第三章发酵工程制药

第三章发酵工程制药生物制药工艺学本文档共134页；当前第1页；编辑于星期二\18点52分课程性质与地位本文档共134页；当前第2页；编辑于星期二\18点52分课程性质与地位本文档共134页；当前第3页；编辑于星期二\18点52分课程研究对象与内容本文档共134页；当前第4页；编辑于星期二\18点52分第三章

发酵工程制药本章教学目标本文档共134页；当前第5页；编辑于星期二\18点52分教学重难点：第三章发酵工程制药1.

β-内酰胺类抗生素的生产过程；2.大环内酯类抗生素的生产过程;3.四环素类抗生素的生产过程;4.氨基糖苷类抗生素的生产过程.本文档共134页；当前第6页；编辑于星期二\18点52分第三章发酵工程制药第一节发酵工程制药概述第二节抗生素类药物概述第三节β-内酰胺类抗生素的生产第四节大环内酯类抗生素的生产第五节四环素类抗生素的生产第六节氨基糖苷类抗生素的生产本文档共134页；当前第7页；编辑于星期二\18点52分第一节发酵工程制药概述一、发酵工程制药的发展简史二、发酵工程制药的研究范围三、发酵工程制药的工艺特点及要求本文档共134页；当前第8页；编辑于星期二\18点52分

1929年Fleming偶然发现了青霉素，10年后，青霉素开始用于医学方面。

一发酵制药的发展简史本文档共134页；当前第9页；编辑于星期二\18点52分1953年5月1日上海第三制药厂青霉素1958年华北制药厂（生产抗生素），投产了青霉素、链霉素、土霉素和红霉素等品种1957年氨基酸发酵的研究1964年谷氨酸的发酵成功，并投入生产。我国起步较晚在60年代后期开始了酶制剂研究与生产本文档共134页；当前第10页；编辑于星期二\18点52分二、发酵工程制药的研究范围本文档共134页；当前第11页；编辑于星期二\18点52分三、发酵工程制药的工艺特点及要求

1.菌种工艺的特点与要求2.发酵工艺的特点与要求3.提炼工艺的特点与要求本文档共134页；当前第12页；编辑于星期二\18点52分第二节抗生素类药物概述本文档共134页；当前第13页；编辑于星期二\18点52分一抗生素的发展史

二抗生素的分类三抗生素的抗菌谱四抗生素剂量的表示法抗生素类药物概述本文档共134页；当前第14页；编辑于星期二\18点52分

很早以前，人们就发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁殖有抑制作用，把这种现象称为抗生。一

抗生素的发展史

人们把由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质称为抗生素。

本文档共134页；当前第15页；编辑于星期二\18点52分1877年，Pasteur和Joubert首先认识到微生物产品有可能成为治疗药物，他们发表了实验观察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长。一

抗生素的发展史1928年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在当时没有任何明显的副作用。1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。1944年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。本文档共134页；当前第16页；编辑于星期二\18点52分1947年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。一

抗生素的发展史1948年四环素出现，这是最早的广谱抗生素。在当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只被用于家畜饲养。1956年礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。1980年代喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。本文档共134页；当前第17页；编辑于星期二\18点52分青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！本文档共134页；当前第18页；编辑于星期二\18点52分注射用青霉素注射用红霉素本文档共134页；当前第19页；编辑于星期二\18点52分2.1根据生物来源分类2.2根据作用对象分类2.3根据作用机制分类2.4根据化学结构分类二抗生素的分类本文档共134页；当前第20页；编辑于星期二\18点52分三抗生素的抗菌谱把某种抗生素所能抑制或杀灭病原体的范围称之为该种抗生素的抗菌谱。抗菌谱的定义青霉素头孢菌素庆大霉素氯霉素利福平本文档共134页；当前第21页；编辑于星期二\18点52分四抗生素剂量的表示法

抗生素是一种生理活性物质，它对生命现象很敏感，可以用抗生素的生物效能表示它的效价，其最小效价单元就叫做“单位”(U)。

本文档共134页；当前第22页；编辑于星期二\18点52分

将抗生素配成溶液，逐步进行稀释，以抑制某一标准菌株生长发育的最高稀释度（即最小剂量）作为效价单位。稀释单位质量单位以抗生素的有效成分的质量作为抗生素的单位，称为质量单位。本文档共134页；当前第23页；编辑于星期二\18点52分一β-内酰胺类抗生素

