药理学原理研究

药理学原理研究药物效应动力学

药物效应动力学(Pharmacodynamics)研究药物对机体的作用。在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的作用和作用机制,对指导临床合理选用药物、合理解释并尽可能减少药物毒副作用提供基础理论依据。药理学原理研究

药物作用的性质和方式

药物的效应(effect)是指药物引起机体生理、生化功能或形态的变化，而药理作用(action)是指药物导致效应的初始反应。靶点结合药物机体生理、生化功能或形态的变化作用机制(actionmechanism)药理作用(action)效应(effect)药理学原理研究药物与靶点的作用、效应与治疗用途示意图药物

靶点（target）作用性质治疗用途

机体功能的提高或降低效应

作用位点生理功能、生化反应改变

药物与靶点的作用（位点、性质）决定其效应。药物分类的主要依据是药理效应的基本类型及其选择性。药理学原理研究药理效应的基本类型机体功能的改变减弱

抑制(inhibition)兴奋(excitation)增强

药理学原理研究药理效应选择性

药理效应选择性(selectivity)是指药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。

Ｍ胆碱受体非特异性阻断药对腺体、胃肠道、血管、心脏、神经系统等可产生广泛多样的药理效应。Ｍ胆碱选择性受体亚型阻断药：阻断Ｍ1的药物哌仑西平用于治疗消化性溃疡；阻断Ｍ3的药物溴化泰乌托品治疗哮喘；作用特异性强而药理效应比较专一。

药理学原理研究药理效应选择性

药理效应的选择性受较多因素的影响，如在药物的剂量改变时可明显影响其效应范围。通常情况下,药物选择性低是产生药物副作用(sideeffect)的基础。药理学原理研究治疗作用与不良反应

治疗作用(therapeuticeffect)是指符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。不良反应(adversedrugreaction，ADR)是指那些不符合用药目的，并引起患者其他病痛或危害的反应。治疗作用与不良反应是由药物生物活性、作用机制决定而且必定存在的两重性作用。临床治疗，必须充分考虑用药的有效性和安全性，结合病情与治疗需要细心权衡利弊，合理选用。药理学原理研究药物的不良反应(ADR)1.副作用(sideeffect)。

2.毒性反应(toxicreaction)。

3.后遗效应(residualeffect)。

4.继发性反应(secondaryreaction)。

5.变态反应(allergicreaction)。

6.致畸作用(teratogenesis)

7、特异质反应

8、停药反应(mechanisms-basedADR)机制相关的不良反应药理学原理研究不良反应主要表现有：1.

副作用(sideeffect)是指药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。与治疗作用无关的作用。a:药物固有的，常用剂量下发生。

b:

可预知的，人人都会发生。

c:

一般较轻微，多数可恢复的功能性变化。

2.毒性反应(toxicreaction)是用药量过大或用药时间过长而致药物在体内蓄积，血药浓度达到中毒浓度引起的严重不良反应，为药理效应的进一步增强和延续。是指剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。

a:剂量过大或长时间用药。（某些特殊体质病人或器官功能不全的病人）

b:

可预知的，且可避免的不良反应。c:

指对机体的严重损害。致癌、致畸、致突变也属于慢性毒性反应的范畴。（反应停事件）

药理学原理研究3.变态反应(allergicreaction)是药物引起的免疫反应，各种类型的免疫反应均可发生。a:与剂量无关，常见于过敏体质的病人。b:个体出现，不可预知的，用药理拮抗药解救无效。c:严重程度差异大。如：皮疹、药热、肝肾损害、休克死亡等。

4.后遗效应(aftereffect)是指停药后血药浓度下降至低于产生效应的阈浓度时仍然残存的药理效应。5.继发性反应(secondaryreaction)是指药物治疗作用引起的不良后果，又称治疗矛盾。药理学原理研究6、致畸反应：有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎，称为致畸作用。7、特异质反应：少数特异体质的病人对某些药物反应特别敏感，反应性也可能与常人不同，但与药物固有作用基本一致，与药物剂量有关，药物拮抗药可解救。如：奎宁特异质反应造成急性溶血；司可林特异质反应造成恶性高热。8、停药反应：突然停药后造成原有疾病的加剧，又称回跃反应。如；可乐宁停药造成血压激烈回升。药理学原理研究治疗作用分为：

对因治疗和对症治疗

对因治疗(etiologicaltreatment)是指消除原发致病因子的治疗，如应用化疗药物杀灭体内致病的病原体，特异性解毒药解救急、慢性中毒等。对症治疗(symptomatictreatment)是指改善疾病症状的治疗，例如心绞痛发作时，应用硝酸甘油舌下含服的急救。临床用药时应遵循“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”的原则。

药理学原理研究构效关系

构效关系(structureactivityrelationship)

是指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。化学结构相似的药物与相同的靶点可通过分子间力的相互作用相结合，引起相似或相反的效应。

药理学原理研究量效关系

量效关系(doseeffectrelationship)是指药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系，它是药理学的一个核心概念。以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，所得的量效曲线(doseeffectcurve)如下。直方双曲线图对称的S型曲线图药理学原理研究最小有效量：刚引起效应的阈浓度。半数有效量：（ED50和CD50）是指能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量。

半数中毒量：（TD50和TC50）半数致死量：（LD50和LC50）最大效能：在量反应中最大效应（Emax）及在质反应中阳性率达100%所对应的剂量。反应药物内在活性。强度：是指能引起等效反应（一般采用50%效应量）相对应浓度或剂量，反应药物与受体亲和力。其值越小，则强度越大。药理学原理研究量反应和质反应

药理效应根据资料类型分为量反应和质反应。量反应(gradedresponse)的药理效应大小用计量资料来衡量。各种连续增减的量变指标：血压的升降、平滑肌舒缩张力改变等。质反应(all-or-noneresponse,quantalresponse)

