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文档简介
伟素产品知识舒洛地特详解演示文稿本文档共79页;当前第1页;编辑于星期日\9点38分(优选)伟素产品知识舒洛地特本文档共79页;当前第2页;编辑于星期日\9点38分伟素不仅仅是两种组成成份的简单组合,其出色的药效学表现主要是二者协同作用的结果。分子量:9000d伟素®
组成成份80%80%硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖(IGS)
20%硫酸皮肤素(DS)
20%本文档共79页;当前第3页;编辑于星期日\9点38分糖胺聚糖
(Glycosaminoglycans,GAG)GAG是由各种硫酸二糖直链组成的天然多糖衍生物
GAG与核心蛋白通过共价键连接形成复合大分子物质蛋白聚糖GAG广泛分布于人体及动物体内的各器官GAG是血管壁的主要组成成份GAG在体内的作用是多方面的,对于维持血管正常的生理功能至关重要本文档共79页;当前第4页;编辑于星期日\9点38分MembersoftheGAGfamilyEndogenous肝素皮肤素乙酰肝素软骨素角质素Exogenous肝素低分子量肝素核心蛋白多糖舒洛地特本文档共79页;当前第5页;编辑于星期日\9点38分糖胺聚糖的生理功能组成蛋白多糖(构成细胞外基质)软骨功能、关节液胚胎生长发育组织修复,增生血管粥样硬化对凝血的调节作用肾过滤本文档共79页;当前第6页;编辑于星期日\9点38分更安全的抗凝作用前纤维蛋白溶解作用抑制血小板的粘附和聚集降血脂作用血液流变学作用抗增生作用维持血管壁的选择通透性伟素®
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血管壁糖胺聚糖抗血栓抗动脉粥样硬化降低蛋白尿具体作用机制:药理活性:本文档共79页;当前第7页;编辑于星期日\9点38分双重抗血栓形成作用舒洛地特FXaFIIaFDPAtIIIAtIIIHeCoII纤溶酶tPAPAI--+抑制循环中的凝血酶抑制与纤维蛋白结合的凝血酶本文档共79页;当前第8页;编辑于星期日\9点38分伟素®
抑制血小板的粘附和聚集内皮细胞表面的负电荷使血小板不易粘附在血管壁上组织蛋白酶G、凝血酶属于血小板活化诱导剂组织蛋白酶G凝血酶血小板白细胞(-)(-)(-)本文档共79页;当前第9页;编辑于星期日\9点38分伟素抑制TGF-b过度表达,减少肾小球硬化糖尿病终末期糖基化产物(AGE)蛋白激酶C(PKC)TGF-b基质蛋白过度表达累积激活调节合成蛋白尿伟素通过抑制蛋白激酶C的激活,从而抑制TGF-b的过度表达伟素本文档共79页;当前第10页;编辑于星期日\9点38分伟素®
抗增生的作用S.D.大鼠颈动脉内皮细胞:注射,21天A:伟素;B:生理盐水Park1997J.KoreanMedSciAB本文档共79页;当前第11页;编辑于星期日\9点38分伟素®维持血管壁的选择性通透作用伟素能够维持血管壁的选择性通透作用,防止不同高分子(如白蛋白、纤维蛋白原、脂蛋白)的常见的经血管渗漏;大分子渗漏是动脉粥样硬化的早期症状,表现在肾脏病变就是蛋白尿。本文档共79页;当前第12页;编辑于星期日\9点38分GAG是血管的基本组成成分保存血管壁上的正常负电荷;抑制细胞增殖及随后发生的血管壁基底膜和细胞外基质功能丧失。
基底膜上皮细胞内皮细胞作用机制细胞表面的蛋白多糖结构模式图蛋白多糖带负电荷,可以阻止血管内不同高分子(也带负电荷)渗漏本文档共79页;当前第13页;编辑于星期日\9点38分伟素®药代动力学的主要特点(口服给药)生物利用度:40-60%;吸收迅速,2小时达到峰值浓度;分布容积大,且90%可快速被血管内皮选择性摄取;56%的伟素主要通过肾脏排泄,在72小时内基本完成;降解途径:去硫酸化,主要发生在静注3-4小时、口服2-3小时以后。MilaniBrJClinRes1992BusuttietalEurJClinRes1991本文档共79页;当前第14页;编辑于星期日\9点38分稳态下舒洛地特浓度-时间外推曲线:500LSU每天2次,口服给药后胞浆中IGS与DS的数值BrecciaA.etal.,EurJClinRes19922种组成成份,药代学表现如同1种复合物concentration(mg/litre)210024487296120144168192216240264288312336360Time(h)IGSDS本文档共79页;当前第15页;编辑于星期日\9点38分伟素®
