地西他滨治疗MDSAML的探讨-课件

地西他滨治疗MDS/AML的探讨1ppt课件

疗效不够理想

价格偏高

骨髓抑制严重后续治疗，复发问题剂量如何优化达珂机制不明

。。。。。。达珂的困惑！差异化优势

特殊作用经验，预防更大的探索空间

。。。。。。2ppt课件达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！达珂治疗白血病的方向AML治疗--unmet达珂治疗AML的方向3ppt课件骨髓增生异常综合征(MyelodysplasticSyndrome,MDS)MDS:源于造血干细胞水平损伤的克隆性疾病。疾病特征：骨髓无效造血、外周血中血细胞数量减少以及功能异常。约有50%MDS患者存在因干细胞损伤导致的染色体结构异常。30%的患者会最终进展为AML（急性髓细胞性白血病）发病率：MDSAMLMMNHL发病率5/10万>70y

22-45/10万2.8/10万3.2~4.7/10万9.3/10万亚太地区占有全球50%以上MDS人口！4ppt课件

MDS常见细胞遗传学异常细胞遗传学异常较常见

(>50%),有助于MDS指导治疗和预后DüsseldorfRegistry:1080例MDS患者染色体异常的发生率goodintermediatepoor5ppt课件MDS如何诊断？血细胞减少，疑似MDS?*EPO：促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生。初始评估检查：·病史和体格检查

·全血细胞计数,网织

红细胞计数·外周血涂片检查EPO*（RBC输注前）红细胞叶酸和B12·血清铁蛋白±铁，总铁结合力（TIBC）

·骨髓穿刺:涂片+活检+细胞遗传学检查·输血史详细记录

可选择检查：HSCT候选者，须行HLA配型提示PLT支持治疗，须行HLA配型HLA-DR15配型临床需要可行HIV检测评价CMML患者是否存在5q31-33易位和/或PDGFRβ基因重组

对伴有PLT增多的患者行JAK2突变的分子检测

应用流式细胞术评价是否存在PNH克隆或大颗粒淋巴细胞(LGL)疾病

对家族性血细胞减少患者附加遗传学检查根据形态学和临床诊断标准确诊MDS法、美、英MDS分型系统FAB1982世界卫生组织MDS分型系统WHO2001和2008国际预后评分系统IPSS1997世界卫生组织预后评分系统WPSS2005MDACC预后评分模型2008MDS疾病分型7ppt课件FAB分型MDS亚型外周血细胞中原始细胞%骨髓中原始细胞%环形铁粒幼细胞外周血中单核细胞骨髓中Auer小体MDS诊断%中位生存时间年难治性贫血(RA)<1%<5%<15%—无10-40%4难治性贫血伴*环铁粒幼细胞增多(RARS)<1%<5%>15%—无10-35%4.5难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)<5%5-20%——无25-30%2难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-t)>5%21-29%——有/无10-30%6月慢性粒-单核细胞白血病(CMML)<5%<20%—>1×109/L无10-20%3*环状铁粒幼细胞(含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形)应含铁粒≥10个，绕核周1/3，其百分率为占有核红细胞中百分率。亚型外周血骨髓难治性贫血伴单系异常

(RCUD)*单系或双系血细胞减少1个细胞系中≥10%的细胞发育不良；原始细胞<5%难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(RARS)贫血；无原始细胞环形铁粒幼细胞/红系前体细胞≥15%仅红系发育不良；原始细胞<5%难治性贫血伴多系异常（RCMD）血细胞减少，单核细胞<1x109/L2个以上髓细胞系≥10%的细胞发育不良；环形铁粒幼细胞±15%；原始细胞<5%难治性贫血伴原始细胞增多-1(RAEB-1)血细胞减少；原始细胞≤2-4%；单核细胞<1x109/L单系或多系发育不良；原始细胞5%-9%；无Auer小体难治性贫血伴原始细胞增多-2(RAEB-2)血细胞减少；原始细胞5-19%；单核细胞<1x109/L单系或多系发育不良；原始细胞10%-19%；Auer小体（±）骨髓增生异常综合症，未分类（MDS-U）血细胞减少单系发育不良或发育正常，但是符合MDS细胞遗传学特征，原始细胞<5%#MDS伴单纯del(5q)贫血；血小板正常或升高红系单系发育不良；单纯del(5q)，原始细胞<5%WHO2008MDS分型*该亚型包括难治性贫血（RA），难治性中性粒细胞减少（RN）和难治性血小板减少（RT）。RN和RT之前归类于MDS未分类中。#del(5q)综合症，包括单独的染色体5q31-33缺失和骨髓原始细胞低于５％的患者，常伴发血小板增多，这种疾病通常预后相对较好，而且对雷那度胺治疗的反应好。9ppt课件骨髓异常增生综合症/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN）WHO分类

