中药复方提取分离工艺设计原则与方法

中药复方提取分离工艺设计原则与方法第一页，共七十四页，编辑于2023年，星期二中药为什么能治疗疾病？因为其中含有“药效物质”。中药物质基础——化学成分应是一个广义的概念，它包括:

无机物（常见元素、微量元素、稀土元素等，存在形式为不同价态的离子或配合物）;

小分子化合物（包括挥发油、氨基酸及生物碱、有机酸、黄酮类、皂苷等常说的化学成分）;

生物大分子（包括肽、蛋白、糖肽及多糖等）。

与化学药物不同，上述中药中的药效物质是以十分复杂的形态存在及变化着的，尤其是在复方状态下。

一、中药药效物质的组成第二页，共七十四页，编辑于2023年，星期二尽管这些药效物质的某些存在形态:可用药理学或生物药剂学实验的数据加以表征；还可以血清药理学的手段加以确认；

物理化学因素如成分间相对数量对其存在形态的的变化可使数学因素影响其功用主治改变

不同生物学环境下它们的表现（如一些中医药及复方的双向调节作用）

深奥莫测。第三页，共七十四页，编辑于2023年，星期二疗效显著的中药复方很多，有些单体化学药物难以治愈的疾病也不得不求助于中药。▲王氏保赤丸治疗婴幼儿呼吸系统、消化系统疾病及小儿惊厥等效果极佳。更可贵的是，它可调动机体的防御能力，起到全身调节作用:

其药效物质难道能用几种化学成分表达得了吗？仅从化学的角度去研究中药分离理论与技术是片面的。

便秘者可使其软便，腹泻者可使其收敛。第四页，共七十四页，编辑于2023年，星期二▲有效部位中不同活性成分的协同作用中草药中的活性成分相互间可能有协同作用，如白玉茶降血糖成分研究：有效部位的降血糖效果为30％，

有效部位分到30多个成分，其中最好的单个活性成分只能达到降糖效果10％左右，

将这些成分排列组合，再经动物试验，最后发现其中一组分4个天然存在的比例合在一起，达到32％降糖效果。

第五页，共七十四页，编辑于2023年，星期二有效成分组合包括质的组合和量的组合。单纯的质或量的组合即是成分的堆砌,不是有机的组合,仍然起不到应有的疗效。成分的组合则非常复杂,方药配伍组方能引起成分组合质与量的变化,制药工艺的不同也能引起成分组合比例的变化,而成分组合比例的变化可以导致药效的显著变化,只有成分组合达到最佳比例才能有合适的药效。第六页，共七十四页，编辑于2023年，星期二在研究毓神口服液的工艺过程中,采用了高效液相色谱分析与药理学实验相结合的方法,结果发现:至少有3个色谱峰与毓神口服液的神经保护作用药效密切相关,且只有当这3个峰处于一个合适的关系时才体现最佳药效;说明这3个色谱峰所代表的物质及其合适的比例与毓神口服液的神经保护作用药效密切相关。第七页，共七十四页，编辑于2023年，星期二时间t/min

A～F:样品1～6

R1,R2,R3分别指与毓神口服液药效密切相关的3个峰第八页，共七十四页，编辑于2023年，星期二样品4和样品5的疗效与其他几个样品的疗效有明显的差异,可以认为其他几个样品几乎没有疗效。结合高效液相色谱图谱可以发现,色谱图中R1,R2,R3的适当比例与疗效存在极大的相关性,其中R2峰的存在对药效有显著影响,没有R2峰不体现药效;但R2峰并非越大越好,只有在R1,R2,R3有适当的比例的时候,才能体现最好的药效。

第九页，共七十四页，编辑于2023年，星期二关于中药复方物质基础的思考

按照中药配伍理论，各单味中药按君臣佐使及不同剂量组成的中药复方具有独特的临床疗效，不仅为几千年的中医药史和大量临床案例所证实，也为越来越多的欧美人民所信服和接受。从国际社会对药物的基本要求是“安全、有效、可控”的观念出发，中药复方的化学成分研究就成为中药复方现代化的关键所在。

