帕金森氏病的药物治疗

关于帕金森氏病的药物治疗第1页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三概念帕金森病是一种以震颤、强直、运动减少、特殊姿势为特征的经系统退变性疾病。1817年JamesPakinss首次报道。老年人多发。目前的研究显示患病率有地区、种族差异，白种人最高、黄种人次之、黑种人最低。10万人中患病率西方为106~307

,亚洲为44~82。患病后的平均寿命为9.3年。病因是由于黑质多巴胺神经原的退变和破坏，而致多巴胺能不足（耗竭）。第2页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三

几个概念之区别

PD：原发性帕金森病PDS：帕金森综合征PDP：帕金森叠加综合征第3页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三发病原因：环境因素遗传易感性

年龄老化第4页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三药物治疗抗胆碱能药物金刚烷胺左旋多巴及其脱羧酶抑制剂多巴胺受体激动剂单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂第5页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三(一)抗胆碱能药物的应用

抗胆碱能药物治疗PD已有100余年历史，其中颠茄为最古老的天然药物。以后出现合成的抗胆碱能药物。60年代以前，治疗PD的最主要药物为盐酸苯海索（Artane，安坦）适用于早期轻型病例，对震颤及强直有改善作用。约20%～25%的患者可获得满意疗效。第6页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三

副作用有口干、尿潴留、头晕、视物模糊、眼压增高、认知功能，尤其是记忆力下降，故老年患者应慎用；合并有前列腺肥大及青光眼者，应禁用。常用量每次2mg，每日2～3次，口服。第7页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三（二）金刚烷胺

其作用机理可能是促进突触前DA的释放；同时也有一定的抗胆碱能作用。主要用于轻型或早期患者，可使60%～70%的病例症状得到改善。但单独应用，其作用很难维持一年以上。常用量每次100mg，每日2～3次，口服。不良反应有嗜睡、眩晕、食欲减退、下肢网状青斑、踝部水肿、体位性低血压等。剂量过大（＞300mg/日）可有失眠、焦虑、精神症状、运动失调等。肾功能不全、癫痫患者及哺乳期妇女禁用；心脏及肝病患者禁用。常用量每次0.1，每日1～3次；最大量400mg/日，老年人不超过300mg/日。第8页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三(三)左旋多巴及其脱羧酶抑制剂1左旋多巴（L-dopa）1960年Ehringer和Hornykiewicz指出，PD患者纹状体中DA耗竭，并指出对PD患者进行DA替代疗法的可行性。但由于DA不能透过血脑屏障，故不能直接用于DA进行治疗。L-dopa为DA的前体，可以透过血脑屏障，进入中枢神经系统，然后经脱羧作用，转化为DA而达到治疗目的。第9页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三

1961年Birkmayer在维也纳[7]及同年Barbeau在加拿大[8]首次报告了L-dopa治疗PD获得满意疗效。从此以后，PD的治疗开始了L-dopa替代疗法的新纪元。但由于L-dopa大部分在进入中枢神经系统前，在外周血液中经脱羧作用转化为DA，故只有大量服用L-dopa，才能达到治疗目的。L-dopa长期大量服用会产生较严重的副作用，如恶心、多动、烦躁不安、幻觉、低血压、心律不齐等，而使其临床应用受到限制。第10页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2左旋多巴及其脑外脱羧酶抑制剂(复合多巴）

复合多巴的问世，大大降低了L-dopa的用量，减少了副作用，大大提高了疗效，被誉为PD治疗史上的杰出贡献，至今仍成为治疗PD的主要药物。常用的有两种复合剂型：美多巴（Madopar）：每片250mg，其中含有L-dopa200mg，苄丝肼50mg。心宁美（信尼麦，Sinemet）：一种为每片125mg，其中含L-dopa100mgmg，卡比多巴25mg；另一种为每片275mg，其中含L-dopa250mg，卡比多巴25mg。经验认为L-dopa与脱羧酶抑制剂之比以4：1为宜。第11页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三L-dopa制剂的应用原则：1）应从小剂量开始，逐渐加量，有人称之为“滴定法”，用于形容加药速度之缓慢。2）达到一定疗效后，应给予维持量，不要急于再加量，即不求全效。即使不继续加量，隔一段时间后，疗效尚可得到进一步的改善。且由于PD的药物治疗为替代治疗，故应给患者留有一定治疗空间的余地第12页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三3）Sinemet和Madopar的给药次数以每日4次为宜。理论上讲，每6～8小时给1次最为理想，但实际上不易做到，故可采用每日3～4次的给药方法。4)L-dopa制剂不宜与牛奶、鸡蛋、豆浆等蛋白质食物同食。因为蛋白中的氨基酸可抑制其吸收和利用。小量开始、缓慢加量、不求全效、留有余地第13页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三L-dopa制剂的不良反应：外周性不良反应：胃肠道反应，常见有恶心、呕吐、胃部不适、纳差等；心血管系统不良反应有体位性低血压、心律不齐。中枢性不良反应：有睡眠障碍、精神症状、不自主运动，以口、舌、唇部多见（异动症）。

