门冬氨酸钾注射液(代甲)

国家级3.1类新药国内独家上市门冬氨酸钾注射液低钾血症与钾缺乏治疗新进展当前第1页\共有29页\编于星期五\13点住院患者的低钾血症发生率约为20%,其中最常见原因为胃肠道疾病及手术。尽管低钾血症中多数患者的血钾水平都在3.0~3.5mmol/L之间,但仍有近25%的患者血钾低于3.0mmol/L。-2-消化系统疾病引起低钾血症的因素肝性脑病肝肾综合征昏迷的患者消化道梗阻频繁呕吐严重腹泻，长期腹泻使用泻药胃肠引流因此低钾血症成为临床非常常见的病理改变。当前第2页\共有29页\编于星期五\13点缺钾症与细胞内钾缺失机体失钾时，动员细胞内钾这一“巨大的钾贮存池”，释放钾进入血循环池与组织间隙池以阻止血钾降低，细胞内钾外移达到

100-200mmol时血钾浓度才开始降低。

血钾从4.5mmol/L降低到3.5mmol/L，细胞外液缺钾16mmol，机体总缺钾量已达

300mmol（主要为细胞内钾缺失），占机体总贮存量的8-10%。K+Na+-K+ATP酶ATP依赖性K+通道K+H+K+Na+ATP-3-当前第3页\共有29页\编于星期五\13点细胞内缺钾可增加患者乳酸酸中毒风险，是细胞损害的原因之一。缺钾钾缺乏对细胞代谢的影响：在体和离体动物实验证明：缺钾可抑制糖原和蛋白质合成，对葡萄糖的耐量降低。低钾培养液可使兔脑片有氧代谢转化为无氧代谢。-4-动物实验证明：缺钾时细胞内外发生离子交换。即细胞内K+逸出而细胞外Na+和H+进入细胞。缺钾比较严重时，细胞内Na+和H+的积聚可达到足以影响酶活性的程度。有学者研究发现：细胞钾后造成细胞代谢障碍，导致大量自由脂肪酸及乳酸在细胞内堆积，使细胞膜的通透性增高，细胞内CK释放入血，使血清CK增高当前第4页\共有29页\编于星期五\13点缺钾症治疗的首要目的：

对于K+缺乏组织或即将进入K+缺乏状态的组织，使K+接近并进入组织细胞内或防止其从组织细胞内漏出。血清钾水平在是钾缺乏的信号。补钾治疗时，在血清钾显著上升前，钾耗竭的细胞必须重新补足钾。应促进钾从细胞外转移至细胞内,增加细胞膜Na+-K+-ATP酶的活力,促使细胞摄取钾,降低细胞对钠离子的通透性,使细胞发生超极化,由此促进钾在细胞内的被动蓄积力。-5-当前第5页\共有29页\编于星期五\13点提高细胞内K+浓度，恢复细胞K+稳态优化细胞能量代谢，提高细胞内ATP浓度抑制无氧酵解，缓解细胞酸中毒门冬氨酸钾-6-门冬氨酸盐的体内代谢；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集I：24-27门冬氨酸钾小鼠腹腔注射后强制游泳实验；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集I：191-196红细胞对钾的吸收对比试验；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集I：191-196放射性门冬氨酸铷的血中动态研究；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集II：23-25细胞内阳离子的补充；麻醉师（德国），（1987），36（1），26-23静脉给钾引起的体内电解质变化日本《临床与研究》第47卷门冬氨酸钾(Potassiumaspartate,PA)是一种钾离子补充剂，在临床广泛使用。门冬氨酸钾的药效既有钾离子的作用，又有门冬氨酸的生化作用，两者协同增效。当前第6页\共有29页\编于星期五\13点门冬氨酸钾是目前国际公认的唯一理想的能量型补钾制剂：安全性高，可以大剂量给药；细胞内K+的保有量高；K+容易迅速被细胞摄取利用。

门冬氨酸钾是新型的能量型补钾制剂:研究证实门冬氨酸对细胞的亲和力很强，可作为钾离子的载体（与Na+依赖性谷氨酸转运体系有关）并为钠钾泵提供能量，使K+迅速转运至细胞内，提高细胞内K+浓度。与氯化钾等无机盐相比，在体内的行为有明显差异-7-门冬氨酸对K+的主动转运认为与Na+依赖型谷氨酸转运系统（XAG）有关K+Na+-K+ATP酶ATP依赖性K+通道细胞损伤细胞内钾离子浓度血钾浓度CBabK+H+K+Na+ASP-K+AATPK+的跨膜转运是机体防止高钾血症的主要机制。当前第7页\共有29页\编于星期五\13点门冬氨酸钾：优化细胞能量代谢---同时作用于胞浆与线粒体胞浆内----通过恢复细胞浆内钾浓度，活化相应酶系，促进丙酮酸向乙酰辅酶A转化