伴有骨髓发育不良相关改变的AML

WHO分类

继发于MDS或MDS/MPN之后的AML伴有MDS相关细胞遗传学异常的AML伴有多系发育不良的AML亚型外周血骨髓慢性粒单核细胞型白血病-1(CMML-1)单核细胞>1x109/L，原始细胞<5%≥1种造血细胞系发育不良，原始细胞<10%CMML-2单核细胞>1x109/L，原始细胞5-19%或有Auer小体≥1种造血细胞系发育不良，原始细胞10-19%或有Auer小体非典型慢性髓细胞白血病（CML），Bcr-Abl1阴性WBC13x109/L，中性粒细胞前体>10%，原始细胞<20%细胞过多，原始细胞<20%儿童粒单核细胞型白血病(JMML)单核细胞>1x109/L，原始细胞<20%l单核细胞>1x109/L，原始细胞<20%lMDS/MPN，未分类（重叠综合症）发育异常+骨髓增殖性特征m。无MDS或MPN病史（nopriorMDSorMPN）发育异常+骨髓增殖性特征10ppt课件

国际预后积分系统IPSS危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高危≥2.545%0.20.4预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞（%）<5%5-10%—11-20%21-30%染色体核型*良好中间不良——血细胞减少#0~1系2~3系———注:*预后良好核型:正常核型,-Y,5q-，

20q-;*预后不良核型:复杂核型异常(≥3种异常),7号染色体异常;*预后中间核型:除上述2类以外的其他核型异常#血细胞减少：中性粒细胞计数<1,800/mcL，血小板<100,000/mcL，血红蛋白<10g/dL一项覆盖北京及上海13家top医院的调研显示：～50％的MDS为Int-2及高危以WHO分型为基础的预后积分系统---世界卫生组织分型系统（WPSS系统）

预后变量标准积分WHO分型RA、RAS、5q-0RCMD、RCMD-RS1.0RAEBⅠ2.0RAEBⅡ3.0染色体核型好[正常，-Y，del（5q），del（20q）]0中度（其余异常）1.0差[复杂（3个异常）或7号染色体异常]2.0RBC输血无0依赖*1.0*RBC输血依赖：超过4个月每8周至少RBC输注一次。输血非依赖：至少8周不需要进行输血WPSS分类WPSS评分

中位生存期(月)极低危0138低危163中危244高危3-419极高危

5-68WPSS积分对生存期的影响12ppt课件方案选择可采取针对不同目的的个体化治疗计划对IPSS中低危和中危-1，提高生活质量，血液学的改善和延长生存仍然是重点。中危-2和高危，进展为急性白血病或者因疾病进展而死亡的风险很高，治疗目标包括疾病自然病程的改变，细胞遗传学的缓解和生活质量的提高。MDS治疗策略（NCCN2011)13ppt课件支持治疗：

输血，抗生素，生长因子等（40%MDS是输血依赖）低强度治疗

低甲基化治疗---地西他滨，阿扎胞苷：根除病态造血克隆并恢复正常造血；

免疫调节药（IMiDs）—沙利度胺，雷那度胺：刺激正常残存造血干/祖细胞和(或)改善病态造血克隆的造血效率；

免疫抑制剂治疗—抗胸腺细胞球蛋白（ATG），环孢素

组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，替匹法尼,氯法拉滨,高三尖杉酯碱，伊马替尼等。高强度治疗：