二β-内酰胺抗生素的分类和命名三β-内酰胺抗生素的性质四典型β-内酰胺抗生素的生产工艺

第三节β-内酰胺类抗生素的生产本文档共134页；当前第24页；编辑于星期二\18点52分一β-内酰胺类抗生素

1.定义

分子中含有b-内酰胺环并具有抗菌作用的一类化学物质。ab本文档共134页；当前第25页；编辑于星期二\18点52分内酰胺抗生素的作用机制是抑制细菌细胞壁肽聚糖生物合成中的转肽（交联）反应，破坏细胞壁的稳定性，造成细胞破裂，原生质体泄漏而死亡，因而具有杀菌作用。

含有一个β-内酰胺四元环，并通过氮原子和相邻的碳原子与另一个杂环相稠合，这个杂环可以是五元环也可以是六元环。2、结构特性及作用机制

本文档共134页；当前第26页；编辑于星期二\18点52分1、常用β-内酰胺类抗生素：青霉素、头孢菌素、头霉素、硫霉素、克拉维酸等。青霉素钠本文档共134页；当前第27页；编辑于星期二\18点52分头孢菌素Ｃ头霉素本文档共134页；当前第28页；编辑于星期二\18点52分部分b-内酰胺抗生素的结构

青霉烷(penams)青霉烯(penems)碳青霉烯(carbapenems)头孢烯(cephems)

碳头孢烯

氧头孢烯

单环-内酰胺

氧青霉烷

(棒烷)青霉烷砜(carbacephems)(oxocephems)(monobactams)(oxopenams)(penicillanicacidsulfone)本文档共134页；当前第29页；编辑于星期二\18点52分2、-内酰胺抗生素的命名青霉烷类（~cillin，~西林）头孢烯类（cef~，头孢~）青霉烯类（~penem，~配能） 氧头孢烯类（~oxef，~氧头孢）碳头孢烯类（~carbef，~碳头孢）单环内酰胺类（~onam，~喃）-内酰胺酶抑制剂类（-lactamaseinhibitors）复合-内酰胺抗生素（-内酰胺抗生素+-内酰胺酶抑制剂）本文档共134页；当前第30页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——青霉烷类（一）分类通用名R1R2发明年代天然苄青霉素(Benzylpenicillin)，青霉素G(penicillinG)－H1928天然耐酸苯氧甲基青霉素(Phenoxymethylpenicillin)青霉素V(penicillinV)－H1953耐酸苯氧乙基青霉素(Pheneticillin)－H1960耐酶甲氧西林(Methicillin)－H1960(现已停止临床应用）本文档共134页；当前第31页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——青霉烷类（二）分类通用名R1R2发明年代耐酶氯唑西林(Cloxacillin)－H1962双氯西林(Dicloxacillin)－H1964广谱氨苄西林(Ampicillin)－H1961本文档共134页；当前第32页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——青霉烷类（三）分类通用名R1R2发明年代广谱环己西林(Ciclacillin)

－H1967巴氨西林(Bacampicillin)1972酞氨西林(Talamipicillin)1972仑氨西林(Lenampicillin)1981本文档共134页；当前第33页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——青霉烷类（四）分类通用名R1R2发明年代广谱阿莫西林(Amoxicillin)

－H1968匹氨西林(Pivampicillin)1972阿泊西林(Aspoxicillin)

－H1977本文档共134页；当前第34页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——青霉烷类（五）分类通用名R1R2发明年代广谱,抗铜绿色假单胞菌(绿脓杆菌)磺苄西林(Sulbenicillin)

－H1968替卡西林(Ticarcillin)

－H1964哌拉西林(Piperacillin)