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L-dopa复合剂长期应用，疗效下降并产生运动波动（flactration）。一般来讲，PD患者对L-dopa制剂的反应可分为如下3个阶段：反应良好阶段反应下降阶段反应衰退阶段第15页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三反应良好阶段为用药的最初阶段，每6～8小时或更长时间服药1次，可以使全部症状得到平稳的缓解或改善。第16页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三反应下降阶段用药一阶段后（一般3~5年后），每次服药仅可引起短时间的症状改善，每一个剂量的后期与下一个剂量前，有一个药物无作用期，称之为“剂量终末现象”（endofdose）或“耗损现象”（wearingoff现象）。对药物的反应期越来越缩短，每次投药后发挥作用的时间可缩短至仅维持60～90分钟。第17页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三

一般来讲，剂量终末现象、夜僵、晨僵等现象发生与血浆中的L-dopa浓度变化有关；而无规律性的波动，如开关（on-off）现象则与血浆浓度变化无直接关系。总的来讲，反应下降阶段药物疗效下降是与黑质DA能神经元逐渐衰退，DA的合成、储存进一步下降有关，同时也与DA受体反应能力下降有关。第18页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三反应衰退阶段为PD的后期，对L-dopa制剂反应明显下降或根本不起反应。运动困难与致残程度更为严重；同时一些治疗中的副作用，如精神症状、低血压等表现明显。第19页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三3复合多巴制剂的控释剂：药物生产中采用特殊工艺，达到控制药物在血中缓慢释放，从而使血药浓度趋于平稳的目的，称之为控释剂（ControlReleasing）。控释剂的应用，使L-dopa的血浓度缓慢达到高峰，血中有效治疗浓度维持时间更长，从而使症状波动得以缓解。能缩短或维持一定的用药次数，减轻开关现象，但首次剂量发挥作用慢。目前用于临床的控释剂剂型有2种：美多巴HBS及息宁控释片（SinemetCR）。第20页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三（四）多巴胺能受体激动剂

能模拟内源性DA，直接激活多巴胺能突触后受体。可单独应用，也可与左旋多巴制剂联合应用，可减少L-dopa的用量，提高其疗效，延缓运动波动的发生，减少其副作用。根据多巴胺能受体激动剂的化学性质可将其分为两类：麦角硷类和非麦角硷类。第21页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三麦角硷类：溴隐亭（Bromocriptine）：为突触后D2受体的直接激动剂，常用量每日30～150mg。协良行（Pergolde，Celance）：对突触后D1、D2受体均有作用由于心脏的不良反应，目前已经停止使用。07年3月29日美国FDA宣布该药停止生产，全部退出美国市场。第22页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三非麦角硷类：目前临床常用者有吡贝地尔缓释片（泰舒达）:50mg/片，50~150mg/日。普拉克索（森福罗）：为一种新型的非麦角类多巴胺受体激动剂，选择性作用于D2和

D3

受体。可以改善PD患者的临床症状，同时有抗抑郁作用，心脏不良反应不明显。单用或与左旋多巴联合应用均可。应用时从小剂量开始:0.125mgtid,递增至0.5mgtid

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DA受体激动剂副作用有胃肠道反应、体位性或非体位性低血压、心房纤颤，精神症状，如幻觉、精神错乱等。第24页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三（五）单胺氧化酶B抑制剂

MAO有两种类型：A型主要位于肠道细胞，B型主要位于脑内。在MAO-B的介导下，DA氧化代谢过程中，毒性自由基生成；在MAO-B的介导下，环境神经毒素MPTP转化为MPP+。在此过程中，也生成毒性自由基。MAO-B抑制剂可以抑制DA的转化，增强其疗效；同时阻断了MPTP的毒性作用，而且可以阻断或减少自由基的生成，对神经元，尤其是黑质神经元起到保护作用。第25页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三

常用的MAO-B抑制剂为左旋丙炔苯丙胺（Eldepryl，Seligiline，咪哆吡、司吉宁、司来吉兰）。通过肝细胞色素P450氧化代谢，其代谢产物也有MAO-B抑制剂的作用。可单独应用，也可与L-dopa制剂联合应用，联合应用可起到如下作用：增强DA疗效，减少L-dopa用量，从而减少其副作用。减少运动波动。延缓PD病人的病情进展，据统计可使约40%～83%的患者病情进展得到延缓。第26页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三每片5mg，常用量每日晨5mg，必要时可加至10mg。副作用：与L-dopa制剂合用，常见的副作用有胃肠道反应、眩晕、低血压、幻觉、运动不能等。主要为L-dopa引起，如减少L-dopa用量，副作用可减少或消失。第27页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三

儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）的作用：1使外周血中L-dopa降解为无活性的3-OMD，降低药物疗效，加重运动波动。2使脑内L-dopa降解为3-OMD，阻止其进一步脑内转化为DA，降低脑内DA含量。3使脑内DA降解为无活性的物质（HVA），降低脑内纹状体部位的DA含量。第28页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三COMTI的作用机理

1、减少外周血液中L-dopa的降解，提高其药效。

2、可透过BBB，减少脑内L-dopa的降解，增强脑内L-dopa转化为DA。3、减少脑内纹状体部位DA的降解，增加纹状体部位DA的浓度。

总之，COMT抑制剂可以显著延长血浆L-dopa的半衰期，增强脑内纹状体DA的浓度，对于长期服用L-dopa制剂进行治疗的患者，用COMTI作为辅助治疗时，可以改善症状，提高生活质量，减少副作用。第29页，