干细胞移植

：有治愈MDS的可能，但老龄和供者限制以及HSCT伴随的风险使大多数患者不适于这项治疗。达珂移植前桥接，移植复发后应用。化疗药物

：但对老年患者不能耐受，易复发

国内化疗现状：如小剂量Ara-C为基础化疗方案（CAG,HAG),有效患者维持1年左右，无后续治疗。小剂量Mel,2mgQd,针对老年人。AML样化疗如蒽环类，去甲柔红霉素联合阿糖胞苷，拓扑替康等，针对50岁以下。

MDS治疗选择14ppt课件达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！达珂治疗白血病的方向AML治疗--unmet达珂治疗AML的方向15ppt课件改变疾病进程，延缓转白——疗效与生存优势摆脱输血依赖细胞遗传学缓解

16ppt课件地西他滨可延缓转白进程！

2-sidedLog-rankp=0.010DACOGEN®:11.1months(95%CI:8.6-13.4)BSC6.2months(95%CI:3.5-8.7)D-0007高危患者进展为AML或死亡的时间17ppt课件地西他滨5天方案治疗MDS地西他滨5天方案(20mg/m2IV1hx5dq4weeks)临床试验KantarjianII期ADOPTII期DIVA，韩国病例数，例9399101疗程数，程5+(1-18)5(1-17)5(1-18+)ORRCRmCRPRHI81%39%-51%17%15%0%18%55.4%11.9%22.8%1.0%19.8%按IPSS评分亚组ORR比率，例（%）中危-110(71%)26(50%)26(50.0%)中危-219(70%)14(61%)29(60.5%)高危8(62%)10(43%)OS中位，20m中位，19.4m1-年OS，74.8%中位达到AML的时间30月----18ppt课件地西他滨vs强化疗的生存优势

—MDACC回顾性研究

—

标准地西他滨强化疗P值CR43%46%6周死亡率3%13%P=0.0063月死亡率7%23%P=0.001中位生存时间22个月12个月P＜0.0012年生存率所有患者47%24%/21%＜60岁63%32%/28%＞60岁40%20%/17%CR率没有显著性差异6周和3个月死亡率都有显著性差异中位生存期有显著性差异（各患者群，各年龄段）Kantarjian,Cancer.2007Mar15;109(6):1133-7患者：385例，于1992.7-2010.3就诊Asan医院，诊断为MDS治疗方案分组：支持治疗*(SC,n=278)去甲基化治疗#(HMT,n=92)高强度化疗(IC,n=15)*SC包括低剂量阿糖胞苷和免疫抑制治疗.#Decitabine(5天IV方案),Azacitidine(7天方案)去甲基化药物vs强化疗vs支持治疗生存优势—韩国回顾性研究ParkYHetal.willbepresentedatASH201020ppt课件总数

(n=83)Decitabine(n=28)Azacitidine(n=55)中位MDS持续,月1.5(0-186.4)1.0(0.1-69.6)2.6(0-186.4)中位疗程数4.1(1-20)4(1-12)5(1-20)缓解率CR/PR/mCR

NR16(19.3%)67(80.7%)11(39.3%)17(60.7%)5(9.1%)50(90.9%)血液学缓解HI

NoHI33(39.8%)50(60.2%)15(53.6%)13(46.4%)18(32.7%)37(67.3%)总缓解率CR/PR/mCR/HI

NR39(47.0%)44(53.0%)19(67.9%)9(32.1%)20(36.4%)35(63.6%)中位达缓解疗程数2(1-15)2(1-4)3(1-15)去甲基化药物vs强化疗vs支持治疗韩国回顾性研究—疗效及生存优势ParkYHetal.willbepresentedatASH2010HMTICSC中位OS(月）62.516.721中位PFS(月）37.713.817.821ppt课件去甲基化药物vs强化疗vs支持治疗

