“激垄素顿窃服疗饱法”猎，即宾把“严每日咸三次坊”激厅素的陷总剂双量，盏改在钳早晨罩一次私服用占，即治可产步生最倚佳疗酬效，乐同时勿使连萝续服抵用激灵素而青产生摊的副潮作用匀降到腹最低趣点毕。五、扁治疗矮心衰心衰坊病人希对强搁心苷懒的敏金感性屯以凌晨倦4点最高，卷此时滩的药亮物作巩用比湖其他恼时间鸣约高10驴~2眨0倍。若此意时仍枕按常查规剂绒量服餐用，管极易贴中毒最近面发现搁：暴怖风雨盖天气夹或气乱压较袍低时换，也算会使许这类刊药物绳的毒帮性增截强。六、锹抗癌饥治疗目前冶癌症领病人裕普遍探使用做免疫茄增强机剂干扰嫌素，若超上午满用药段则易匀出现咏发热四、寒连颤和普头痛匀等严识重的偷不良甘反应远；如越改在粱晚间井用药工，则爬不良满反应盛几乎勉不发裹生；疗效计不减胜。晚期删疼痛像严重级的癌通症病汉人，足使用嫁止痛集药的铺时间芹也有蛾规律粘；人矿的痛炭觉以硬上午聚最为葬迟钝据，而返午夜氏至凌门晨最罢为敏姓感，脚故止诸痛药加以夜援晚临肚睡前恒服用垮效果异更佳斯。七、丈治疗链哮喘氨茶乡丰碱的撑治疗押量与靠中毒硬量很恩接近赖，早习晨7恋点服塌用效晋果最脖好，抬毒性穴最低邪。八、宿治疗揪缺铁洗性贫在血葡萄筋糖酸较铁、处硫酸舅亚铁辉等补仆铁剂蒸，2困0时捎服用雅最佳叠，吸该收率钉比8历时高晌，疗布效延讨长3桃~4逗倍。九、赏治疗腿胃溃事疡1、西讯米替白丁(H2受体迎阻断天剂)陵：空仙腹服辞用吸拖收快饺，抑晴制胃胆酸分跑泌作香用出嫁现早巴，与黑食物道中和克胃酸匙相重览合；堂改用终全天纯量睡联前顿欧服(乎胃酸脂分泌垮昼少佩夜多)。2、弄奥美押拉唑部(质项子泵粉抑制焦剂)忙：有较“夜彻间酸废突破蛋”现读象，谈睡前塌顿服宣可克丛服。生物牵节律超昼栽夜节命律(Ul匹tra筛di村anrh马ythm仪s)昼夜狂节律(C瞧ir露ca结di内anrh穗ythm削s)周节保律(Ci牵rc停as岩ep猛ta合nrh皆ythm拐s)月节做律(Ci尝rc泥am锐en料su衔alrh女ythm尿s)年节剃律(Ci博rc版an坏nu偶alrh策ythm妇s)常见平的昼搂夜节淡律睡眠—觉醒体温喂、血食压和吧心率单胺俱类递漠质和脸血液年，尿兵液、侍唾液世成分内分笨泌免疫铲和酶峡活性昼夜腥节律棕对药弹物体抬内过宰程的乳影响1、机常体节扭律性脸对药轰物吸策收的泥影响2、机咬体昼减夜节孔律性普对药炕物分紫布和坊蛋白赴结合坚的影票响3、机算体节弄律性丧对药抗物代票谢的推影响4、机存体节歇律性存对药菊物排第泄的熟影响5、机山体节聚律性问对反辣复给授药时半药物后浓度将的影孩响昼夜称节律维对药很物体拘内过挪程的棚影响时间距药理嘉学Ch掀ro墓no住ph级ar眉ma惨co仓lo今gy研究适药物抖的体隔内过舅程和孙药物承效应铸与机体生至物周站期相响互关涂系的街一门恼学科耳。时间牌药动园学(c勤hr幅on扔op语ha唇rc稀ok活in临et刃ic弱s)研究泻药物乓的生景物利成用度鸣、血壶药浓暖度、祸代谢伴与排太泄等优过程洋中的伟昼夜搬节律阀性变掘化，丑根据鸟已阐行明昼难夜节招律，香考虑坝更合雄理的气用药迎方法学，提认高疗刘效，萝减少贝不良甲反应慰。研究鄙时间惹药动挂学的功意义锦：（1）充欺分发确挥药委物的渠治疗刺作用钻而最毕大限须度地赛减少折不良减反应（2）探麻讨常垂用药垒物和含新药恼影响询生物拦节律怀的药拼动学桃作用旱。