第十页，共七十四页，编辑于2023年，星期二

“天然组合化合库”与“多靶点作用原理”学说中医药理论的核心是整体观念、辨证论治。“药有个性之特长，方有合群之巧用”，中药及其复方发挥的都是综合性的药理作用。中药复方药效物质的根本属性

复杂性

整体性中药复方的临床疗效是把人体作为一个整体，对疾病从生理、病理上进行调整和治疗。

中药及其复方实质上是一种特殊的药物整体。

第十一页，共七十四页，编辑于2023年，星期二中药复方的药效作用具有多靶点的性质，即对多个器官或组织具有调整、治疗的药效，但并不是不分主次的多个靶点，而是按君臣佐使、有机的整体协同效应。中药复方的整体性和复杂性使得中药复方的化学成分研究成为困扰中药学界的主要难题。

第十二页，共七十四页，编辑于2023年，星期二中国科学院昆明植物研究所的周俊院士从物质基础与作用机理两方面发表了精辟的见解：依据现代天然产物化学的研究，许多植物药已能分离鉴定出100种左右化学成分。

单味中药一般均含几十种化学成分，组成复方少则三四味，多则十来味，上百种化学成分，还有因共煎煮时，发生的物理或化学发应，有可能导致某些化学成分消失或产生新的化合物。第十三页，共七十四页，编辑于2023年，星期二这就有理由推论中药复方是天然组合化合库（NaturealCombinnatorialChemicalLibraries,NCCL）,即根据中医理论和实践以及单味药功能主治性味，通过人工组合形成的具有疗效的相对安全的天然组合化学库。NCCL的化学成分包括有效和无效化学成分，大量是单味药本身所含有的，少量是加工炮制过程中形成的。NCCL的特点：①是有效复方形成的生物活性的化学成分。②NCCL内含的化学成分是多类型的，可能含有酚类、生物碱、萜类、甾体和配糖体等，因而是一个多样化的库。

第十四页，共七十四页，编辑于2023年，星期二

另一方面，现代药理学的研究揭示中药复方有多个作用靶点（Multitarget）。如近年对丹参、三七、人参等活血化瘀药物的作用机制研究表明，其作用靶点有：离子通道（Ca2+、K＋、Na＋）;肾上腺素α、β受体;自由基;血小板激活因子（PAF）;血管紧张素转化酶(ACE);内皮细胞舒张因子(EDRF);3－羟－3－甲戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶等。

第十五页，共七十四页，编辑于2023年，星期二基于上述的中药复方的多靶点作用机理，复方中多种有效成分以低于它们中某一单体治疗剂量进入人体后，有选择地反复作用于某种疾病的多个直接靶点（治标）和间接靶点（治本），从而达到治疗疾病的目的。显然，能否找到某种分离手段使中药加工的产物（单味或复方）成为“天然组合化合库”而产生“多靶点作用”效果，应是中药分离的基本思路。第十六页，共七十四页，编辑于2023年，星期二二、制剂学因素对药效物质的影响

