他汀类药物合成工艺原理

薯蓣皂素开环裂解乙酰假皂素氧化开环醋酸酯-20-酮消除孕甾双烯醇酮乙酸酯环氧化沃氏氧化16α,17α-环氧黄体酮溴化脱溴碘化置换醋酸化合物S犁头霉菌氢化可的松17α－羟基黄体酮1本文档共60页；当前第1页；编辑于星期一\23点41分他汀类降血脂药物合成原理2本文档共60页；当前第2页；编辑于星期一\23点41分主要内容背景介绍他汀类药物的结构特征及构效关系阿托伐他汀合成3本文档共60页；当前第3页；编辑于星期一\23点41分羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中合成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，抑制该酶能有效降低内源性胆固醇HMG-CoA还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物4本文档共60页；当前第4页；编辑于星期一\23点41分HMG-CoA还原酶抑制剂体内胆固醇的合成HMG-CoA还原酶5本文档共60页；当前第5页；编辑于星期一\23点41分1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇美伐他汀（Mevastatin）发现6本文档共60页；当前第6页；编辑于星期一\23点41分后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物第一代他汀类药物7本文档共60页；当前第7页；编辑于星期一\23点41分HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点三部分组成

内酯环

氢化萘环

中间链洛伐他汀→活性必需

→通常连有酯基

→乙基或乙烯基8本文档共60页；当前第8页；编辑于星期一\23点41分Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍辛伐他汀第二代他汀类药物9本文档共60页；当前第9页；编辑于星期一\23点41分PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症美伐他汀普伐他汀第二代他汀类药物10本文档共60页；当前第10页；编辑于星期一\23点41分因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销西立伐他汀Cerivastatin第三代他汀类药物11本文档共60页；当前第11页；编辑于星期一\23点41分Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额达137亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症

阿托伐他汀钙第三代他汀类药物12本文档共60页；当前第12页；编辑于星期一\23点41分“超级他汀”2007阿斯利康制药有限公司可定（瑞舒伐他汀）中国上市

匹伐他汀钙13本文档共60页；当前第13页；编辑于星期一\23点41分14本文档共60页；当前第14页；编辑于星期一\23点41分阿托伐他汀钙15本文档共60页；当前第15页；编辑于星期一\23点41分结构与命名通用名:阿托伐他汀钙商品名:立普妥(Lipiotr)，阿乐(北京红惠)化学名：[R,(R﹡,R﹡)]-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙16本文档共60页；当前第16页；编辑于星期一\23点41分阿托伐他汀钙药理作用抑制HMG一CoA还原酶增加低密度脂蛋白受体抑制极低密度脂蛋白胆固醇合成抗动脉粥样硬化作用17本文档共60页；当前第17页；编辑于星期一\23点41分阿托伐他汀钙临床应用阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普伐他汀疗效高47%；而且不良反应较少，与辛伐他汀相比要低24%。唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。18本文档共60页；当前第18页；编辑于星期一\23点41分阿托伐他汀钙的专利状况2000年，立普妥进入中国。阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年到期；美国专利，专利号US4681893本品为1999年批准的二类新药在中国有一系列晶型专利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.719本文档共60页；当前第19页；编辑于星期一\23点41分结晶型阿托伐他汀钙(立普妥®)无定型阿托伐他汀钙晶型专利2016年7月才到期20本文档共60页；当前第20页；编辑于星期一\23点41分结晶型与无定型药物相比，往往有不同的理化特性：包括熔点、化学反应性、外观溶解度、溶解速率、旋光性和力学性能、蒸汽压和密度等。这些都直接影响到药品的贮存和生产，以及药品的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，可能影响药品的质量、安全性和疗效。FDA,ANDAs:PharmaceuticalSolidPolymorphism(Dec.2004)(DraftGuidance)美国FDA仿制品药物申请指南明确指出这也是很多仿制品药物与原药的差异所在。本文档共60页；当前第21页；编辑于星期一\23点41分世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）。这只由前华纳-兰伯特科学家20多年前研发的“重磅之王”，是医药界的商业奇迹，先后为辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的药品类别之一，拥有非常广阔的市场空间市场前景22本文档共60页；当前第22页；编辑于星期一\23点41分市场前景23本文档共60页；当前第23页；编辑于星期一\23点41分合成路线及其选择阿托伐他汀钙的化学结构可以分为两部分：取代的吡咯环结构（主环）手性3，5一顺式双羟基庚酸结构(侧链)。24本文档共60页；当前第24页；编辑于星期一\23点41分合成路线及其选择策略一(线性合成)：先合成出取代的吡咯环，然后在环上引入手性的3，5-顺式双羟基庚酸结构25本文档共60页；当前第25页；编辑于星期一\23点41分胺化酰胺化水解环合水解缩合线性合成方法1:苯乙胺拆分26本文档共60页；当前第26页；编辑于星期一\23点41分外消旋内酯线性合成方法1:苯乙胺拆分27本文档共60页；当前第27页；编辑于星期一\23点41分线性合成方法1:苯乙胺拆分R-(+)94%e.e.28本文档共60页；当前第28页；编辑于星期一\23点41分线性合成方法1:苯乙胺拆分29本文档共60页；当前第29页；编辑于星期一\23点41分线性合成方法2:手性Adoal缩合R,R：R,S=97:3Adoal缩合酯交换缩合30本文档共60页；当前第30页；编辑于星期一\23点41分合成路线及其选择策略二(汇聚合成)：首先制备手性的3，5一顺式双羟基庚酸片段，然后与1，4二羰基化合物环合为取代吡咯，得到目标产物31本文档共60页；当前第31页；编辑于星期一\23点41分汇聚合成方法1：Paal一Knorr缩合32本文档共60页；当前第32页；编辑于星期一\23点41分汇聚合成方法2：“aza一wittig”反应33本文档共60页；当前第33页；编辑于星期一\23点41分路线选择线性合成策略：先合成出取代吡咯环再延伸碳链形成侧链。主要有两种方法，一是苯乙胺拆分法，二是手性的Adoal缩合。汇聚合成策略:

主环和侧链分开来合成，可以分别控制主环和侧链的质量。策略二较早的引入了手性基团，可以节省成本，比线性的合成策略更为实用,更利于工业化。34本文档共60页；当前第34页；编辑于星期一\23点41分汇聚合成方法1：35本文档共60页；当前第35页；编辑于星期一\23点41分阿托伐他汀中间体的合成侧链：(3R，5R)-7-氨基-3，5二羟基庚酸酯衍生物主环：1，4-二羰基化合物(4-氟-α-〔2-甲基-1-氧丙基〕-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺)36本文档共60页；当前第36页；编辑于星期一\23点41分阿托伐他汀主环的合成1,4-二酮主环合成路线

Stetter反应Knovengal反应37本文档共60页；当前第37页；编辑于星期一\23点41分Stetter反应38本文档共60页；当前第38页；编辑于星期一\23点41分阿托伐他汀主环的合成1,4-二酮主环合成路线239本文档共60页；当前第39页；编辑于星期一\23点41分阿托伐他汀侧链合成路线脱保护-90℃，选择性还原双羟基上缩酮保护基氰基还原胺化Kaneka醇40本文档共60页；当前第40页；编辑于星期一\23点41分阿托伐他汀侧链与主环缩合Paal一Knorr缩合：1,4-二酮与氨或伯胺脱水缩合形成吡咯环的经典的方法庚烷:甲苯:四氢呋喃（4:1:1）作混合溶剂新戊酸作催化剂缩合41本文档共60页；当前第41页；编辑于星期一\23点41分阿托伐他钙成钙盐

42本文档共60页；当前第42页；编辑于星期一\23点41分43本文档共60页；当前第43页；编辑于星期一\23点41分44本文档共60页；当前第44页；编辑于星期一\23点41分45本文档共60页；当前第45页；编辑于星期一\23点41分46本文档共60页；当前第46页；编辑于星期一\23点41分47本文档共60页；当前第47页；编辑于星期一\23点41分48本文档共60页；当前第48页；编辑于星期一\23点41分49本文档共60页；当前第49页；编辑于星期一\23点41分50本文档共60页；当前第50页；编辑于星期一\23点41分51本文档共60页；当前第51页；编辑于星期一\23点41分“超级他汀”2007阿斯利康制药有限公司可定（瑞舒伐他汀）中国上市

Witting反应52本文档共60页；当前第52页；编辑于星期一\23点41分瑞舒伐他汀合成——母核Knovengal反应环合氧化甲胺化

甲磺酰化还原氧化53本文档共60页；当前第53页；编辑于星期一\23点41分瑞舒伐他汀合成——侧链羟基保护酯水解脱水成环酐氢化脱苄重结晶酯交换活化成酸酐54本文档共60页；当前第54页；编辑于星期一\23点41分瑞舒伐他汀合成——母核与侧链缩合Witting反应脱保护选择性还原酯水解成钙盐55本文档共60页；当前第55页；编辑于星期一\23点41分瑞舒伐他汀合成改进56本文档共60页；当前第56页；编辑于星期一\23点41分“超级他汀”Pitavastatincalcium(LIVALO®),

astatinagentwithastrongLDLcholesterolreduction,fortheindicationofhyperlipidemiawasmarketedin

Japanin2003.ItwasalsointroducedtoChinain2009.IthasbeenapprovedintheUnitedStatesin2009,5