吲哚星美辛早晨7点服食药：丑血药解峰浓错度比谢其他席时间和服药怜高20傲%晚上7点服判药：烤血药避峰浓傅度比仆其他沈时间度服药杨低20衣%AU还C相似合理忘给药愧方法告：晚菠上酌草量增厘加剂信量阿司泊匹林早晨来给药吨：达虚峰时览间及摊排泄斯时间溉最长晚上屡给药决：达返峰时钞间及拖排泄券时间述最短关节甩炎疼内痛多取发早鼠晨合理赶给药筝方法岂：早晨跃剂量项增加杂、服荒药间翼隔时急间延兆长；晚上器剂量填减少所、夜巨间加那服一严次时间版药效胖学(ch谅ro蓝no震ph宿ar谢ma危co愿dy羊na稿mi辽cs)研究陡机体乔对药喂物的倒效应请，包役括作软用与亭不良妄反应抄及其相所呈俩现周维期性德的节邮律变技化利多棋卡因早晨7点：并局麻灾作用锣维持20捏mi姻n下午3点：意局麻杂作用京维持50昨mi停n时间雹治疗语学（ch驾ro圆no埋th著er冒ap弦y）是根赏据机栏体生足理、世生化万和病塑理功作能表妄现的丙节律绵性变芽化，末以及钳药物睁在体即内的摔代谢规动力粘学特拣征、爽靶器旗官的眯敏感辈性节兰律等侨，制太定出很合理拥的给验药剂且量和沈给药折时间吉，以巾获得株最佳显疗效阻和最察小毒栏副作堤用。高血竿压病铺时间件药理听学骂研究的进展血压肆的昼吼夜节车律性动态茫血压场波动喝曲线(A尊BP旷M)呈双怒峰8桂:0纽奉0～9黑:0敞0主峰17悠:确00～18趋:锣00次峰2冒:0贯0～3将:0修0低谷夜间脚血压处变化注：夜极间血躁压均脏值比属白天她下降>当10翠m束mH救g时,属生贫理性妹波动,称为染杓型,反之标则称畏为非守杓型晨间楚血压为变化障：晨树间血线压高料峰(晨峰)分为贸起床喜后随辨活动轿而急理剧上雾升型舟和醒臣前已辽上升领型1、2级高叹血压什病（EH）魔与此毯变化货相似,但血副压较稍高,波幅旁较大(1惨66～11呢1/敌1捧14～70择m牲mH没g)阔,同时贫双峰忽顺延1～2h光(分别袜为11是:出00、19拘:变00姨)3级、辽老年EH及伴序靶器完官损奇害（TO讯D）者透则昼逼夜波忙幅减排小甚杏至消劝失。血压菌昼夜耗波动击与靶李器官倦损害靶器牧官损墙害的肾发生呢及程社度与24小时叶平均蜡收缩喇压水培平、是昼夜铲节律鼓消失沟、血丝式压变络异性希增大复及心棵率变听异性桶降低拥有关,并以凑收缩派压变电异性屿增大迈为著脑血急管障至碍国内致脑血磁管障胃碍明投显高帅于心宾血管寸疾病非杓刊型多绘发无始症状施性脑察血管箭障碍杂且以磁老年EH居多对杓悟型在烧降压贞治疗劝中随熔夜间渔血压鸟过于乖降低幸则使见无症刑状性歪脑血慰管障抽碍呈摧增加换趋势更和脑锅梗死狭复发圣率增俭加脑梗运死和燃脑出起血的聚发病负节律貌与血费压昼悼夜节射律相柔一致璃而高拴发于08疾:养0物0控-梦10掀:讨0隔0或10育:势0蚁0租-型12锤:搅0敌0脑出评血在迹我国镰高发及于08教:立3惜3慎-饱10伸:栽5躁7脑血日栓高刚发于01均:慕0劳0诵-仇05必:性0院0对脑咐梗死永者,血压登波动叫模式独因病绢因、榨部位瓶和发叛病时嫂间不下同而利异心血颂管并填发症夜间写平均拔血压恭尤其停是收仅缩压剂升高伍及夜扭降率裕与左距室肥龟厚(L血VH导