降低氧耗、抑制酸中毒线粒体内---门冬氨酸提升线粒体琥铂酸脱氢酶和细胞色素氧化酶的活性，促进三羧酸循环及底物水平磷酸化，增加ATP生成,并节约氧耗。门冬氨酸钾氧化磷酸化三羧酸循环ADP+Pi乙酰CoACoA葡萄糖丙酮酸2HCO2ATPO2H2O线粒体内胞浆内乳酸提高细胞内钾离子浓度草酰乙酸-8-当前第8页\共有29页\编于星期五\13点门冬氨酸钾：能够提高肝细胞摄取、转化和排泄胆红素，降低转氨酶，并提高对血氨的解毒能力

门冬氨酸门冬氨酸参与尿素循环，并为尿素合成提供能量-9-当前第9页\共有29页\编于星期五\13点门冬氨酸钾：参与细胞内氨基酸与核酸的合成，加速受损细胞的自我修复和再生过程。门冬氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷胱甘肽嘌呤碱结构嘧啶碱结构CO2CNCNCCCNC甲酰基谷氨酰氨甲酰基甘氨酸门冬氨酸

特异性提供氨基甲酰磷酸NCNCCC腺嘌呤A、鸟嘌呤G

胞嘧啶C、胸腺嘧啶T门冬氨酸钾参与细胞内氨基酸与核酸的合成，促进细胞三羧酸循环，优化细胞能量代谢，加速受损细胞的自我修复和再生过程。-10-当前第10页\共有29页\编于星期五\13点门冬氨酸钾最新实验研究当前第11页\共有29页\编于星期五\13点门冬氨酸钾注射液与全静脉营养输液的配伍稳定性考察

中国医科大学附属第一医院配液中心徐雅洁教授（投稿中）-12-当前第12页\共有29页\编于星期五\13点方法：将配制好的各个处方溶液在室温及4℃下放置48h，分别于0、4、8、12、24、28、48h取样，观察外观并测定其pH值、渗透压及粒径分布的变化情况。配制处方：参照医院静脉药物配置中心常用的TPN处方拟定6组配方进行实验，每组处方中平行4个处方，分别为原处方、等离子浓度的门冬氨酸钾处方、门冬氨酸钾最大量处方*1和氯化钾正常量门冬氨酸钾最大量处方*2，6组配制处方详见表1。第一组第二组第三组第四组第五组第六组复方氨基酸（18AA）注射液500ml500ml500ml500ml20%中长链脂肪乳注射液400ml250ml250ml250ml结构脂肪乳注射液250ml脂肪乳氨基酸葡萄糖注射液1440ml氨基酸葡萄糖注射液1000ml10%葡萄糖注射液500ml1000ml1000ml50%葡萄糖注射液300ml0.9%氯化钠注射液500ml10%氯化钠注射液10ml50ml氯化钾注射液40ml30ml30ml30ml40ml40ml葡萄糖酸钙注射液10ml10ml10ml10ml10ml30ml硫酸镁注射液2.5ml10ml2.5ml2.5ml脂溶性维生素注射液10ml10ml10ml10ml注射用水溶性维生素1amp1amp1amp2amp多种微量元素注射液10ml10ml10ml10ml注射用多种维生素（12）5ml甘油磷酸钠注射液10ml10ml10ml胰岛素注射液15iu15iu26iu26iu丙胺酰谷氨酰胺注射液100ml注：按照临床应用一价阳离子的总含量为130mmol/L计算[1]，*1为将氯化钾变成最大量的门冬氨酸钾，其他处方不变；*2为其他处方不变，加入最大量的门冬氨酸钾。当前第13页\共有29页\编于星期五\13点测定方法：室温和4℃下每组TPN液配制后分别于0、4、8、12、24、28、48h取样，观察外观并测定其pH值、渗透压和粒径分布的变化情况。-14-当前第14页\共有29页\编于星期五\13点结果：