以提取为主要环节的制剂学因素对复方的影响：各成分之间可能会发生络合、水解等各种理、化学反应，促使某些成分发生量和质的变化：某些有效成分的溶出率提高；形成复合物；产生新成分等。使中药复方的药效不同于各单味药的药效，而发挥增效、减毒或改变药效的作用，体现了中药复方用药的特点。第十七页，共七十四页，编辑于2023年，星期二（一）制剂学因素影响药效物质的表现1．中药配伍对有效成分煎出量的影响中药复方中配伍药味不同，有效成分煎出量也有显著差异。例如半夏泻心汤不同配伍，黄芩苷的煎出量显著不同：单煎为56.76mg·g-1，黄芩配黄连合煎为39.89mg·g-1，黄芩、黄连、半夏、干姜合煎为30.68mg·g-1，黄芩、黄连、党参、甘草、大草合煎为49.91mg·g-1，全方合煎为33.35mg·g-1，全方单煎后混合为33.43mg·g-1。第十八页，共七十四页，编辑于2023年，星期二石膏配伍的17个复方，其中13个方ca2+煎出率高于石膏单煎，4个方ca2+煎出率低于石膏单煎。在水中，石膏与一些有机酸、鞣质、维生素、生物碱盐作用可提高石膏的溶解度，而石膏与碱性物质、淀粉、黏液质、胶质、蛋白质作用使石膏溶解度下降之故。第十九页，共七十四页，编辑于2023年，星期二甘草与不同中药配伍，甘草酸的煎出率也不同:单煎甘草的煎出率为100；甘草与厚朴、茯苓、龙胆配伍煎出率为110；甘草与陈皮、山栀子、泽泻、大枣、橙皮、桑白皮、柴胡、川芎、地黄、牡蛎、当归等配伍煎出率为90～110；甘草与黄芪、天冬、人参、白术、牛蒡子、薄荷、黄柏、麦冬、五味子、半夏、桂枝等配伍煎出率下降至60以下。第二十页，共七十四页，编辑于2023年，星期二2．生成化学动力学产物中药复方煎煮时，各成分之间发生水解、聚合、氧化、还原等各种化学反应，伴随产生新的物质，这些新物质统称为化学动力学产物。生脉散水煎液经UV、IR、MS及NMR谱鉴定，生成的新成分为5—羟甲基，2—糠醛(5—HMF)。四逆汤在煎煮过程中乌头碱水解，变为乌头原碱，毒性降低。麻黄汤在煎煮过程中，杏仁中的苦杏仁苷水解产物苯甲醛、桂枝的桂皮醛与麻黄碱发生化学反应，生成2种易分解的新化合物。第二十一页，共七十四页，编辑于2023年，星期二产生有毒物质含朱砂的中药制剂如朱砂安神丸、七厘散、冠心苏合丸等，不宜与还原性药物如溴化钾、溴化钠、碘化钾、碘化钠、硫酸亚铁等配伍，否则会产生溴化汞或碘化汞沉淀，有很强的刺激性，导致胃肠道出血或发生严重的药源性肠炎，出现腹痛、腹泻和赤痢样大便。含朱砂的中药制剂还可与薄荷、冰片、丁香、砂仁、桂皮、木香、苯甲酸钠形成可渗性汞盐，发生配伍禁忌。第二十二页，共七十四页，编辑于2023年，星期二3．产生浑浊或沉淀中药液体药剂在配制和贮藏过程中若配伍不当，可能产生浑浊或沉淀。（1）生物碱与苷类