独特的剂量单位LSU或LRU(脂酶单位或释放脂蛋白脂酶单位):在一定实验条件下给SD大鼠注射本品,心脏取血并离心,然后在血浆中加入脂性底物,室温下反应15分钟后,导致血浆/脂性底物系统吸收度(D.O.)值下降50%的本品的效价为1脂酶单位(LSU=LipasemicUnit)。10LSU=1mg本文档共79页;当前第16页;编辑于星期日\9点38分伟素®
用法用量用法用量(说明书):
•胶囊:每次1粒,每天2次,避开三餐时间(如早上10点和晚上10点)。 •注射剂:每天肌肉或静脉注射1支(600LSU/2ml)研究文献中推荐的常规治疗方案:本文档共79页;当前第17页;编辑于星期日\9点38分伟素®
专利目前在美国和欧洲多个国家拥有多项专利:活性成份舒洛地特的研发专利;高纯度舒洛地特提取工艺专利;糖尿病肾病治疗专利;糖尿病视网膜病变治疗专利;慢性肾功能衰竭治疗专利;腹膜透析中应用的专利。本文档共79页;当前第18页;编辑于星期日\9点38分产品定位伟素®是具有内皮保护功能的抗血栓药本文档共79页;当前第19页;编辑于星期日\9点38分治疗领域动脉性病变外周动脉阻塞性疾病(PAD)脑血管疾病(CVD)冠状动脉疾病(CAD)静脉性病变慢性静脉功能不全(CVI)静脉性溃疡深静脉血栓(DVT)视网膜血管病变视网膜血管病变糖尿病微循环并发症糖尿病肾病糖尿病性视网膜病本文档共79页;当前第20页;编辑于星期日\9点38分伟素®耐受性良好、副作用少多于4500名病人参与治疗多于3780名病人同时使用注射剂和胶囊多于600名病人使用注射剂多于250名病人使用胶囊仅1%病人反映有副作用(少于50人)且全部是轻微程度:2例注射部位肿胀还有几例有疼痛和灼烧感25例(0.5%)胃肠道副反应(一般为恶心和或呕吐和或上腹部痛)7例(0.15%)皮肤反应在临床试验中的副作用报告在临床应用中的副作用报告在大约5,000,000使用舒洛地特治疗的患者中,不到20例报告有上述相同类型的轻微副反应发生。本文档共79页;当前第21页;编辑于星期日\9点38分伟素®
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血管壁糖胺聚糖治疗有血栓形成危险的血管疾病修复和维持血管壁的生物完整性治疗中风,TIA,脑动脉病变,周围动脉病变,下肢静脉病变,血管性视网膜病变,糖尿病性血管病变,糖尿病性肾脏病变,新发生的心肌梗塞本文档共79页;当前第22页;编辑于星期日\9点38分舒洛地特降低1型和2型糖尿病患者微量或大量白蛋白尿的随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验JAmSocNephrol2002;13:1615-1625本文档共79页;当前第23页;编辑于星期日\9点38分Di.N.A.S.研究简介随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量寻找试验来自13个中心、总计223名1型和2型糖尿病患者,伴有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿随机分为4组:伟素500LSU组(每天2粒)、1000LSU组(每天4粒)、2000LSU组(每天8粒)和安慰剂组,疗程4个月,并进行随后4个月的随访JAmSocNephrol2002;13:1615-1625本文档共79页;当前第24页;编辑于星期日\9点38分2粒/天,口服跟踪观察4月4月舒洛地特组: 安慰剂组:
跟踪观察4月4月8粒/天,口服跟踪观察4月4月跟踪观察4月4月治疗方案4粒/天,口服本文档共79页;当前第25页;编辑于星期日\9点38分舒洛地特可明显减少尿蛋白的排泄白蛋白排泄率(AER%)JAmSocNephrol2002;13:1615-1625本文档共79页;当前第26页;编辑于星期日\9点38分白蛋白排泄率(AER)显著降低1个月2个月3个月4个月Sulodexide2粒13%15%11%30%Sulodexide4粒25%26%27%49%Sulodexide8粒47%57%59%74%不同观察时期AER的降低比例:对照组vs治疗组JAmSocNephrol2002;13:1615-1625本文档共79页;当前第27页;编辑于星期日\9点38分62%*74%Sulodexide8粒29%49%Sulodexide4粒2%30%Sulodexide2粒8个月4个月跟踪期AER的降低比例:对照组vs治疗组舒洛地特降低AER的效果是长期的JAmSocNephrol2002;13:1615-1625本文档共79页;当前第28页;编辑于星期日\9点38分对1型和2型糖尿病的治疗效果是一致的DM1DM24个月8个月4个月8个月Sulodexide2粒16%0%47%*12%Sulodexide4粒48%*38%52%*18%Sulodexide8粒70%*62%77%*63%*不同亚组(DM1&DM2)AER的降低比例:对照组vs治疗组*p<0.05JAmSocNephrol2002;13:1615-1625本文档共79页;当前第29页;编辑于星期日\9点38分对微量和大量蛋白尿的疗效一致微量蛋白尿组大量蛋白尿组4个月8个月4个月8个月Sulodexide2粒30%0%35%**20%Sulodexide4粒50%*25%49%*42%**Sulodexide8粒74%*65%*74%*62%**p<0.05;**p<0.01vs.placebo不同亚组(微量蛋白尿组&大量蛋白尿组)AER的降低比例:对照组vs治疗组JAmSocNephrol2002;13:1615-1625本文档共79页;当前第30页;编辑于星期日\9点38分舒洛地特可以与ACEI类药物合用不同亚组(与ACEI合用组&不与ACEI合用组)AER的降低比例:对照组vs治疗组JAmSocNephrol2002;13:1615-1625本文档共79页;当前第31页;编辑于星期日\9点38分眼血管疾病:网膜静脉阻塞糖尿病眼病微循环受损本文档共79页;当前第32页;编辑于星期日\9点38分伟素–作用于糖尿病微循环肾 眼基膜增厚GAG减少胶原蛋白增加电荷变化选择性蛋白尿微量-大量蛋白尿增厚GAG减少胶原蛋白IV增加电荷变化血浆渗出:硬渗出物水肿本文档共79页;当前第33页;编辑于星期日\9点38分视网膜血管血管通透性增加水肿–硬渗出物血管破裂出血血管阻塞缺血-“梗死”–软渗出物血管死亡畸形新血管增生本文档共79页;当前第34页;编辑于星期日\9点38分GAG治疗糖尿病眼病的机制糖尿病眼病是视网膜微循环受损的主要结果糖尿病肾病和糖尿病眼病都可以认为是代谢途径的异常表达而影响到靶器官的结果,如内皮和基膜。
GAG治疗可以从多方面维持内皮和基膜的正常功能
GAG被证明可以有效治疗糖尿病肾病本文档共79页;当前第35页;编辑于星期日\9点38分适度抗凝减少血管渗漏维持视网膜毛细血管的正常通透性血小板黏附聚集纤维蛋白原血症伟素活性本文档共79页;当前第36页;编辑于星期日\9点38分伟素对糖尿病眼病的作用FlaviaRubbiDipartimentodiDisciplineChirurgiche,RianimatorieedeiTrapiantiClinicaOculisticaIIUniversitàdegliStudidiBologna本文档共79页;当前第37页;编辑于星期日\9点38分伟素治疗糖尿病视网膜病变的疗效30名I/II型糖尿病人600LSU(1支)肌注3星期,1000LSU口服13星期(2粒500LSUBid)分别在治疗前(T0),8周(T1),16周(T2)评估结果显示:伟素显著降低病人出血,IRMA,渗出物,提高视力。本文档共79页;当前第38页;编辑于星期日\9点38分t0t2黄斑部位渗出物变化本文档共79页;当前第39页;编辑于星期日\9点38分t0t2荧光素泄漏本文档共79页;当前第40页;编辑于星期日\9点38分t0t2眼球后极部位出血本文档共79页;当前第41页;编辑于星期日\9点38分伟素的治疗显示,它显著地降低了早期糖尿病眼病病人的硬渗出物,IRMA和出血,并且对动脉压和代谢无影响伟素显示可以恢复I型和II型糖尿病人的视网膜内皮基膜的代谢和功能。本文档共79页;当前第42页;编辑于星期日\9点38分外周动脉阻塞性疾病(PAOD)本文档共79页;当前第43页;编辑于星期日\9点38分PAOD的分期I期 无症状II期
间歇性跛行III期
安静痛IV期
营养不良性溃疡