溶液外观：六组实验中分别配制的TPN在4℃下放置48h溶液稳定，肉眼未见破乳、沉淀、变色等变化，室温下的样品在28h溶液稳定，但在48h处方1、3、4出现微量油滴。pH值：各组TPN处方的pH值均为5.8~6.2，室温及4℃下放置48h均无明显变化。渗透压：照中国药典方法测定，各组处方渗透压在室温及4℃下放置48h均无明显变化。粒径分布和平均粒径：取表1中各组TPN样品，用纯净水稀释后用粒径分析仪测定粒径分布，每个样品测定两次，考察平均粒径变化。结果随着时间的延长，平均粒径无明显变化，均在合格范围内。-15-当前第15页\共有29页\编于星期五\13点讨论门冬氨酸钾注射液在临床上作为电解质补充剂，用于各种原因引起的低钾血症。目前，临床上最常用于补钾的制剂为氯化钾，门冬氨酸钾为有机钾，与氯化钾相比不含氯离子，对机体内氯离子平衡无干扰，可用来解决高氯的低钾血症病人的补钾问题。门冬氨酸钾在人体内具有跨细胞膜主动转运能力，直接补充细胞内钾，提高了药品的临床疗效，降低了副作用。-16-当前第16页\共有29页\编于星期五\13点门冬氨酸钾对肝细胞内钾离子浓度变化及细胞膜Na+-K+-ATP酶活性的影响上海交通大学附属第一人民医院消化科上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海南京军区肝病中心发表于2012年4月第17卷第4期《肝脏》杂志后续研究国内已完成，现国际投稿翻译中德国部分研究进行中本课题由国家科技部“十二五”科技重大专项基金资助：No.2012ZX09401-004曾民德教授、陆伦根教授、陈成伟将军曾民德、

陆伦根等：门冬氨酸钾对肝细胞内钾离子浓度变化及细胞膜Na+·K+-ATP酶活性的影响，《肝脏》2012年4月第17卷第4期论著-17-当前第17页\共有29页\编于星期五\13点门冬氨酸钾明显促进K+进入细胞内，门冬氨酸钾组人和大鼠细胞内K+浓度均比空白组及KCL组升高（P<O．05）。但在两个时间点及两株细胞间并无明显差异(P>0．05)人和大鼠肝细胞内钾离子浓度测定结果-18-当前第18页\共有29页\编于星期五\13点门冬氨酸钾对细胞膜Na+-K+-ATP酶活性有明显的促进效应，该酶活性的升高显然与门冬氨酸钾促进K+进入胞内和其成分门冬氨酸促进细胞内能量代谢有关

细胞株空白组

KCl24h门冬氨酸钾24hKCl48h门冬氨酸钾48hL020.89±0.270.98±0.291.03±0.311.205±0.441.33±0.3BRL1.071±0.231.082±0.311.26±0.111.24±0.461.36±0.3门冬氨酸钾和氯化钾分别对两株细胞胞膜Na+-K+-ATP酶活性的影响-19-当前第19页\共有29页\编于星期五\13点门冬氨酸钾促进K+进入细胞内，门冬氨酸可通过内质网、线粒体发挥能量代谢作用及ATP补充，减轻了细胞内质网应激，抑制内质网相关性细胞凋亡。L02细胞空白组、软脂酸处理组、门冬氨酸钾干预组图片图中软脂酸处理组24h时可见大量漂浮的死细胞，48h时已贴壁细胞呈斑片状死亡，软脂酸+门冬氨酸钾处理组在同时间点细胞死亡相对减少。显微镜观察L02细胞超微结构-20-当前第20页\共有29页\编于星期五\13点国内多中心临床研究茅益民等门冬氨酸钾注射液治疗低钾血症的临床研究中国实用内科杂志2009,2,29(2),165-167二期临床，门冬氨酸钾注射液治疗各种原因引起的低钾血症的多中心临床研究本研究显示：门冬氨酸钾能够有效改善肝细胞损害所致的酶学改变，这种作用有可能与门冬氨酸建立和恢复正常的细胞稳态有关。治疗前后肝功能改善情况比较ALT(IU/L)AST(IU/L)SB(mmol/L)DSB(mmol/L)TP(g/L)