糖基上含有羧基的苷类或其他酸性较强的苷类与生物碱结合，会产生沉淀。如甘草与含生物碱的黄连、黄柏、吴茱萸、延胡索、槟榔、马钱子共煎可发生沉淀或浑浊。两分子的小檗碱可与甘草皂苷的葡萄糖醛酸的两个羧基结合而沉淀沉淀在人工胃液中难溶，而在人工肠液中易溶，其溶解度随pH值的升高而明显增大。葛根黄酮、黄芩苷等羟基黄酮衍生物及大黄酸、大黄素等羟基蒽醌衍生物在溶液中也能与小檗碱生成沉淀。第二十三页，共七十四页，编辑于2023年，星期二（2）有机酸与生物碱金银花中含有绿原酸和异绿原酸，茵陈中含有绿原酸及咖啡酸。两药与小檗碱、延胡索乙素等多种生物碱配伍使用，均可生成难溶性的生物碱有机酸盐。该沉淀在肠中分解后，方可缓慢地呈现生物碱的作用。（3）无机离子的影响石膏中的钙离子可与甘草酸、绿原酸、黄芩苷等生成难溶于水的钙盐，以硬水作为提取溶剂时，含有的钙、镁离子能与一些大分子酸性成分生成沉淀。第二十四页，共七十四页，编辑于2023年，星期二（4）鞣质和其他成分结合生成沉淀鞣质和生物碱：大多数生物碱能与鞣质反应生成难溶性的沉淀，如大黄与黄连配伍，汤液苦味消失，而且形成黄褐色的胶状沉淀，该沉淀在人工胃液和人工肠液中均难溶。鞣质和皂苷：如含柴胡皂苷的中药与拳参等含鞣质的中药提取液配伍时可生成沉淀。在制备感冒退热颗粒剂时，应防止吲哚苷被拳参中的鞣质所沉淀，而被滤除。第二十五页，共七十四页，编辑于2023年，星期二鞣质与蛋白质、白芨胶生成沉淀，使酶类制剂降低疗效或失效。含鞣质的中药制剂如五倍子、大黄、地榆等与抗生素如红霉素、灰黄霉素、氨苄青霉素等配伍，可生成鞣酸盐沉淀物，不易被吸收，降低各自的生物利用度；含鞣质的中药制剂与含金属离子的药物如钙剂、铁剂等配伍易产生沉淀。含鞣质的中药较多，因此在中药复方制剂制备时，应防止相关成分的损失。第二十六页，共七十四页，编辑于2023年，星期二（5）贮藏过程溶液环境条件的改变会影响很多中药有效成分的溶解度。药酒采用热浸法制备，贮藏温度低于生产温度时易析出沉淀。药液中有效成分或杂质为高分子物质时，放置过程中受空气、光线等影响，胶体“陈化”而析出沉淀。如药酒、酊剂、流浸膏等制剂贮存一段时间后会析出沉淀。第二十七页，共七十四页，编辑于2023年，星期二4．变色药物制剂配伍引起氧化、还原、聚合、分解等反应时，分子结构中含有酚羟基的药物可产生有色化合物，影响外观或药效；与铁盐相遇，使颜色变深。易氧化变色的药物遇pH值较高的药物溶液时可发生变色现象。与某些固体制剂配伍也可能发生变色现象如碳酸氢钠、氧化镁粉末能使大黄粉末变为粉红色，这种变色现象在光照、高温、高湿环境或中反应更快。一般而言，只发生外观变化，不影响疗效的可通过加入微量抗氧剂，调整pH值延缓氧或单独制备、服用等方法，予以避免。产生有毒的变色反应，则属配伍禁忌。第二十八页，共七十四页，编辑于2023年，星期二5．吸湿、潮解、液化与结块吸温与潮解：吸湿性很强的药物，如中药的干浸膏、颗粒、某些酶、无机盐类等与含结晶水的药物相互配伍时，药物易发生吸湿潮解。使用吸湿性强的辅料时，也易使遇水不稳定的药物分解或降低效价。液化：能形成低共熔混合物的药物配伍时，可发生液化而影响制剂的配制。但根据剂型及治疗需要，制备中也可利用处方中低共熔混合物液化现象，如樟脑、冰片与薄荷脑混合时产生的液化。结块：粉体制剂如散剂、颗粒剂由于药物配伍后吸湿性增加而结块。同时也可能导致药物的分解失效。第二十九页，共七十四页，编辑于2023年，星期二6．粒径或分散状态的改变粒径或分散状态的改变可直接影响制剂的内在质量。乳剂、混悬剂中分散相的粒径可因与其他药物配伍而变粗，分散相聚结、凝聚或分层，导致使用不便或分剂量不准，甚至影响药物在体内的吸收。胶体溶液可因加入电解质或其他脱水剂使胶体分散状态破坏而产生沉淀。某些保护胶体中加入浓度较高的亲水物质如糖、乙醇或强电解质而使保护胶失去作用。第三十页，共七十四页，编辑于2023年，星期二（二）制剂学因素影响药效物质的作用机理

1．物理学作用机理药物在配伍制备、贮存过程中，因增溶、助溶、盐析、沉淀、吸附等物理作用，发生分散状态或物理性质的改变，从而影响到制剂的外观或内在质量的变化。含树脂的醇性制剂在水性制剂中析出树脂；吸附性较强的固体粉末(如活性炭、白陶土等)与剂量较小的生物碱盐配伍时，能因后者被吸附而在机体中不能完全释放；微晶的药物在水溶液中由于某些物质的溶解度改变而逐渐聚结成大晶体等。第三十一页，共七十四页，编辑于2023年，星期二（1）溶解度的改变