韩国回顾性研究—time-updatedCoxmodel

去甲基化药物治疗MDS高危（中危-2及高危）患者有显著生存获益（OS和PFS)。OS,HR(95%CI)P-valuePFS,HR(95%CI)P-value总数SCHMTIC1.0001.029(0.670–1.582)1.470(0.668–3.234)0.6580.8950.3391.0000.539(0.362–0.803)0.904(0.433–1.887)0.0070.0020.789IPSSLow/INT-1

SCHMT

IC1.0001.570(0.906–2.720)3.512(0.459–28.860)0.1880.1080.2261.0000.880(0.522–1.486)1.452(0.192–10.969)0.8270.6330.718IPSSINT-2/High

SCHMT

IC1.0000.289(0.087–0.961)1.140(0.244–5.336)0.0570.0430.8681.0000.154(0.062–0.377)0.611(0.173–2.159)<0.001<0.0010.445ParkYHetal.willbepresentedatASH201022ppt课件改变疾病进程，延缓转白——疗效与生存优势摆脱输血依赖细胞遗传学缓解

23ppt课件MalcovatiLetal.JCO2005;23:7594MDS输血依赖的困惑！RA/RARS非输血依赖患者RA/RARS输血依赖患者04080生存时间1201600.00.20.40.60.81.0CumulativeproportionsurvivingRA,refractoryanemia;RARS,refractoryanemiawithringedsideroblastsRAandRARSclassifiedaccordingtoWHOcriteria地西他滨改善输血依赖输血的问题？过多会并发铁负荷过高？血供是否足够？。。。如何解决？铁螯合剂：如果接受>20-30次红细胞输注，考虑每天予铁螯合剂去铁胺皮下注射或地拉罗司（deferasirox）口服以降低铁负荷。

优点：改善铁负荷过高对脏器的损害，可解除高铁对造血的抑制，可能减低患者无白血病生存；缺点：价格昂贵，剂量太高可能会导严重的副作用，如听力和视力问题。地西他滨！！（40%MDS是输血依赖！）治疗现状？24ppt课件MDACCII:46%患者HB水平提高了1g/dl或者达到非输血依赖！60%患者达到血小板缓解！地西他滨治疗后减少输血依赖，改善QoL*至少56天未接受输血才定为不依赖输血地西他滨改善输血依赖D0007:100%缓解的患者都达到红细胞或者血小板非输血依赖！ADOPT研究:

33%（22例）患者达到RBC非输血依赖！40%（6例）达到血小板非输血依赖！25ppt课件地西他滨治疗低危/IPSS-1MDS---摆脱输血依赖A组：DAC20mg/m2x3d，qd,SC,4ws/1cycles;B组：DAC20mg/m2x3，qw,SC,4ws/1cycles;缓解率方案A(每天)n=32(%)方案B(每周)n=22(%)ORR7(22)2(9)CR3(9)0PR2(6)1(5)

mCR01(5)HI2(6)0出现缓解中位时间,天93[1–365]85[1–337]摆脱输血依赖方案A(每天)(%)方案B(每周)(%)摆脱RBC输注依赖20(63%)15(68%)摆脱PLT输注依赖22(69%)18(82%)摆脱RBC/PLT输注依赖20(63%)13(59%)Garcia-Manero.Blood114:abst119,200926ppt课件改变疾病进程，延缓转白——疗效与生存优势摆脱输血依赖细胞遗传学缓解

27ppt课件按照IWG标准的缓解按细胞遗传学标准的缓解CRPR无CR(n=21)1461PR(n=0)m

CR(n=11)416m

CR和HI(n=9)216HI(n=8)233SD/PD(n=18)2115总数

(n=69)24123118个月OS87%54%37%14

KantarjianII期DAC5天方案：52%

(36例）出现细胞遗传学缓解，35%（24例）出现完全细胞遗传学缓解D0007III期DAC3天方案

：38%患者出现细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解与临床获益CG缓解与疗效？观察到DAC疗效通常和CG缓解并存，表明表观遗传学药效会最