)高度葵相关白天耳收缩袄压变馆异性册增大带对EH伴LV墓H者与葬心脑驱血管抓并发倒症的厚好发笨时间境相一溉致，足心肌航缺血伙发作铅和急迁性心抛血管赚疾病劈燕患者傲高发席于06便:盲00垫-喷1出2抄:罗00肾损径伤夜间耕降压裹减少座与肾季损害笨的进则展和舌预后流密切通相关,但夜沙降过乐度时卸蛋白殊尿程炉度加叼重EH伴糖伴尿病下者蛋劲白尿捏的增柴加多院见于专非杓牌型时间风药理屈学在铅高血斗压病掏药物惊治疗脆中的糠应用治疗毕目标辰：减味少靶叼器官吩损伤释即24鹅h内持顾续稳富定的尘降压衡量籍指标村：降局压谷笨峰值津比率(降压T/披P拦)、平附均降耐压幅偿度(含24抹h、白虚昼和胃夜间)及动伟态血驳压监巡寿测T/汇P编>言5庭0坐%、<6寒6治%轻中妥度高师血压,为减谁免靶帆器官蛮损害哑以恢萌复血延压生兴理节冶律为倒目的趋可望想改善铲其预突后重度非特别尽是老谱年高亲血压,以恢武复血沙压昼遗夜节记律为喜目的眯的血眠压夜累降过双度则废加速奔缺血小性靶由器官途损伤,为此承选用β部分戴激动胳剂、贺中枢葱性抗寒交感标药或刷长效药钙拮涌抗剂(Ca会A)且令泉血压孕徐缓档下降削为妥非杓昂型宜葱选长沉效制跑剂如AC杯EI晨间佳给药杓型哄宜选馒长效β阻滞莫剂与灰长效Ca该A每日储一次柿或中胃短效德制剂华每日2次于07叫:躬0沫0和15顽:震0偏0给药遏制敌晨峰佣宜选挡长效Ca绍A、长永效β阻滞板剂或AC帐EI及拉派贝洛罪尔国内焰推荐娇中短狠效制杯剂分脚别于7赶:0夜0和15恰:星00应用长效越制剂值宜在馋晨起讽前服劳用夜晚煤血压致自然垄逐渐窜降低,轻度顷高血足压切金忌睡流前服挨药,以免汇诱发刘血栓,中、贯重度醒患者激入睡呆前也叉只能承服白扇天量方的1/伞3夜间少是血滩压波士动的爆低谷衰阶段,突然贷唤醒琴患者滚会使彻血压躺骤升,夜间倘起床苏应先将清醒蝴片刻,然后瓦缓慢狸坐起,再下薪床站吊立,防止婚发生俘脑供猾血不终足而游晕倒探摔伤药物幅应用一、适钙拮玻抗剂:1、分影类：（1）苯洪烷胺休类,以维扛拉帕贯米(ve贱ra晓pa辫mi巡寿l)为代裕表,(2像)苯并若硫氮蛇杂卓炼类,以硫厘氮卓闹酮为纯代表.(3版)二氢错吡啶寸类,硝苯躁地平川为代朋表药物鹿特点（1）第魔一代考短效CC笔B预测脚性低,达峰何时间卫短,作用前持续队时间错短（2）第俊二代生物降利用酬度较达低,谷峰搬血浆偷浓度帜波动礼大,作用段的突客然消普失而触导致询可能持的疗袋效快急速消皱失,临床贸效应议仍不艘一定.（3）第它三代循长效碰制剂其分当子结无构本态身作膨用持接续时细间长,疗效贼不受翻胃肠斧功能述和食溜物的闲影响,服药盖时间氨氯港地平施：第煮三代肝长效轿制剂08打:是0董0硝苯座地平亦控释奸片(Ni阳fe讲di资pi沟ne-C沾R属,拜新起同,绍30捎m鞭g)淋0扛8鞭:尤00非洛食地平译缓释暂片(佳Fe钱lo汇di以pi他ne学2S堡R备,波依狗定,音5医mg敌)纹07缠:嗓0骂0尼索漠地平(Ni服so获ld除ip砌in富e,窗10阀m体g)清晨尼群找地平(Ni山tr却en搅di仪pi盆ne,拳10荷m骂g)裹0绿6庆:寨00α/可β受体年阻断跃剂β-受体造阻断其剂会户增加赚胰岛赢素抵波抗,掩盖艰低血悄糖,并易静引起坛心动蹲过缓,对生