－H1976本文档共134页；当前第35页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——头孢烯类（一）分类通用名R1R2发明年代第一代头孢烯（注射）头孢噻吩(Cefalotin)1962头孢噻啶(Cefaloridine)1974头孢匹林(Cefapirin)1968头孢唑啉(Cefazolin)头孢替唑(Ceftezole)19691969本文档共134页；当前第36页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——头孢烯类（二）分类通用名R1R2发明年代第一代头孢烯（口服）头孢氨苄(Cefalexin)－CH31966头孢拉定(Cefradine)－CH31969头孢沙定(Cefroxadine)－OCH31974头孢克罗(Cefaclor)－Cl1974头孢三嗪(Cefatrizine)1974本文档共134页；当前第37页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——头孢烯类（三）分类通用名R1R2发明年代第一代头孢烯（口服）头孢羟氨苄(Cefadroxil)－CH31969第二代头孢烯（注射）头孢替安(Cefotiam)1974头孢呋辛(Cefuroxime)1971头孢孟多(Cefamandole)1970本文档共134页；当前第38页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——头孢烯类（四）分类通用名R1R2发明年代第二代头孢烯（口服）头孢呋辛酯(Cefuroximeaxetil)与羧基成酯部分：1980头孢替安环己酯(Cefotiamhexetil)与羧基成酯部分：1983第三代头孢烯（注射）头孢噻肟(Cefotaxime)1976头孢唑肟(Ceftizoxime)－H1978头孢甲肟(Cefmenoxime)1976本文档共134页；当前第39页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——头孢烯类（五）分类通用名R1R2发明年代第三代头孢烯（注射）头孢地嗪(Cefodizime)1978头孢曲松(Ceftriaxone)1979头孢匹胺(Cefpiramide)1975头孢他啶(Ceftazidime)1979本文档共134页；当前第40页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——头孢烯类（六）分类通用名R1R2发明年代第三代头孢烯（注射，抗绿脓杆菌）头孢磺啶(Cefsulodin)1971头孢哌酮(Cefoperazone)1976头孢匹罗(Cefpirome)1981头孢吡肟(Cefepime)1984本文档共134页；当前第41页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——头孢烯类（七）分类通用名R1R2发明年代第三代头孢烯（注射，抗绿脓杆菌）头孢唑兰(Cefozopran)1991头孢瑟利(Cefoselis)1993第三代头孢烯(口服)头孢克肟(Cefixime)1981头孢布烯(Ceftibuten)－H1985本文档共134页；当前第42页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——头孢烯类（八）分类通用名R1R2发明年代第三代头孢烯（口服）头孢地尼(Cefdinir)1982头孢特然酯(Cefterampivoxil)1984另外，2位羧基与特戊酰氧甲基成酯：头孢他美酯(Cefetametpivoxil)

－CH31976另外，2位羧基与特戊酰氧甲基成酯：本文档共134页；当前第43页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——头孢烯类（九）分类通用名R1R2发明年代第三代头孢烯（口服）头孢泊肟仲丙酯(Cefpodoximeproxetil)19812位羧基与仲丙氧甲酰氧乙基成酯：头孢托仑特戊酯(Cefditorenpivoxil)19882位羧基与特戊酰氧甲基成酯(下同)：头孢卡喷特戊酯(Cefcapenepivoxil)1986本文档共134页；当前第44页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素——

7-甲氧头孢烯(头霉素)类分类通用名R1R2发明年代头霉素类头孢西丁(Cefoxitin)1971头孢美唑(Cefmetazole)1974头孢替坦(Cefotetan)1979头孢拉宗(Cefbuperazone)1980头孢米诺(Cefminox)1980本文档共134页；当前第45页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——氧头孢烯类通用名R1R2发明年代拉氧头孢(Latamoxef,Moxalactam)1979氟氧头孢(Flomoxef)1985本文档共134页；当前第46页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——碳青霉烯类通用名R1R2脱氢肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)抑制剂发明年代亚胺配能+西斯他定(Imipenem+Silastatin)－2H1979帕尼配能+倍他米隆(Panipenem+Betamipron)－2H1981米洛配能(Meropenem)1989比阿配能(Biapenem)1988本文档共134页；当前第47页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——青霉烯和单环b-内酰胺类类名通用名结构式发明年代青霉烯(Penem)法罗配能(Faropenem)1997单环b-内酰胺(Mono-bactam)氨曲喃(Aztreonam)1981卡卢莫喃(Carumonam)1983本文档共134页；当前第48页；编辑于星期二\18点52分临床应用的主要b-内酰胺抗生素