终引起MDS克隆消失，改变疾病进程；但是，一些获得HI的受试者并未出现CG缓解，这可能是由于更为恶性克隆的异质性和克隆消除，或者这种区别本身也是DAC发挥药效过程中的一部分。28ppt课件高危CG异常MDS/AML明显获益!地西他滨治疗伴CG异常MDS/AML临床试验DAC治疗5、7号染色体异常的高危MDS/AMLCancer

2009;115:5746–51，Blumetal.PNAS,2010,II期去甲基化（DAC,5-AZA)大剂量化疗（Ara-C等）病例数8115153缓解率CR41%CR35%CR47%CG复杂核型CR50%7q-CR82%中位OS9ms5ms12.8msP值：0.01929ppt课件达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！达珂治疗白血病的方向AML治疗--unmet达珂治疗AML的方向30ppt课件

地西他滨治疗初治MDSvs复治MDS

——DAC0-0073天与DACO-0205天方案回顾性研究

2010ASH,PublicationNumber:2936(PosterBoardII-816),EliasJabbour,MD,M.D.AndersonCancerCenter,DACO-007Study(N=89)DACO-020Study(N=99)PT*(n=27)NPT*(n=72)ChiSquarePT(n=)NPT(n=)ChiSquareORR,%(CR+PR)11.1(n=3)19.3(n=12)NS25.9(n=7)36.1(n=26)NSORI,%(CR+PR+HI)22.2(n=6)32.3(n=20)NS44.4(n=12)54.2(n=39)NSMedianOS,days(95%CI)334(183-583)462(319-513)NS548(184-802)582(447-760)NS*PT：既往治疗(n=54)

NPT:无既往治疗(n=134)地西他滨一线治疗

MDS可获得更佳疗效！对既往接受过化疗MDS患者给予地西他滨治疗也可取得疗效！31ppt课件DAC治疗疗程数对疗效的影响

—MDACC2Kantarjianetal.Cancer2006;106:1794,3KantarjianH,etal.Blood,2007;110:42a-43aAbstract115,4Steensmaetal.ASH2007(Abstract1450),Issa,ASH2008CompleteResponseMedianSurvival3个疗程后32%（33例）达到CR，6个疗程后41.5%（42例）的患者达到CR;

提示最佳疗效一般要3个疗程后才可获得,CR也可能之后出现(甚至9个疗程)；缓解患者应持续治疗直至最大缓解;3个疗程后进行疗效评价，达到mCR的患者继续治疗获得CR的可能（P=0.02）

足量，足程！32ppt课件

地西他滨治疗MDS何时DD/DR?

——达最佳缓解后DAC减量不影响疗效

2010ASHPublicationNumber:1858(PosterBoardI-838),A.MeganCornelison,MSPA方案及疗效（N=124例）比率年龄，岁65(37–90)化疗方案，例DAC10mg/m2IVdailyx10ds20mg/m2SCdailyx5ds20mg/m2IVdailyx5ds171493缓解率，例（%）CRmCR临床获益7654(44%)5(4%)17(14%)中位TFS*，月中位OS，月1320DD或DR比率DD*

或DR*,例（%）DD

和DR65(53%)25中位DD发生，疗程中位DR发生，疗程27（2-24）中位DD,

疗程数中位DR,疗程数4（1-22)6（1-18）DD/DR原因骨髓抑制感染48(74%)10(15%)*TFS:Transformationfreesurvival无转化生存DD:dosedelay，beyond5weeksbetweencyclesDR：dose

reduction，atleast25%回顾性分析II期临床试验124例MDS患者：DAC作为一线治疗33ppt课件

地西他滨治疗MDS何时DD/DR?