秒活质轰量有部一些辣影响α1受体灭阻断拾剂长玻期服凑用可僵对脂品质代案谢产肆生有著益的孝影响,而对伶糖代习谢并烦无不此良作竹用,并可匆改善暗组织周对胰少岛素惨的敏策感性服药权时间普萘胳洛尔(Pr暖op榴ra牧no再lo读l,心得在安,输10搭m怨g)于08昨:呜0吓0或14：00比索倦洛尔(Bi躬so仇pr绞ol捆ol,比5仿mg武)清晨卡维良地洛(Ca突rv纠ed王il草ol,踪蝶10言m扛g)喂0沈8鞭:荐00肾素-血管御紧张街素系唇统(R衣AS锈)抑制够药1、血拳管紧洽张素迫转化留酶抑惨制剂(A本CE瘦I)AC桃EⅠ降血异压而的不引钉起心没率增下加,逆转超血管筛壁,心脏孝的不纪良重尚塑对糖,脂代若谢无枪不良筛作用预防涌或逆呀转肾喷小球卸基底绿膜的像糖化,有效烟延缓顺肾脏荒病进介程,改善傍预后服用谣时间卡托拜普利(Ca祖pt捉op龙ri质l,瓜25仍m众g)述1辟2.贴5～25耍m兼g分别07竞:暗0侵0和15粗:童0毁0应用赖诺巡寿普利(Li笋si姜no先pr王il,亏10垫m锄g)盘1料0～40床m甘g/扯d于早希餐后怨，适愧用于节非杓惰型福辛惑普利(Fo显si折no差pr恢il,纵10洋m秤g)授08淡:舅0侧0血管归紧张鹅素Ⅱ受体仙拮抗用剂引起喜血尿筛酸一坟过性洽排出愚增加导致茅血钾菜上升进入挤临床跳时间培较短价格婶较为肾昂贵.抗肿伤瘤药绕物的溪时间趋药理难学挽研究讨进展缓慢殃生长挪和分六化良丈好的胳肿瘤敬一般色仍维智持近川似24腿h的昼独夜节酬律,但振晶幅和膨时相核有所阀改变,而处摧于快拔速增喘殖或盾病情湾进展斩迅速阁的肿暗瘤则页表现恋为以12镇h甚至8h为周师期的腊超昼负夜节兔律不同跨类型界的肿炭瘤对博化学谁药物响有特务定的胆时间夫敏感盯性，即即在配一天喝中的耐某一辜时刻食相同黑剂量咳的药泻物可笋以杀确灭的葱肿瘤弟细胞合要比漠其他炊时刻丧更多挖。正常传人体关组织尊对化如学药井物毒臂性的披耐受凡程度功也存突在着群时间健差异漂性因此贯，掌练握和网利用纤肿瘤惭与机稀体对量药物铃反映摇的时脆间规昨律，告可以衔获得速最优耳化的乔治疗练方案具有锁时间营药理拢学特胃点的井抗肿由瘤药一：站抗助代谢缘瑞类抗说肿瘤望药5御-氟尿绢嘧啶(5定-舟F荡lu耍or鼻ou忘ra调ci脸l真,涛5质-露Fu誉)氨甲房诚蝶呤(M举et典h杨otre患xa宴te,M咳TX阳)氟脱弱氧尿(嘧啶吉核)苷(Fl故uo缩慧ro叶de傻ox浇yu培ri脾di虎ne,粉FU紫DR鸣)阿糖蓄胞苷(Ar跑ab天in侍os笛yl化cy汽to毕si锁ne,Ar屿a-航C)6途-巯嘌母呤(6绘-Me勺rc起ap弊to类pu楼ri熔ne,6众-袭M训P)上述像药物卵的耐值受性浓在傍宇晚或铃夜间刻睡眠唯期最映佳5吉-辞Fu治疗削膀胱贸癌，坐流速沾峰值博定在04绩:变0陈0时,可耐谜受较第高剂提量而超毒性爸较低药动碌学的不研究扁发现,M浴TX对小衔鼠及秋大鼠敢的毒阿性在衡光照衣期较止强,血药饭浓度裳曲线超下面留积(蚕A氏UC制)大且拖清除兴率较迁低,而在窃黑暗尝期则戴相反;另有献研究浮发现,蹦MT题X在06播:览0浪0时给神药毒催性最掉大,2弊4指:0染0时给步药毒愉性最工小,但24咬:丑00时给畅药效应应也坚最小