——b-内酰胺酶抑制剂棒酸(Clavulanicacid)(1976)舒巴坦(Sulbactam)(1978)三唑巴坦(Tazobactam)(1984)舒他西林(Sultamicillin)(1979)本文档共134页；当前第49页；编辑于星期二\18点52分1、物理性质白色或黄色无定形或结晶性固体。熔点不明显，温度升高时分解。具有旋光性，含有三个不对称碳原子。羧基有相当强的酸性，成盐易溶于水，游离酸易溶于有机溶剂——可用溶剂法提取此类抗生素。

本文档共134页；当前第50页；编辑于星期二\18点52分三β-内酰胺抗生素的性质2、化学性质活泼，与β-内酰胺环有关。头孢菌素比青霉素稳定。本文档共134页；当前第51页；编辑于星期二\18点52分四典型β-内酰胺抗生素的生产工艺

-——青霉素（1）稳定性（2）溶解度（3）降解反应（4）紫外吸收光谱青霉素的性质青霉素过敏的抢救——肾上腺素一旦发生过敏性休克，应立即肌肉或皮下注射0.1%肾上腺素0.5~1mL（小儿酌减），必要时可重复注射或静脉注射，并根据需要进行输液、给氧、滴注肾上腺皮质激素等。注射给药后应严密观察，病人20分钟无反应方可离去，如遇任何类型的过敏反应或病人主诉不适，应停药进行适当处理。本文档共134页；当前第52页；编辑于星期二\18点52分2、青霉素的分类类别抗菌谱举例天然青霉素不产生青霉素酶的G(+)细菌（包括除拟杆菌以外的厌氧菌）和螺旋菌青霉素G(Benzylpenicillin)青霉素V(Phenoxymethylpenicillin)氨基青霉素不产生-内酰胺酶的G(+)和G(-)细菌（包括除拟杆菌以外的厌氧菌）氨苄西林(Ampicillin)阿莫西林(Amoxicillin)海他西林(Hetacillin)耐青霉素酶青霉素用于上述青霉素耐药菌感染甲氧西林(Methicillin)氯唑西林(Cloxacillin)双氯西林(Dicloxacillin)萘夫西林(Nafcillin)苯唑西林(Oxacillin)扩大抗菌谱的青霉素（抗绿脓杆菌）对G(+)细菌的活性不如天然青霉素和氨基青霉素，故主要用于绿脓杆菌感染阿洛西林(Azlocillin)羧苄西林(Carbenicillin)美洛西林(Mezlocillin)哌拉西林(Piperacillin)替卡西林(Ticarcillin)脒基青霉素主要用于G(-)细菌引起的泌尿道感染脒基西林(amidinocillin)本文档共134页；当前第53页；编辑于星期二\18点52分

青霉素是含有青霉素母核的多种化合物的总称，青霉素发酵液中至少含有5种以上的不同的青霉素：青霉素F、青霉素X、青霉素K及二氢青霉素F等。青霉素分子结构球棍模型本文档共134页；当前第54页；编辑于星期二\18点52分4.青霉素的工业生产本文档共134页；当前第55页；编辑于星期二\18点52分抗生素制备的一般流程图菌种孢子制备种子制备发酵发酵液预处理及种子加滤提取及精制成品检验成品包装前体发酵阶段提取阶段本文档共134页；当前第56页；编辑于星期二\18点52分

目前国内青霉素生产菌按其在深层培养中菌丝的形态分为丝状菌和球状菌两种，根据丝状菌产生孢子的颜色又分为黄孢子丝状菌和绿孢子丝状菌，常用菌种为绿孢子丝状菌，如产黄青霉素。菌种本文档共134页；当前第57页；编辑于星期二\18点52分青霉素产生菌的生长过程分生孢子发芽期菌丝繁殖期脂肪粒形成期脂肪粒减少，小空孢大空孢自溶菌丝生长期青霉素分泌期菌丝自溶期本文档共134页；当前第58页；编辑于星期二\18点52分产黄青霉斜面孢子真空冷冻干燥或液氮保藏孢子琼脂斜面培养基上25℃培养7~9天米孢子种子罐发酵罐发酵液发酵滤液一次BA萃取液