——达最佳缓解后DAC减量不影响疗效

DAC治疗MDS取得最佳缓解（尤其CR)后再减量或延迟给药不会影响疗效和生存！提示:取得最缓解前维持地西他滨给药间隔和剂量很关键！

取得最佳缓解后可考虑地西他滨减量的维持治疗！2010ASHPublicationNumber:1858(PosterBoardI-838),A.MeganCornelison,MSPA参数最佳缓解后DD/DR最佳缓解前DD/DRP值例数（%）35(54%)(包括CR27例）46%中位缓解持续时间，月未达到18ms0.5中位2年OS，月30ms22ms0.15中位TFS，月27ms18ms0.12DAC治疗取得最佳缓解前或缓解后给予DD/DR差异：

足量，足程！34ppt课件DAC治疗出现缓解的患者，建议用DAC可耐受剂量进行维持治疗

ISSa教授认为DAC标准4周方案维持治疗可耐受，无药物累积毒性，可开始可予DAC6周维持，以后可8周维持！MDACC目前最长治疗维持可超过4年！MDS不能完全治愈；所有缓解者可能会在5-6年后复发，即使DAC治疗后缓解2年以上者；复发患者预后较差(中位生存期4个月)复发后治疗：如果在非维持阶段复发，可使用原方案换用另一种低甲基化药物如果可能，尝试诱导化疗和干细胞移植其它药物–氯伐拉滨,低剂量阿糖胞苷等后续治疗35ppt课件DAC不良反应管理骨髓抑制为常见AE，前2-3疗程约25-50%患者出现ANC减少性发热；

回顾性研究提示对比强化疗，DAC6周和3个月死亡率都有显著性降低。耐心等待恢复！原始细胞和PLT的中位达缓解时间为1-2个疗程；粒系和红系的中位达缓解时间3-4个疗程.骨髓抑制随疾病缓解会减轻。

建议前3程不需调整DAC剂量，3程后骨髓抑制明显者,DAC可减低25%！预防药物疗程

感染前兆(%)

死亡(%)无预防20245(22%)

*12(5.9%)

#细菌和真菌预防17138(18%)

*1(0.6%)

#细菌预防20631(15%)6(2.9%)真菌预防40

(0%)0(0%)建议在前2-3个疗程使用抗生素预防。发热事件MDACC经验韩国经验36ppt课件达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！达珂治疗白血病的方向AML治疗--unmet达珂治疗AML的方向37ppt课件AML治疗(unmet)白血病是由细胞增殖和分化成熟失衡引起的一种常见的造血系统恶性疾病,占肿瘤发病率第6位；世界范围罹患急性白血病每年将近4/100000人,急性白血病发病急、发展快、病死率高。急性髓性白血病(AML)占新诊断急性白血病的70%。

AML是以克隆性髓细胞前体发生异常突变和增殖为特征的疾病，如果不治疗往往在几周到几月之间发生骨髓衰竭或者死亡。AML诊断时的中位年龄67岁。近30年来AML的治疗取得了长足的进步,但难治、复发、老年AML仍是当前临床治疗的难点。近年来研究发现,DNA甲基化是人类白血病中普遍存在的现象,与其发病密切相关。

---unmet？---DAC的可能性！38ppt课件复发难治性AML治疗现状成人AML治疗水平：CR率，低危80-90%，高危40-60%5年PFS,低危50-70%，高危10-20%诱导期死亡率10-20%，随年龄增长CR患者复发率50-80%初治难治率10-20%难治复发者OS率<10%难治复发AML挽救治疗：目前无统一治疗方案，疗效不理想。常用SD或HDAra-C联合蒽环类，或加入VP-16,Fludarabine,2-CDA,L-asp等CR率25-70%PFS一般<=6个月39ppt课件在美国大部分新确诊为AML的患者年龄≥60岁，老年患者的预后很差，5年存活率仅为5%~10%；老年患者可能同时患有其它疾病，体能状态较差或器官功能下降，都可能降低接受抗白血病治疗的能力；