Leriche-Fontaine分类本文档共79页;当前第44页;编辑于星期日\9点38分伟素治疗PAOD的药物作用机理
适度抗凝作用
前纤维蛋白溶解作用血液流变学作用内皮保护作用
抗血小板聚集作用Peripheralarterialdiseases纤维蛋白原降脂作用本文档共79页;当前第45页;编辑于星期日\9点38分外周动脉阻塞性疾病PAOD1218名病人使用舒洛地特38个研究本文档共79页;当前第46页;编辑于星期日\9点38分伟素治疗外周阻塞性疾病的
部分临床研究结果的Meta分析
GaddiA.etal.JIntMedRes1996本文档共79页;当前第47页;编辑于星期日\9点38分GaddiA.etal.,IntMedRes,1996*p=0,006对比t=0
p=0,009S对比P02090时间,天无痛行走距离PFWD,米*375350325300275250225200175150伟素安慰剂伟素组和安慰剂组患者无痛行走距离的平均值本文档共79页;当前第48页;编辑于星期日\9点38分治疗前后纤维蛋白原的平均值(mg/dl)及其95%ClGaddiA.etal.,IntMedRes,1996时间,天95%IC平均值纤维蛋白原mg/dlap<0,001(组内,对比t=o)bp<0,01(组间)4003753503253002752500安慰剂伟素70ab本文档共79页;当前第49页;编辑于星期日\9点38分SUAVISSUAVIS研究的动脉研究部分(SULODEXIDEARTERIALVENOUSITALIANSTUDY)伟素治疗间歇性跛行
随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究S.Coccheri及意大利协作组本文档共79页;当前第50页;编辑于星期日\9点38分伟素相匹配安慰剂肌注600LSU/天,20天随后口服1000LSU/天6个月双盲条件下药物治疗方案本文档共79页;当前第51页;编辑于星期日\9点38分
主要中止点治疗结束时无痛行走距离是基线的2倍本文档共79页;当前第52页;编辑于星期日\9点38分次要中止点最大行走距离增加到2倍无痛和最大行走距离的持续时间也延长到2倍本文档共79页;当前第53页;编辑于星期日\9点38分无痛行走(PFWD)和最大行走距离(MWD)增长到2倍的病人比例(95%CI)ITT人群pp人群23.8%9.1%29.0%6.5%10.2%26.2%25.9%6.3%本文档共79页;当前第54页;编辑于星期日\9点38分p=0.00110015020025030035040001234567治疗时间(月)伟素安慰剂无痛行走距离PFWD伟素组PFWD平均增加了83.2±8.6米(比基线增加+64.7%)安慰剂组平均增加了36.7±6.2米(比基线增加+29.9%)距离(米)本文档共79页;当前第55页;编辑于星期日\9点38分最大行走距离MWD伟素组MWD平均增加了142.3±15.8米(比基线增加+76.0%)安慰剂组平均增加了54.5±8.4米(比基线增加+27.9%)p=0.001距离(米)治疗时间(月)本文档共79页;当前第56页;编辑于星期日\9点38分血浆纤维蛋白原
伟素组治疗结束后纤维蛋白原平均降低了31.98.8mg/dl安慰剂组平均上升了30.210.0mg/dlp=0.001本文档共79页;当前第57页;编辑于星期日\9点38分研究总结随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验286名PAOD病人,伟素组143名,安慰剂组143名600LSU(1支)肌注20天,1000LSU口服6个月(2粒500LSUBid)达到无痛行走治疗率,伟素组23.8%,安慰剂组9.1%,P=0.001无痛行走距离,伟素组增加了83.2±8.6米,安慰剂组增加了36.7±6.2米,P=0.001总行走距离,伟素组增加了142.3±15.8米,安慰剂组增加了54.5±8.4米,P<0.001伟素组血浆纤维蛋白原降低,安慰剂组血浆纤维蛋白原上升本文档共79页;当前第58页;编辑于星期日\9点38分其它结果-1大约25%的入选病人为II型糖尿病人。病人无论是否伴有II型糖尿病,伟素组的PFWD和MWD的增长平均值,无论是在ITT人群还是在pp人群,其分析结果都是一致的。糖尿病人本文档共79页;当前第59页;编辑于星期日\9点38分伟素组发生4例严重CV事件,而安慰剂组发生了11例伟素组发生1CV死亡,而安慰剂组发生了4例其它结果-2:心血管事件发生率低于对照组AMI死亡AMI未死亡中风死亡中风未死亡其它CV事件伟素组对照组本文档共79页;当前第60页;编辑于星期日\9点38分结论伟素对比安慰剂,极大地改善了外周动脉疾病病人的行走能力,并且显著降低了纤维蛋白原。本文档共79页;当前第61页;编辑于星期日\9点38分下肢静脉疾病慢性静脉功能不全静脉炎后综合征静脉曲张