用斜面孢子悬浮液接种于大米或小米基质上25℃培养6~7天用孢子米粒或孢子悬浮液接种，26℃通气、搅拌培养60~68h用种子罐按10%~15%体积接种，在25℃及通气、搅拌下补料分批培养200~240h

冷却至5℃左右，絮凝、过滤用15%硫酸调节pH2.0~2.2，按1：3.5~1：4.0体积比加入乙酸丁酯（BA）及适量破乳剂，在5℃左右进行逆流萃取补料：葡萄糖硫酸铵氨水苯乙酸消沫剂丝状菌发酵工艺流程本文档共134页；当前第59页；编辑于星期二\18点52分一次BA萃取液一次水提液一次BA萃取液脱色液青霉素工业盐结晶混悬液湿晶体按1：4~1：5体积比加入1.5%NaHCO3缓冲液，在5℃左右进行逆流反萃取用15%硫酸调节pH2.0~2.2，按1：3.5~1：4.0体积比加入乙酸丁酯（BA），在5℃左右进行逆流萃取加入粉末活性炭，搅拌15~20min脱色，然后过滤按脱色液中青霉素含量计算所需钾量的110%加入25%乙酸钾丁醇溶液，在真空度>0.095MPa及45~48℃下共沸结晶过滤，先后用少量丁醇和乙酸乙酯各洗涤晶体两次在>0.095MPa的真空及50℃下干燥本文档共134页；当前第60页；编辑于星期二\18点52分扁桃体炎溶血性链球菌感染本文档共134页；当前第61页；编辑于星期二\18点52分肺炎链球菌感染本文档共134页；当前第62页；编辑于星期二\18点52分不产青霉素酶葡萄球菌感染本文档共134页；当前第63页；编辑于星期二\18点52分炭疽本文档共134页；当前第64页；编辑于星期二\18点52分梭状芽孢杆菌感染破伤风本文档共134页；当前第65页；编辑于星期二\18点52分梅毒本文档共134页；当前第66页；编辑于星期二\18点52分钩端螺旋体病本文档共134页；当前第67页；编辑于星期二\18点52分回归热螺旋体本文档共134页；当前第68页；编辑于星期二\18点52分白喉杆菌本文档共134页；当前第69页；编辑于星期二\18点52分草绿色链球菌草绿色链球菌心内膜炎本文档共134页；当前第70页；编辑于星期二\18点52分青霉素过敏反应本文档共134页；当前第71页；编辑于星期二\18点52分思考题简述有哪些β-内酰胺类抗生素，它们的特性和作用机制。青霉素过敏常用的缓解剂及其机理。

本文档共134页；当前第72页；编辑于星期二\18点52分本文档共134页；当前第73页；编辑于星期二\18点52分大环内酯类抗生素的生产

一、大环内酯类抗生素二、红霉素三、红霉素的生产工艺本文档共134页；当前第74页；编辑于星期二\18点52分一、大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素是以一个大环内酯为母体，通过羟基，以糖苷键和1-3个分子的糖相连接的一类抗生物质。分为三类1.多氧大环内酯抗生素2.多烯大环内酯抗生素3.蒽沙大环内酯抗生素本文档共134页；当前第75页；编辑于星期二\18点52分12-16环碱性抗生素，如红霉素。作用机理：作用于敏感细胞的50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别是葡萄球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰阴性球菌有效1.多氧大环内酯抗生素本文档共134页；当前第76页；编辑于星期二\18点52分26-28元大环内酯，在多元内酯中，含4-7个共轭双链（4-6烯）。作用机制：作用于细胞膜内的固醇类成分，改变细胞膜的通透性。无抗细菌活力，有抗酵母、霉菌和丝状真菌的活力。2.多烯大环内酯抗生素本文档共134页；当前第77页；编辑于星期二\18点52分环桥类抗生素，其脂肪链的结构和立体化学与大环内酯类相似。这类抗生素有10种以上，如利福霉素。抗菌作用强大。对G+菌和某些G-菌、支原体等有较强的作用。3.蒽沙大环内酯抗生素本文档共134页；当前第78页；编辑于星期二\18点52分碱性抗生素红霉内酯环脱氧氨基糖红霉糖（克拉定糖）红霉素结构本文档共134页；当前第79页；编辑于星期二\18点52分