石膏不同组方随煎煮过程的进行，使石膏的溶解度表现不同。石膏主要成分为硫酸钙，常温下每100g水可溶解硫酸钙0．21g，42℃时硫酸钙的溶解度最大。测定7个含石膏汤剂中钙的含量，结果表明：大青龙汤中钙的含量最高，为50.5％(mg·g-1)，木防己汤中钙的含量最低，为18.6％(mg·g-1)。第三十二页，共七十四页，编辑于2023年，星期二（2）药渣吸附

甘草与44种中药配伍的实验表明，由于药渣吸附的影响，甘草与黄芩、麻黄、黄连等共煎时，甘草酸的含量下降约为60%。（3）盐析作用

盐析作用会使某些药物中的成分析出。例如甘草配合芒硝，由于芒硝的盐析作用，使部分甘草酸析出与药物残渣一起被滤除。第三十三页，共七十四页，编辑于2023年，星期二（4）增溶作用

糊化淀粉对酚性药物会产生增溶作用。例如芦丁在1％糊化淀粉溶液中的溶解度为纯水的3．8倍，在同样条件下槲皮素则可达6．5倍。糊化淀粉增加芦丁溶解度，是由于形成了淀粉—芦丁的复合体。甘草可使党参、茯苓；白术等药物的浸出物增加，也与甘草皂苷的增溶作用有关。（5）溶剂影响

不同溶剂的制剂配合在一起，常会析出沉淀。例如含树脂的醇性制剂，或薄荷脑、尼泊金等醇溶掖，与水性制剂配伍时可能产生沉淀。含盐类的水溶液加入乙醇时也同样可能产生沉淀。第三十四页，共七十四页，编辑于2023年，星期二2．化学作用机理药物成分之间发生氧化、还原、分解、水解、取代、聚合等化学反应而导致药物成分的改变。如出现变色、浑浊、沉淀、产生气体和发生爆炸等现象，以致影响药物制剂的外观、质量和疗效，甚至产生毒副作用。第三十五页，共七十四页，编辑于2023年，星期二（1）配位络合物中药含有的金属离子，在煎煮过程中进入溶液，与含有配位体的生物碱、黄酮、香豆精、葸醌、羧酸、蛋白质及含有一OH、一C00H、一CN、一S基团的成分形成配位络合物。生成的配位络合物在溶解度、熔点，紫外、红外、核磁共振谱、药效等方面与单体都不相同。麻黄碱、8—羟基喹啉、麦角新碱与Gu2+生成配位络合物。具有2—酚羟基或邻位二羟基的葸醌类化合物与pb2+、Mg2+形成络合物。黄芩苷与Al3+形成的黄芩苷铝，兼有黄芩苷抗菌和铝收敛作用。第三十六页，共七十四页，编辑于2023年，星期二（2）分子络合物分子络台物是指有机单体分子间靠静电作用、疏水作用、核移作用或交叠作用结合生成的复合物。在中药复方水煎液中生物碱与黄酮类、鞣质等生成分子络合物。皂苷与生物碱、酚性或甾萜类成分生成分子络合物。槟榔中的鞣质与常山中的生物碱，生成鞣酸生物碱络合物。甘草次酸与附子生物碱生成分子络合物。黄芩与黄连配伍水煎液中，黄连碱、小檗碱、巴马亭、药根碱、黄芩苷和汉黄芩苷组成络合物。第三十七页，共七十四页，编辑于2023年，星期二三、中药分离工艺设计原则要素