老年患者在AML之前常先出现MDS和预后不良的核型如5q-或7q-更常见。许多老年AML患者只接受支持疗法或者低剂量化疗。其中64%的年龄超过65岁的AML患者未接受治疗，他们的中位生存期只有1.7个月。Tilly等人对87例老年AML患者进行随机低剂量阿糖胞苷或高强度化疗研究。接受低剂量阿糖胞苷的受试者CR率为20%，早期死亡率10%。两个治疗组的OS没有显著性差异，低剂量阿糖胞苷组的中位OS为8.8个月。该患者人群迫切需要一种高效低毒的治疗方案。老年AML治疗现状40ppt课件达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！达珂治疗白血病的方向AML治疗--unmet达珂治疗AML的方向41ppt课件地西他滨临床探索——治疗老年AMLDAC5天方案(20mg/m2IV1hx5dq4weeks)DAC10天方案(20mg/m2x10ds,qd,IV1h,q4ws)临床试验Cashen.Blood112:abst560,2008AmandaF

etal,JCO,2010,II期GeorgeAnsstas,

2010ASH,单中心Blum.Blood112:abst2957,2008Blumetal.PNAS,2010,II期病例数,例5555453353缓解率,

%ORR26%CR24%CR24%CR/CRi29%SD/PR49%CR50%ORR64%CR47%中位OS9.6ms7.7ms8.75ms--12.8ms死亡率4周死亡率4%30天死亡率7%30天死亡率13.3%死亡4例30天死亡率2%42ppt课件地西他滨临床探索——治疗复发难治AML地西他滨治疗复发难治AML临床试验Willemze,Leukemia,1993Willemze,Leukemia,1997EllenKRitchie，ASH2009ChristineLPhillips,ASH2010病例数,例22(DAC总剂量250mg/m2,

联合伊达比星或安丫啶）63(DAC总剂量250mg/m2,

联合伊达比星或安丫啶）79(29例DAC10天方案;

51例DAC5天方案+吉姆单抗奥佐美辛)8（中位年龄4岁,DAC10天方案）缓解率,

%ORR68%ORR39%ORR34%CR16%CRp5%PR13%ORR75%CR/CRp/CRi

38%中位OS----6.8ms--43ppt课件

中位疗程数：3（1--25）达到CR中位疗程：4.5（48-238d）总体中位OS:7.7ms中位EFS:5.8msCR或CRi中位OS:14ms30天死亡率7%

（低于老年患者接受强化疗的治疗相关死亡率)地西他滨5天方案一线治疗老年AMLII期研究疗效方案：Decitabine20mg/m2/d,×5dAmandaF.Cashenetal,JournalofClinicalOncogy,volume28,number4,Feb1201044ppt课件地西他滨5天方案用于老年AML单中心回顾性研究2010ASH,PublicationNumber:1063(PosterBoardI-43),GeorgeAnsstas,etal参数（N=45例）比率,例中位年龄，岁男:女原发AML:MDS继发AMLCG异常差中等不明中位WBC，k71(61-83)27:1824:21271082.8k(0.6-122.2)患者45例，原发AML或MDS相关的AML,2005.1.1—2010.1.1；方案：DAC20mg/m2*5日，1小时输注，1程/4周疗效n(%)比率，例（%）中位CR/CRi疗程数4(1-5)CR/CRi13(29%),SD/PR22(49%)PD10(22%)中位CR/CRi持续时间，天393(184-748)中位OS,月8.75(0.5-59.8)患者特征疗效和生存45ppt课件

地西他滨5天方案用于老年AML单中心回顾性研究

2010ASH,PublicationNumber:1063(PosterBoardI-43),GeorgeAnsstas,etal,地西他滨5天方案治疗老年AML患者疗效可，不良反应可耐受！AML亚组CR/CRi(13)例原发AML8MDS继发AML5CG差6中等3不明4OS(8.75)月CR/CRi18.9(7.8-37.9)SD/PR

7.3(1.9-59.8)PD

1.9(0.5-12.1)---亚组疗效AE比率平均住院，天19.2(0-59)记录的感染事件，例28侵袭性真菌感染0出血事件，例330-d死亡率(6/45)13.3%60-d死亡率(9/45)20%100-d死亡率(10/45)22.2%AE46ppt课件地西他滨10天方案治疗老年AMLII期研究方案：诱导:DAC20mg/m2IV/1hrx10ds；维持:DAC20mg/m2IV/1hrx5ds疗效中位OS:55wsCR者中位DFS:46ws30天内死亡1例（2%），8周内受试者死亡15%。47ppt课件