对青霉素产生耐药性的菌株，对本品敏感。作用机制主要是与核糖核蛋白体的50S亚单位相结合，抑制肽酰基转移酶，影响核糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成，系抑菌剂。红霉素特点本文档共134页；当前第80页；编辑于星期二\18点52分红霉素为白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦；微有引湿性。在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在水中极微溶解。红霉素性状本文档共134页；当前第81页；编辑于星期二\18点52分无色弱碱性化合物微溶于水，水中溶解度随温度的升高下降酸性条件下苷键易水解，碱性内酯环易破坏三、红霉素的生产工艺本文档共134页；当前第82页；编辑于星期二\18点52分1）.斜面孢子培养取红霉素菌种接种于母瓶斜面孢子培养基，37℃培养7-10d.

转种于子斜面37℃，继续培养7-9d2）.种子罐培养

将子瓶斜面孢子制成孢子菌悬液，

接种于种子罐，35℃,65h左右

繁殖罐培养:

35℃,40h左右3）.发酵罐培养将上培养好的二级种子接种于发酵罐,控制发酵温度,Ph,接种量，搅拌速度和溶解氧等条件，培养160h.1.发酵工艺本文档共134页；当前第83页；编辑于星期二\18点52分

温度对红霉素发酵的影响

在3升发酵罐中研究了温度272931对红

霉素发酵的影响结果见图1本文档共134页；当前第84页；编辑于星期二\18点52分结果表明三种不同的初始pH对菌体生长影响不大，而对红霉素合成的影响较大，pH7.2时效价最低。pH6.9时最好。本文档共134页；当前第85页；编辑于星期二\18点52分3接种量对红霉素发酵的影响接种量12%15%18%对红霉素发酵的影响试验结果见图3本文档共134页；当前第86页；编辑于星期二\18点52分4种龄对红霉素发酵的影响种龄28h32h36h对红霉素发酵的影响试验结果本文档共134页；当前第87页；编辑于星期二\18点52分5溶解氧对红霉素发酵的影响在3L发酵罐中在通气量11vvm搅拌220/min培养温度29℃条件下红霉素发酵过程中溶氧DO变化见图5a本文档共134页；当前第88页；编辑于星期二\18点52分

三、制备工艺本文档共134页；当前第89页；编辑于星期二\18点52分第五节

四环素类抗生素的生产

本文档共134页；当前第90页；编辑于星期二\18点52分第五节四环素类抗生素的生产

一、四环素类抗生素概况二、四环素类抗生素介绍三、四环素类抗生素的生产工艺本文档共134页；当前第91页；编辑于星期二\18点52分（I）R=CL，R’=H，加氯（金霉素）

（II）R=H，R’=OH，加氧（土霉素）

（III）R=R’=H(四环素)1、结构本文档共134页；当前第92页；编辑于星期二\18点52分本文档共134页；当前第93页；编辑于星期二\18点52分2.分类天然：四环素——耐药，少用（1948）土霉素——基本不用（1950）金霉素——外用（1953）半合成：米诺环素（二甲胺四环素）多西环素（强力霉素，常用）

美他环素（甲烯土霉素）本文档共134页；当前第94页；编辑于星期二\18点52分理化性质相近,均为黄色的结晶性粉末，味苦。在水中溶解度小。3.性质本文档共134页；当前第95页；编辑于星期二\18点52分4.抗菌谱G+菌：肺炎球菌，草绿色链球菌、溶血性链球菌、部分葡萄球菌、霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌G-菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌、布氏杆菌厌氧菌：拟杆菌、梭形杆菌，幽门螺杆菌其他：立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌、阿米巴原虫对铜绿假单胞菌，真菌及病毒无作用本文档共134页；当前第96页；编辑于星期二\18点52分本文档共134页；当前第97页；编辑于星期二\18点52分本文档共134页；当前第98页；编辑于星期二\18点52分二、四环素类抗生素介绍