WHO要求：中成药优良品种的标准是“安全、有效、稳定、均一、经济”。——中药分离工艺设计的原则。1、安全、有效

（1）以相应指标性成分的转移率考察相应分离技术的关键性能参数对本中药实验体系的适用性，并与常规水提工艺和水醇法比较。（2）分别以常规水提工艺、水醇法工艺和所用分离技术新工艺制备样品，开展主要药效学和毒理学（安全性）的对比研究第三十八页，共七十四页，编辑于2023年，星期二例:生山栀-冬虫夏草复方不同方法提取物对急性呼吸窘迫综合征的作用严冬等(浙江大学药学院中药科学与工程学系)制备生山栀与冬虫夏草复方水提取液(总提液)、复方醇溶提取液(醇溶液)、复方醇沉(醇沉液)提取液。以静脉注射油酸复制兔ARDS模型,观察各提取物对兔急性呼吸窘迫综合征血气分析、肺系数、肺泡灌洗液(BALF)白蛋白含量及肺部病理改变的影响。结果:总提液、醇溶液能提高兔ARDS的血氧饱和度,降低肺系数、肺泡灌洗液白蛋白含量,减轻肺损伤程度。醇沉液则对上述指标改善作用不明显。探讨其有效的提取方法。第三十九页，共七十四页，编辑于2023年，星期二▲急性呼吸窘迫综合征模型筛选生山栀-冬虫夏草复方不同提取物生山栀-冬虫夏草复方水提取液醇溶提取液醇沉液兔ARDS模型

观察各提取物对兔急性呼吸窘迫综合征血气分析、肺系数、肺泡灌洗液(BALF)白蛋白含量及肺部病理改变的影响改善作用不明显第四十页，共七十四页，编辑于2023年，星期二例:何首乌提取工艺设计白海波等(浙江中医学院)分别以:何首乌提取物二苯乙烯苷水平(a)提取物抗氧化能力(b)为检测指标,对何首乌进行提取工艺设计,并检验二苯乙烯苷和抗氧化能力之间的相关性(c)。第四十一页，共七十四页，编辑于2023年，星期二▲何首乌提取工艺设计

正交实验法：乙醇浓度(A)、溶剂量(B)、提取时间(C)、提取次数(D)4因素、3水平二苯乙烯苷水平(a)抗氧化能力(b)显著线性相关(P<0.01)

第四十二页，共七十四页，编辑于2023年，星期二2、稳定、均一

中药生产的现状：

①提取工艺：水煮法、水醇法、醇水法，工艺路线长、能耗高，缺乏科学性；

②以浸膏收率衡量提取质量，没有按照中药的特性选择设计工艺，有效成分提取率低、杂质多；

③对提取过程的动态变化缺乏系统、深入研究，采用高科技成果少，与先进制造业差距大；

④诸多不规范(水、提取器材、操作程序等)；

⑤质量标准粗糙。

第四十三页，共七十四页，编辑于2023年，星期二要达到分离产物“稳定、均一”，就必须使分离过程“可控”：●提取、分离技术的单元操作工艺条件优选研究：以有效成分转移率为主要考核指标，设计正交实验，优选提取时间、次数、溶剂量、药液浓度及有关操作条件等工艺参数，确定最佳工艺条件。

●建立工艺过程SOP。第四十四页，共七十四页，编辑于2023年，星期二工艺优化深度研究:稳定性机理探讨▲四逆汤煎煮过程中乌头类生物碱的溶出和水解平衡王勇等(中国科学院长春应用化学研究所)利用电喷雾质谱分析,比较了制附子、四逆汤、四逆汤药渣和含有3种双酯型生物碱的混合对照品体系中的乌头碱类二萜生物碱。结果表明在煎煮过程中双酯型生物碱溶解并发生水解反应,而脂类生物碱则难溶于水。乌头碱、中乌头碱、次乌头碱水溶性相近,但是次乌头碱在水中的热稳定性更高,C19二萜骨架上C3取代基(2OH或2H)的变化影响生物碱的稳定性。从而提示四逆汤中的乌头碱类生物碱的种类及含量由其溶解性和化学稳定性共同决定。第四十五页，共七十四页，编辑于2023年，星期二其一，混合物中各组分都以相当的浓度存在其中需要考虑与各组分数相应的分离要素，因而从分离成本来看，选择可将能量综合利用的分离方法是为上策其二，是某一组分大量存在而其他各组分之和可作为少量不纯物质看待一般原则是首先分离大量存在的组分3.经济如何分离必要组分？以两个较极端情况分析中药实际生产中存在着由多种成分组成的混合物第四十六页，共七十四页，编辑于2023年，星期二可参考下述化工分离工艺设计意见：