血栓性静脉炎曲张性静脉炎DVT深静脉血栓本文档共79页;当前第62页;编辑于星期日\9点38分静脉的阻塞和高压导致内皮损害,带来以下结果:
纤维蛋白原的滤过增加,形成外周毛细血管纤维套囊白细胞血小板激活,释放蛋白酶,形成毛细血管内微小血栓
(JADormandy,Angiology1997)鉴于以上机制,伟素可以用于治疗此疾病腿部静脉溃疡发病机制本文档共79页;当前第63页;编辑于星期日\9点38分双盲多中心,安慰剂对照研究CoccheriS.,ScondottoG.,AgnelliG.,AloisiD.,
PalazziniE.,ZamboniV.ThrombosisHaemostasis,2002;87:947-952舒洛地特用于治疗腿部静脉溃疡本文档共79页;当前第64页;编辑于星期日\9点38分评价伟素及局部护理对比安慰剂用于治疗由CVI引起的腿部溃疡的疗效研究目的本文档共79页;当前第65页;编辑于星期日\9点38分方案设计多中心,随机,双盲,双模拟70天600i.m./天口服1000LSU/天(100mg)20天安慰剂安慰剂20天70天在压力治疗前235名病人,31个中心本文档共79页;当前第66页;编辑于星期日\9点38分2个月治疗后溃疡完全愈合主要终止点本文档共79页;当前第67页;编辑于星期日\9点38分治疗3个月后溃疡完全愈合溃疡面积减小随时间的变化纤维蛋白原水平次要终止点本文档共79页;当前第68页;编辑于星期日\9点38分32.752.5p=0.004p=0.018安慰剂伟素3个月时2个月时溃疡愈合的比例本文档共79页;当前第69页;编辑于星期日\9点38分溃疡面积减小随时间的变化CM2本文档共79页;当前第70页;编辑于星期日\9点38分治疗后变化比例%血纤维蛋白原本文档共79页;当前第71页;编辑于星期日\9点38分
治愈的相对机会为: 2个月后为1.37;3个月后为1.44
加速溃疡愈合 2个月时:35.0%对比20.9%; 3个月时:52.5%对比32.7%每减少一例事件所需治疗病人数
(NNT)2个月后为7人;3个月后为5人溃疡面积显著减小舒洛地特治疗腿部静脉溃疡的疗效本文档共79页;当前第72页;编辑于星期日\9点38分结论2个月及3个月治疗后,评价溃疡完全愈合病人比例,伟素组显著高于安慰剂,P=0.018仅在伟素组显示溃疡面积改变,P=0.004伟素组显著降低纤维蛋白原,P=0.006本文档共79页;当前第73页;编辑于星期日\9点38分伟素治疗血管性痴呆伟素组1000LSU/天己酮可可碱组400mgX4/天疗程180天ParnettiL.etal.ThrombosisResearch1997本文档共79页;当前第74页;编辑于星期日\9点38分生物学参数及临床参数的疗效生物学 高纤维蛋白原(>350mg/dl) 参数 因子VII抗原 =
临床 GBS运动恢复 =参数 智力恢复 =
情感恢复 =统计学显著降低2个月治疗后4个月治疗后伟素己酮可可碱******急性感染性多发性神经炎(吉兰-巴雷综合征,GBS)本文档共79页;当前第75页;编辑于星期日\9点38分伟素和己酮可可碱治疗血管性痴呆4个月及6个月神经心理评分(平均值±SEM)Sdx=46名伟素组,Ptx=40名己酮可可碱*对比t0,P<0.01简易智力状态检查MMSE Sdx17.6±0.4 --- 20±0.6 Ptx18±0.4--- 20±0.4t0t4G.B.S.评分运动恢复 Sdx1.64±0.14 1.58*±0.14 1.54*±0.16 Ptx1.59±0.13 1.53±0.14 1.46±0.17t6智力恢复 Sd
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