四环素产品

本文档共134页；当前第99页；编辑于星期二\18点52分四环素产品本文档共134页；当前第100页；编辑于星期二\18点52分口服吸收不规则，不完全影响吸收的因素：①多价阳离子：Mg2+,Ca2+,Al3+,Fe2+—间隔>3h②食物显著减少药物的吸收－空腹服用③酸性药物维生素C可促进药物吸收④与H2-R(-)、碱性药、抗酸药合用－降低药物溶解度，减少四环素吸收—间隔>3h四环素体内过程本文档共134页；当前第101页；编辑于星期二\18点52分临床应用首选：立克次体感染（恙虫病，斑疹伤寒，Q热）支原体感染（肺炎、泌尿生殖系统感染）－四环素或大环内酯类衣原体感染（鹦鹉热、沙眼）、螺旋体感染（回归热）－四环素或青霉素类

本文档共134页；当前第102页；编辑于星期二\18点52分1.胃肠道刺激：服药时多饮水2.二重感染（superinfections）：定义：正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态，长期应用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成新的感染，又称菌群交替症。表现：1）真菌感染鹅口疮、肠炎——抗真菌药2）难辨梭状菌伪膜性肠炎——万古霉素或甲硝唑不良反应本文档共134页；当前第103页；编辑于星期二\18点52分3.对骨骼及牙生长的影响“四环素牙”以及抑制骨骼发育注意：孕妇、哺乳妇女、婴儿和8岁以下儿童禁用4.其他：肝脏及肾脏损伤变态反应光敏反应和前庭反应过期变质的药物毒性更强

本文档共134页；当前第104页；编辑于星期二\18点52分本文档共134页；当前第105页；编辑于星期二\18点52分本文档共134页；当前第106页；编辑于星期二\18点52分本文档共134页；当前第107页；编辑于星期二\18点52分本文档共134页；当前第108页；编辑于星期二\18点52分三、四环素类抗生素的生产工艺

四环素生产采用合成金霉素的金色链霉菌菌种，通过在特定的培养条件下，控制产生菌的生物合成方向，使其产生95%以上的四环素。本文档共134页；当前第109页；编辑于星期二\18点52分第六节

氨基糖苷类抗生素的生产本文档共134页；当前第110页；编辑于星期二\18点52分氨基糖苷类抗生素的生产氨基糖苷类抗生素常用氨基糖苷类药物三链霉素的发酵生产本文档共134页；当前第111页；编辑于星期二\18点52分氨基糖苷类抗生素氨基醇环氨基糖化学结构：含氨基醇环和氨基糖分子本文档共134页；当前第112页；编辑于星期二\18点52分分类天然来源：

链霉素(streptomycin)

庆大霉素(gentamicin)

卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)

西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin)

小诺米星(micronomicin)大观霉素(spectinomycin)

半合成品：阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)本文档共134页；当前第113页；编辑于星期二\18点52分

抗菌作用和机制抗菌谱：主要抗G-杆菌，为静止期杀菌药抗菌机制：①多环节阻碍细菌蛋白质合成 ②破坏细菌胞浆膜的完整性本文档共134页；当前第114页；编辑于星期二\18点52分1耳毒性

前庭功能损害：表现为：眩晕、恶心、呕吐、平衡失调等

——多见于庆大霉素和链霉素。耳蜗功能损害：表现为：耳鸣、听力减退，严重者可致耳聋

——多见于阿米卡星和卡那霉素不良反应本文档共134页；当前第115页；编辑于星期二\18点52分2肾毒性

——与用量疗程密切相关是药物在肾皮质部蓄积及对近曲小管高亲合性所致，一般可逆。易发生人群：老年、休克、脱水、原有肾病的患者；合用多粘菌素、头孢第一、二代等肾毒性药物的患者不良反应本文档共134页；当前第116页；编辑于星期二\18点52分常用氨基糖苷类药物本文档共134页；当前第117页；编辑于星期二\18点52分本文档共134页；当前第118页；编辑于星期二\18点52分

对G-杆菌（活性低）；对鼠疫、土拉菌病（有特效）；

结核杆菌（有效，包括脓腔和干酪化脓腔）溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌引起的心内膜炎（联合青霉素）首选【抗菌活性】本文档共134页；当前第119页；编辑于星期二\18点52分

最易引起过敏反应；耳毒性常见；其次为神经肌肉麻痹；肾毒性发生率较低。【不良反应】本文档共134页；当前第120页；编辑于星期二\18点