131.99±128.18187.29±241.1585.40±105.6635.41±64.4653.11±6.81代甲组治疗前

89.22±65.8281.90±75.7169.83±123.8229.23±71.0358.29±8.90代甲组治疗前

P值P=0.0021P=0.0001P=0.0125P=0.0117P=0.0006-21-当前第21页\共有29页\编于星期五\13点门冬氨酸钾注射液治疗价值：预防和治疗缺钾症的同时，改善细胞能量代谢、修复肝损害。作用于线粒体水平，降低细胞耗氧，对缺血性和非缺血性肝损伤均有益轻度缺钾（血钾左右，或长时间不能正常进食）患者，每日需补钾量30-40mmol中度缺钾（血钾左右）患者，每日需钾量50-70mmol，重度度缺钾（血钾<2.5mmol）患者，每日需补钾量80-100mmol，也可以按照公式计算补钾量：代甲（ml）=（4.5-实测血浆K+浓度）×体重（kg）×0.4采用静脉滴注：每500ml液体，可加入2支代甲，滴速每分钟不超过8ml也可采取微量泵大静脉泵入：推荐30ml门冬氨酸钾+20ml液体，3-5小时泵入对于特殊患者可通过鼻饲或口服可与大部分药物安全配伍代甲10ml/支，含门冬氨酸钾1.712g，含钾离子0.39g，10mmol

10%氯化钾10ml/支，含氯化钾1g，含钾离子0.52g，13.3mmol4支门冬氨酸钾与3支KCl含钾量相当-22-当前第22页\共有29页\编于星期五\13点门冬氨酸钾注射液与门冬氨酸钾镁注射液的比较药品不良反应信息通报（第50期）警惕门冬氨酸钾镁注射剂的严重过敏反应国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，门冬氨酸钾镁注射剂的安全性问题比较突出，严重过敏反应病例较多，，主要不良反应表现为过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难等。存在超适应症及超剂量用药现象。游离Mg2+过高易发生过敏反应，而且游离的Mg2+抑制NCX正向转运Ca2+的作用，加重因细胞内Ca2+超载而引起的损伤。相关建议门冬氨酸钾镁注射剂易发生过敏反应。在给药期间应对患者密切观察，一旦出现过敏症状，则应立即停药或给予适当的救治措施。-23-当前第23页\共有29页\编于星期五\13点含钾量不同门冬氨酸钾注射液10ml含K+10mmol，有效成分全部为L-门冬氨酸钾，药理活性高于消旋体。门冬氨酸钾镁10ml含K+2.92mmol。由DL-门冬氨酸合成。文献报导D-门冬氨酸钾具有神经毒作用，临床会引起副作用发生率的增加。临床应用最大安全使用剂量不同门冬氨酸钾注射液临床最大安全使用剂量是门冬氨酸钾镁注射液的17倍门冬氨酸钾镁作为钾离子、镁离子的复方制剂，其钾、镁离子的比例不符合人体生理需求（人体钾镁离子的比值为6:1），在使用其补钾时有可能造成患者的血浆镁离子增高，引起患者神经肌肉系统症状：嗜睡、腱反射减弱或消失、肠麻痹以及呼吸功能抑制等一系列危险症状。门冬氨酸钾注射液与门冬氨酸钾镁注射液的比较-24-当前第24页\共有29页\编于星期五\13点与传统补钾制剂KCl的比较虽然补充氯化钾是纠正低钾血症最常用的办法，但研究表明，在某些情况下，尽管持续低钾，补充的钾也会随尿排出，血钾并不升高。

这是因为KCl为无机钾，只能补充细胞外钾。需要细胞膜钠钾泵的耗能转运，才能进入细胞。摄入的KCl约90%在4h内可以从尿中排出。KCl与代谢性酸中毒：K+主要存在于细胞内,K+缺乏亦以细胞内为主,因此,在纠正钾缺失的过程中几乎所有的K+都存留在细胞内。输注KCl的净效应是细胞外液的强阴离子(Cl-)潴留,而大部分强阳离子进入了细胞内。这使血浆和细胞外液的SD下降，SD(为强离子差=[强阳离子]-[强阴离子])降低引起代谢性酸中毒。门冬氨酸钾注射液：具有国家专利，能量型有机钾，优化细胞能量代谢，主动补充细胞内钾，消除细胞肿胀，逆转细胞损伤-25-当前第25页\共有29页\编于星期五\13点KCl、门冬氨酸钾补钾效果比较（国外既往研究）给药后尿液中K+离子浓度的变化代甲组KCl组注射前40min80min120min160min静脉给钾引起的体内电解质变化日本《临床与研究》