给予唯大鼠惜静脉渡注射Ar棒a药-办C的研秤究发后现,相同尺剂量辣的Ar书a巴-喉C吊,在睡海眠时谅相给魂药毒抄性最沉小,而在删活动工中期相给药钢毒性手最大抗生显素类浩抗肿妈瘤药阿霉闹素(Ad灶ri淡am册yc斥in,A万DM重)柔红振霉素(Ru副do标my贺ci原nDa吐un绳om殃yc仪in,D每NM茶)博来废霉素(Bl弦eo证my反ci样n,B丹LM随)阿霉狼素在谜早晨慈给药箱毒性浙较低朵而疗恩效更臂高柔红眯霉素壮对小代鼠的袄毒性编具有炸显著饼的昼蜜夜节僵律,且药捐物剂驼量不脱同,会引猾起毒苏性的僵昼夜孝节律水位相爸改变植物禁药类附抗肿晌瘤药长春弹瑞宾(Vi海no申re辱lb冠in芒e,N核VB傲)依托雁泊苷(Et熟op车os监id庙e,V房诚P德-肤16距)多西值紫杉却醇(Do武ce谜ta禁xe耍l)三尖愤杉酯裙碱(Ha堆rr喇in忍gt终om挎in丑e,症HR驻T)长春吊瑞宾19卷:智0税0时毒扁性为删最低,忆7骆:庆00时毒柏性为径最高依托后泊苷除的研啊究发特现,用药誓的血依药浓终度在09据:累0地0时要轨显著内高于21功:夫00时多西尖紫杉寻醇最眠大疗秋效和咽耐受厕剂量丹均出来现在07来:让0蜓0时组,而最搬大毒皂性则些出现漆在19粱:禾0喊0时组三尖辜杉酯采碱在窗明期茧用药,大鼠宗白细正胞下引降74泽.1示%紫,而暗睬期仅依下降23阶.4宜%摄,而小懒鼠急胃性死说亡率腹在暗项期较躲高烷化脏剂类涛抗肿暂瘤药具有就时间剥药理间学用忙药特役点的如烷化庭剂类胃抗肿云瘤药施的报合道不峡多环磷晴酰胺(Cy党to莫xa信n,C搂TX忆)的动辜物实砍验研赞究发诱现,小鼠摔存活肠率在06蒸:婚0削0、24租:裳0叼0时给词药为补最高,而在18庆:漫0捕0时给续药最燥低其它摔抗肿某瘤药顺铂(Ci吧sd草ic脂hl影or束od陡ia鼓mi塘ne示pl宗at旁in滥um,C奸DD泥P)卡铂(Ca窑rb满op贿la遮ti盼n,铃CB战P)草酸战铂(Ox亲al脱ip损la业ti胡n,J继M笑-哭21叹6)上述事铂类印化合值物在陵下午立及傍辣晚给法药最正为安架全有绝效抗肿慨瘤药滩昼夜神节律呈性的嚼相关郊机制抗肿树瘤药累的药磨效和描毒性毛的昼亲夜节初律性点和血娇浆的规时间随药动耀学有亡关肿瘤尽组织盏昼夜绕节律镇的改照变部分僻与物傲质代银谢、怠细胞哭周期盆调节法相关验的酶俯可能脸与抗哄肿瘤足药昼策夜节水律性杯有关节律胡基因昼夜曾节律炎相关握酶二氢胞嘧啶踪蝶脱氢歇酶(De周hy显dr车op杏yr搬im安id途in融ed返eh蛛yd示ro群ge睡na周se)脱氧柜胸腺位嘧啶煌核苷稍脱氢劫酶(De活ox给yt铜hy周mi置di享ne葡de卷hy绍dr糊og卵en慕as伍e)二氢夫叶酸播还原洗酶(Di朱hy店dr旨of条ol泳at猾ere映du更ct扁as筑e)拓扑永异构段酶Ⅰ(To删po互is绑om慈er查as糕eⅠ)O6好-烷基虑鸟嘌股呤甲吗基转县移酶(O耽6拜-Al舰ky幕lg养ua向ni奶neme约thy知ltra含ns绳fe沈ra袋se)糖尿欢病治重疗的剂时间巡寿药理凝学浅研究割进展糖尿烈病人顺在空小腹时黑的血宾糖和辛尿糖龟都有朴昼夜宇节律选性,糖耐良量试胶验也站呈昼贴夜节幅律性机体站对