从经济角度出发，设计分离工艺时：●应先试选简单的或比较简单的分离方法；●如果组分间的选择性在分离过程中基本不变，则应首先分离浓度最高的那个组分；●若可以使用蒸馏法，就应先行分离挥发度最大的组分；●在进行萃取或萃取蒸馏（共沸蒸馏）操作时，紧接着就应在下步工序使萃取剂和溶质分开；●应避免使用第二分离剂来除去或回收分离媒介（萃取剂等）。

第四十七页，共七十四页，编辑于2023年，星期二关于分离过程最优化模型的讨论

在分离科学中，最优化就是如何在最短的时间内，用最低的消耗以获得最佳的分离效果。这个整体最优化目标又涉及到多方面的局部优化：

●分离方法的选择，●试验方法的建立，●试验方案的设计，●试验方案中每一单元操作的优化，●各个单元操作之间的最佳组合，如此等等。第四十八页，共七十四页，编辑于2023年，星期二一般来说，分析测试及工业制备对分离最优化的要求是不完全相同的，前者因消耗很少，故多在追求最佳分离效果的前提下，以尽可能缩短分离时间为主，辅之以低耗能；而从工业生产是以追求最大经济效益为目的，故一切分离方法及选择分离工艺的优化均以此为基础。例如删除一步分离就能达到质量要求的简单工艺，但因成本高在工业生产就不会被采纳，而会采纳成本很低的，哪怕是多到2～3步的分离方案。即便是局限于分离科学这一狭窄领域中的一个细节，也难以一个通用的模型来描述最优化。第四十九页，共七十四页，编辑于2023年，星期二

四、中药提取、分离、浓缩等工艺研究技术要求

中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，做到科学、合理、先进、可行，使研制的产品达到安全、有效、可控和稳定。第五十页，共七十四页，编辑于2023年，星期二1.提取工艺研究

由于中药新产品的研制一般以中药材为起始原料，为可达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。

第五十一页，共七十四页，编辑于2023年，星期二

（1）

提取溶剂的选择中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预实验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。

第五十二页，共七十四页，编辑于2023年，星期二例:正交试验设计优化甘草附子汤的提取工艺（提取溶剂选择）高秋涛(沈阳药科大学)

对甘草附子汤的提取溶剂进行了考察,分别选择水、30%乙醇、50%乙醇、70%乙醇和95%乙醇为提取溶剂,选择抗炎和镇痛两个药理指标,采用巴豆油致小鼠耳肿胀实验和醋酸致小鼠扭体实验进行筛选,结果表明,使用50%乙醇为提取溶剂时药效结果最好，继而以浸膏得率、甘草中主要成分甘草酸的含量和桂枝中主要成分桂皮酸的含量为考察指标,利用正交试验设计法对甘草附子汤的提取工艺进行了优化。第五十三页，共七十四页，编辑于2023年，星期二▲甘草附子汤的提取工艺优化设计95%乙醇Ⅰ.抗炎和镇痛两个药理指标筛选提取溶剂药效结果最好Ⅱ.正交试验：浸膏得率、甘草酸、桂皮酸含量为考察指标优化提取工艺水30%乙醇50%乙醇70%乙醇第五十四页，共七十四页，编辑于2023年，星期二（2）