地西他滨治疗sAML*(继发于MDS)的疗效

——既往MDS持续时间的影响？

2010ASH,PublicationNumber:2185(PosterBoardII-65),MichaelLubbert,UniversityHospitalFreiburg,参数（N=109例）比率中位年龄，岁中位WBC中位LDH不良CGPS>1合并症指数>=1中位既往MDS维持，月725.200/µl279U/l31.2%82.6%80.7%8患者：

00331多中心II期临床试验中109例初治、继发于MDS的sAML；方案：诱导

DAC，超过72hours,1程/6周,超过4程

维持DAC20mg/m2*3日，1小时输注，1程/4-6周

*sAML:继发性AML48ppt课件

地西他滨治疗sAML*(继发于MDS)的疗效

——既往MDS持续时间的影响

*P值：testforheterogeneityp=0.29,testfortrendp=0.06

#P值：testforheterogeneityp=0.17,testfortrendp=0.16.2010ASH,PublicationNumber:2185(PosterBoardII-65),MichaelLubbert,UniversityHospitalFreiburg,ORR*P值1年OS#P值总数26/109例

(24%)31%(94例死亡)既往MDS持续时间，月<33-88-25>=254/25(16%)5/29(17%)7/27(26%)10/28(36%)0.0623%28%26%46%0.16既往MDS持续时间较长sAML患者的疗效和生存获益：既往MDS持续时间较长的sAML患者接受地西他滨治疗提示更好的预后和生存！可作为治疗的预后影响因子！49ppt课件Clo+LDAra-C序贯DAC治疗老年初治AML研究诱导:

Clo20mg/m2IVqdx5ds

+Ara-C20mgSC2次/dx10ds巩固: Clo20mg/m2IVqdx3ds Ara-C20mgSC2次/dx5ds

DAC20mg/m2IVqdx5ds

目前达CR/CRp患者巩固治疗中位疗程：4(0-14)；

15例至少接受6程。交替使用疗程:1-2,6-8,12-14疗程：3-5,9-11,15-17Faderl.Blood114:abst2058,200950ppt课件Clo+LDAra-C序贯DAC治疗老年初治AML研究Faderl.Blood114:abst2058,2009疗效及生存(57例可评估)比率

%（例）CR61%(35)CRp7%(4)ORR细胞遗传学二倍体异常FLT3突变（7例）AML种类继发MDS非继发MDS68%79%57%100%46%82%复发（中位随访11.6月）16例死亡（死于骨髓抑制相关的感染）10%（6）中位OS（月）中位达缓解患者OS(月）18.1月(0.8-20.2+)未达到中位CR持续时间（月）14.1月(1.8-16.4)AE≤2级>2级皮疹64%-恶心61%-转氨酶升高58%14%胆红素血症51%5%腹泻32%-黏膜炎12%-肌酐升高12%-头痛12%-疗效及生存不良反应1例65岁患者诱导后短期出现肾衰和肺水肿。骨髓抑制和中性粒细胞减少性发热很常见，延长性骨髓抑制少见。51ppt课件Clo+LDAra-C序贯DAC治疗老年初治AML研究Faderl.Blood114:abst2058,2009Clo+LDAra-C序贯DAC治疗老年初治AML取得高缓解率，毒性可控且死亡率低!

Clo+Ara-C与DAC交替对治疗老年AML/高危MDS值得期待!需长期随访生存优势！IdaAraC40DAC31-42Clofarabine25-41CLOF+LDAraC49CLOF+AraC/DAC78MDACC治疗老年AML/高危MDS的

中位生存期(周)对比：52ppt课件2010ASHPublicationNumber:3293(PosterBoardIII-72),WilliamBlum,etal.患者：19例，复发难治性、老年初治AML患者,中位年龄：69岁（32-83）

给药：DAC20mg/m2IVD1-10,Vel3