只能用有效和无效，阳性或阴性来表示的药理效应。药理学原理研究效能和效价

效能(efficacy)或称最大效应，为药物的药理效应的最大值(Y轴最高点)。效价强度(potency)反应药物效应与药量的关系，为药理作用效应性质相同的药物之间等效剂量的比较，达到相同效应时所用药量与效价强度成反比，所用药量相对越小(x轴数值越小)者其效价强度越大。效能和效价强度二者分别反映药物的不同性质，都用于评价药物的作用的强弱。药理学原理研究图1-4剂量-反应曲线比较利尿药的排Na+的作用强度和最大效能。环戊噻嗪、氢氯噻嗪和氯噻嗪的量效关系曲线在横坐标的位置不同(等效剂量不同)，但最大利尿效能相等。呋塞米的利尿效能最大。

环戊噻嗪呋塞米氯噻嗪每日排钠量剂量氢氯噻嗪药理学原理研究治疗指数安全范围治疗指数：(therapeuticindex,TI),

TD50/ED50或TC50/EC50的比值。用以表示药物的安全性。一般要求大于4。动物实验常用LD50/ED50表示。安全范围：(marginofsafety)，LD5∕ED95的值或LD5～ED95之间的距离表示药物的安全性，称为安全范围。药理学原理研究药物作用机制

药物作用机制(mechanismofaction)

研究药物作用起始到效应产生的过程。药物与机体细胞结合的部位称为药物作用的靶点（target），药物可以结合的靶点几乎涉及生命代谢活动过程所有环节，可作用在器官、组织、细胞和分子水平，包括受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等。药理学原理研究药物作用机制1.理化反应。2.参与或干扰细胞代谢。3.影响生理物质转运。4.对酶的影响。5.作用于细胞膜的离子通道。6.影响核酸代谢。7.非特异性作用。8.基因治疗与基因工程药物。9.作用于受体（药物作用的主要靶点）。药理学原理研究

药物与受体

受体研究的实验、假说与发展1878年Langley最早提出受体假设，1913年，Ehrlich进一步提出受体(receptor)概念，提出药物：

1.必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才可产生作用。

2.受体应具有两个基本特点：特异性识别与之相结合的配体(ligand)或药物的能力；药物-受体复合物可引起生物效应。药理学原理研究受体、递质和信使学说的发展占领学说(occupationtheory)速率学说(ratetheory)二态模型和三态模型学说(twoorthreemodeltheory)1948年Ahlquist提出的肾上腺素受体可分为α和β两种类型的假设。

1955年选择性的β受体拮抗药的发现证实了此假设。

1972年Sutherland发现环磷酸腺苷(cAMP)，通过阐明β受体与cAMP间的关系即药物-受体复合物由第二信使介导产生效应，从而创立了第二信使学说。……受体理论逐渐完善。药理学原理研究(subunit)受体的性质和特性

受体是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。受体可由一个或数个亚单位(subunit)组成，形成分子上的特殊立体构型，称为结合位点或受点(receptorsite)。CCa2+NPo4Po4Po4Po45subunits:2α+β++δreceptorsite药理学原理研究受体和配体

受体和配体(ligand，又称配基)有高度亲和力(affinity)和高灵敏性(highsensitivity)，可识别和高度特异性(specificity)与特定的配体或药物等第一信使结合成复合物，触发特定的第二信使等信息放大系统，产生特定的生理反应或药理效应。药理学原理研究受体和配体

多数受体具有亚型多样性(如肾上腺素受体、胆碱受体和吗啡受体等等)。

应用受体及受体亚型选择性作用程度不同的药物可得到选择性的药理效应。药理学原理研究受体和配体

理论上，受体都有内源性配体(endogenousligand)，如神经递质、激素、自身活性物(autacoid)等，药物是化学结构与内源性配体相似的外源性物质。多数配体在10-12～10-9mol/L的微量浓度即可灵敏性地识别和结合受体，引起后续的信号转导系统如细胞内第二信使(secondmessenger)的放大、分化及整合功能而引起细胞的药理效应。药理学原理研究受体与配体、药物的结合具有特异性高亲和力饱和性可逆性亚细胞分子特征配体结合试验资料与药物性的相关性生物体存在内源性配体。药物通过与配体竞争与受体结合而发挥相同或相反的药理效应。药理学原理研究受体类型（1）含里子通道的受体（2）G蛋白偶联受体（3）具有酪氨酸激酶活性的受体（4）调节基因表达的受体药理学原理研究受体调节受体与配体作用过程中，其有关的受体数目和亲和力的变化称为受体调节。药理学原理研究药物和受体的相互作用由于引起效应的差异而分为：受体激动药（agonists）部分激动药（partialagonists）受体拮抗药（antagonists）药理学原理研究药物与受体结合产生效应不仅需要亲和力，还要有内在活性。后都用a表示:0《a《100%，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则决定于亲和力的大小。药物的内在活性药理学原理研究激动药(agonist)

激动药(agonist)激动药为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。根据内在活性(α值1～0)将药物分为：激动药又分为：完全激动药(fullagonist)有较强的亲和力和较强的内在活性(α=1)；部分激动药(partialagonist)有较强的亲和力和有较弱的内在活性(0<α<1)。

药理学原理研究拮抗药(antagonist)

拮抗药为有较强的亲和力，而无内在活性(α=0)的药物。拮抗药依据是拮抗药与受体之间的结合是否可逆及可被竞争结合分为：竞争性拮抗药(competitiveantagonists)

非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonists)药理学原理研究竞争性拮抗药

能与激动药竞争相同受体，其竞争结合是双向可逆的。因此，通过增加激动药的浓度与拮抗药竞争与受体结合，