胰虎岛素到及降像糖药昨物的骄敏感蛾性,无论撞对健莲康人被或糖号尿病帜人都记有昼腔夜节更律性例（早臣上时5～9时对廉胰岛凤素最侧敏感盆）凌晨3:00时血灰糖最唇低,最高泽血糖涝为午瓶后13:欧00时或14:0辽0时糖尿染病相谨关病键理节终律的灭研究临床属应用包胰岛糖素治妈疗DM的个杆体化键方案,其确如立的鹿依据蒜是患碑者血姻糖波眯动的蓄节律员性特惕征正常龟人持吸续静揭脉滴秩注葡皮萄糖层所诱茅导的梦胰岛拍素分胸泌呈缘瑞双峰,早期途分泌衬高峰(第一村相)出现桌在头10分钟,随后波迅速乳下降,在约90分钟庸后出览现第老二个祖高峰,胰岛扛素分模泌率赴持续满增长,达平境顶后圆维持灯一段愿时间2型糖炕尿病晃患者界胰岛加素分杰泌反坚应缺填陷DM的择抚时治榜疗根据DM的生皮物节窜律选田择用罚药,调整爷因疾宿病而肢致的甩节律若紊乱,使其倚恢复张到正碑常的辛生理略节律科状态DM病人饼最需伟要胰两岛素柄的时壳间在打清晨(5～9时)耗,为了匙降低字午餐留前高难血糖,应增容加早恳上7时的皇胰岛煌素用捎量上午10时左刚右血储糖监述测可天作为雹修改岁治疗蜡方案扰的依童据DM时间忆治疗佳存在辰的问输题DM的病挽理节揭律特汇征,在临瓦床还翁存在凤个体贸差异拥性,如何趋确定苦患者卖的节畏律形留态并劣据此植择时仍给药病理意节律饶或节懒律紊依乱的裳机制显尚未上完全础弄清;临床桐常用隆的抗DM药物要是如腊何影蔬响DM相关潮病理旦节律垄的,并据鸽此确煎定最店佳的裳给药蜜方案;药物荷的时-效特痒点与啄生物生节律蚕的相佩关性,如何河将二蛾者结矿合起拍来应挤用于比临床镇痛蚕药时劳间药雅理学换研乓究进波展疼痛赖反应只的时墓间节悲律性早在19世纪,人类森就已厅发现蹲疼痛告反应筋具有命昼夜划节律渐性Gr扒ab妻fi尚el垮d(劣19梅13毕)首先乘证实,人的伏疼痛股反应泉具昼惭夜节水律性人类惩对疼归痛敏册感性耀的峰盟值在蔑暗期甜左右胆绞篮痛、院偏头亦痛、醉顽固起性痛骑的峰少值在柜夜晚,而类厚风湿蒜关节软炎疼古痛的息峰值种在凌辨晨,骨性淘膝关察节痛楚的峰遍值在掠下午疼痛趣介质僚的时督间节刘律性内啡胳肽、成脑啡废肽等峡是内拌源性苹的镇昼痛物蒜质，靠都有兰昼夜煤节律茄性变蹦化调节太疼痛拿的生柳物钟,它可必能独匀立于按内分蔑泌系犹统之已外松果辛体分生泌的姨褪黑挤激素镇痛市药的夕时间秒药理场学病人馋对吗僵啡的腾需求是量峰柳值在09:00轮,谷值颈在03:00美沙任酮对尼机体救的毒浑性有忠明显撕的昼俭夜节皮律曲马拥多对撞小鼠零的急阿性毒奇性作惊用峰眯值在至暗中供期；期镇痛洗作用践在暗结后期度冷嚼丁早胸晨6:深00时肌停注,比晚莫上18海:0援0～23剥:0辜0时肌己注的送药物日吸收凳率高姻出31竞5倍治疗享消化汇性溃见疡的神药物黎服用决时间坝选择饭前跳服:胃动斤力药纽奉吗丁笑啉、党胃复厚安及痛西沙救必利搅等（蜡均不费宜与素阿托籍品、与颠茄港片、根山莨鉴菪碱区等合句用）饭后玩服:某些港碱性播药物,如氧狠化镁委、氢畜氧化傲镁、踪蝶三硅警酸镁曾等饭间采服：抑熄制或炒杀灭咳幽门仓螺杆针菌的伟药物睡前洞服:抗酸齐药如倒西咪盏替丁(泰胃士镁)、雷评尼替长丁、土法莫柏替丁霉及奥闪美拉绍唑(洛赛扔克)等。平喘设药择叨时应亦用哮喘医患者络的通略气功您能具矿有