提取工艺路线的设计

例:提取工艺对脑得生抗大鼠局灶性脑梗死的影响（药味组合方式）欧来良等(南开大学)通过对脑得生不同提取工艺:分煎与合煎抗大鼠局灶性脑梗死影响的实验研究,探索中药复方分煎工艺在中药现代化进程中实施的可能性。脑得生按3法处理：药典法制备制剂脑得生各单味药分煎,吸附树脂富集、分离有效部位混合制剂脑得生各单味药合煎,吸附树脂富集、分离，有效部位混合制剂。第五十五页，共七十四页，编辑于2023年，星期二结果经3组治疗的大脑中动脉血栓模型大鼠的行为评分、脑组织梗死面积与模型组相比差异均有显著性(P<0101),组织病理变化较模型组也有明显改善。3组间相比差异无统计学意义。提示该方采用单味药有效成分或部位分别提取,而后组方所得复方制剂,并不会降低原方的整体疗效发挥。第五十六页，共七十四页，编辑于2023年，星期二▲不同药味组合提取、精制工艺对脑得生抗大鼠局灶性脑梗死的影响

混合制剂各单味药有效部位混合制剂有效部位3组间差异无统计学意义治疗大脑中动脉血栓模型大鼠的行为评分脑得生复方药典法制备制剂各单味药分煎,吸附树脂富集、分离全方合煎,吸附树脂富集、分离，第五十七页，共七十四页，编辑于2023年，星期二▲复壮胶囊方药提取药材组合方式的优选将处方中药材淫羊藿(A)、肉苁蓉(B)、枸杞(C)、人参(D)按下列方式组合成15组,用优选出的“SBE法”条件提取。ABCD；A+B+C+D；AB+C+D,AC+B+D,AD+B+C，BC+A+D,BD+A+C,CD+A+B；AB+CD,AC+BD,AD+BC；ABC+D,ABD+C,ACD+B,BCD+A。第五十八页，共七十四页，编辑于2023年，星期二以AB+C+D为例：

①

A、B两种药材合煎、滤过、离心、浓缩；

②C

分别单煎、滤过、离心、浓缩

③D合并上述①②③三种浓缩液。第五十九页，共七十四页，编辑于2023年，星期二提取液含量测定指标淫羊藿苷β-谷甾醇甜菜碱指标性成分人参二醇人参三醇复方药效物质

总糖干浸膏复合部位

乙醇精制液多成分色谱峰总积分面积对上述8个指标的数据作标准化处理。第六十页，共七十四页，编辑于2023年，星期二以淫羊藿苷等5个已知有效成分为指标,同时以总糖、浸膏得率、乙醇精制液多成分色谱峰总积分面积为指标，综合选择提取工艺。这样就体现了中药方剂药效物质提取中，坚持“有成分论,不唯成分论”，发挥活性混合物综合作用。实验结果根据各指标在工艺选择中的主次,确定加权系数，由下式计算：Y=(淫羊藿苷+β-谷甾醇+甜菜碱+人参二醇+人参三醇)×8+总糖×3+干浸膏×2+乙醇精制液多成分色谱峰总积分面积×2。第六十一页，共七十四页，编辑于2023年，星期二表1.15种供试液各指示成分测定值注:①Y1-Y7依次代表供试液中淫羊藿苷、β-谷甾醇、甜菜碱、人参二醇、人参三醇、总糖、干浸膏成分指标。第六十二页，共七十四页，编辑于2023年，星期二表2.15种乙醇精制液多成分色谱峰总积分面积供试液峰号总面积第六十三页，共七十四页，编辑于2023年，星期二8个指标的数据标准化处理方法将上述8个成分指标的含量测定数据,按下列公式分别进行标准化处理:X′i,j=,式中Xi,j为供试液i中8个成分j的相应数值,.Xj为15种供试液中成分j的平均值,Sj

为成分j的标准偏差,即为标准化后的值,分别将X′i,j加权后求和,即得综合评判指标Y

值。第六十四页，共七十四页，编辑于2023年，星期二表3.

15种供试液的标准化数据及综合评判值注:①Y1-Y8依次为供试液中淫羊藿苷、β-谷甾醇、甜菜碱、人参二醇、人参三醇、总糖、干浸膏及15种乙醇精制液多成分色谱峰总积分面积8个成分指标的标准化数据。②Y=(Y1+Y2+Y3+Y4+Y5)×8+Y6×3+Y7×2+Y8×2。第六十五页，共七十四页，编辑于2023年，星期二▲华海乙肝方提取药材组合方式的优选将华海乙肝方方