抗菌药物临床合理应用讲义

抗菌药物临床合理应用引言1928年－弗莱明的发现，造就了青霉素的诞生，这一年被视为“抗生素元年”，开启抗生素时代。1940年－钱恩、弗罗里正式提纯生产青霉素二战期间大规模应用2引言从此结束了感染疾病控制的黑暗年代青霉素使外科手术死亡率60%↘15%相继链霉素、金霉素、氯霉素、土霉素……从放线菌和霉菌……200个（2008年）较上个世纪人类平均寿命增加了近20岁，其中10岁归功于抗生素3在抗菌药物治愈并挽救了许多患者生命的同时,也出现了由于不合理应用抗菌药物导致的不良后果,如不良反应的增多、细菌耐药性的增长、以及治疗的失败等,给患者健康乃至生命造成重大影响。抗菌药物的不合理应用表现在诸多方面:无指征的预防用药,无指征的治疗用药,抗菌药物品种、剂量的选择错误,给药途径、给药次数及疗程不合理等。为提高细菌性感染的抗菌治疗水平,保障患者用药安全及减少细菌耐药性,卫生部2004年8月19日公布《抗菌药物临床应用指导原则》4

主要内容抗菌药物基础知识抗菌药物临床应用基本原则抗菌药物临床应用的管理抗菌药物应用合理性评价抗菌药物临床应用案例分析5一、抗菌药物基础知识6

概念抗生素抗菌素抗菌药物抗微生物制剂抗生素抗菌素抗菌药物抗微生物制剂抗感染≠抗炎7

抗菌药物的临床应用抗菌药物的应用目的预防，治疗抗菌药物的品种选择经验性和目标性（针对性）抗菌药物的使用方法局部与全身（口服，肌注，静脉）单用与联合抗菌治疗的策略序贯疗法升阶梯与降阶梯治疗轮换用药8

抗菌药物的分类按作用机制9

抗菌药物的分类杀菌剂b-内酰胺类、万古霉素、喹诺酮、氨基糖苷、磷霉素抑菌剂大环内酯、四环素、氯霉素、林可霉素类、磺胺类按抗菌谱窄谱异烟肼、夫西地酸、氨曲南广谱四环素、氟喹诺酮、碳青霉烯类、两性霉素B10

抗菌药物的分类按化学结构b-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、单环类）氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类四环素类林可酰胺类糖肽类噁唑烷酮类硝基咪唑类11

抗菌药物的分类抗真菌药物吡咯类（三唑类、咪唑类）烯丙胺类（特比萘芬）多烯类（两性霉素B）棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净）12

细菌的耐药机制天然耐药（固有耐药）G-对万古霉素，肺炎克雷伯杆菌对氨苄西林后天耐药染色体介导－自发突变（1/106~1/108）质粒介导－耐药基因转移耐药基因表达形式产生灭活酶－使药物失活，如b-内酰胺酶靶位点的改变－b-内酰胺、万古膜渗透性改变－铜绿对b-内酰胺泵出机制－喹诺酮13

常见病原体G+球菌葡萄球菌属金黄色葡萄球菌－MSSA，MRSA凝固酶阴性葡萄球菌－MSCNS，MRCNS链球菌属化脓链球菌－（b-溶血）草绿色链球菌－（a-溶血）肺炎链球菌（双球菌）肠球菌属粪肠球菌屎肠球菌14

常见病原体G+杆菌无芽孢杆菌棒状杆菌－白喉杆菌李斯特菌有芽孢杆菌炭疽杆菌（需氧菌）艰难梭菌（厌氧菌）15

常见病原体G-杆菌肠杆菌科肠杆菌属：产气、阴沟埃希菌属：大肠埃希菌志贺菌属：痢疾杆菌克雷伯菌属：肺克、产酸克变形菌属：奇异变形杆菌沙门菌属：伤寒、副伤寒沙门菌、肠炎沙门菌沙雷菌属：其它：枸橼酸杆菌属、摩根菌属16

常见病原体G-杆菌嗜血杆菌属：流感、副流感嗜血杆菌军团菌属：嗜肺军团菌弯曲杆菌属：空肠、大肠弯曲菌螺旋菌属：幽门螺旋菌弧菌属：霍乱弧菌假单胞属：铜绿假单胞菌、嗜麦芽寡养假单胞菌（嗜麦芽黄单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌）不动杆菌产碱杆菌17

常见病原体G-球菌淋病奈瑟菌（淋球菌）脑膜炎奈瑟菌（脑膜炎双球菌）18

常见病原体

厌氧菌19二、抗菌药物临床应用基本原则抗菌药物临床应用指导原则,200420

抗菌药物临床应用基本原则2.1治疗应用基本原则2.2预防应用基本原则2.3特殊病生理患者应用的基本原则21

.2.1治疗应用基本原则22

治疗应用的基本原则选择治疗方案选择药物病原学指征23

治疗应用的基本原则－1.指征.发热的原因感染(细菌/病毒等)炎症反应肿瘤坏死物吸收(手术)中枢其它发热感染的患者一定发热？答案：否.明确感染方有指征24

治疗应用的基本原则－1.指征.详细病史症状体征体温咳嗽咳痰腹痛尿急尿频血尿影像学检查CTPET超声实验室检查血常规尿常规CRPESR涂片、培养G、GM试验感染综合分析判定－存在感染25

治疗应用的基本原则－2.病原学理想状态必须在开始抗菌药物治疗前留取相应标本送培养根据培养和药敏结果选择很难实现病情危重－尽快给予治疗－留标本培养阴性结果或假阳性结果医生没有意识患者不配合判断最常见的最可能的致病菌26

治疗应用的基本原则－2.病原学明确病原学选药有依据感染存在医院内感染住院48小时后出院48小时内细菌为主致病力弱耐药性强社区（医院外感染）细菌/病毒/支原体致病力强通常不耐药27

治疗应用的基本原则－2.病原学感染存在是社区？还是院内？感染部位呼吸道皮肤循环中枢泌尿道心血管腹腔28

治疗应用的基本原则－2.病原学呼吸道感染上呼吸道感染：病毒为主，通常无需抗感染治疗社区获得性肺炎：肺炎球菌/流感嗜血杆菌/卡他莫拉菌/支原体/衣原体/军团菌/病毒医院获得性肺炎：铜绿假单孢菌/MRSA/不动杆菌/产ESBL的肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌29

治疗应用的基本原则－2.病原学皮肤软组织感染疖/痈/丹毒:金葡菌/化脓链球菌坏死性筋膜炎:化脓性链球菌、嗜盐弧菌、亲水气单胞菌属气性坏疽:产气荚膜梭状芽胞杆菌、败血梭状芽胞杆菌、溶组织梭菌或诺维梭菌I类切口手术后:G+球菌（葡萄球菌、链球菌）II、III类切口手术后：需氧菌和厌氧菌的混合感染(结肠/胆道/阴道等)30

治疗应用的基本原则－2.病原学泌尿道感染社区（非复杂性）：大肠杆菌(90%)院内（复杂性）：变形杆菌、铜绿假单孢菌、肠球菌、克雷伯杆菌、念珠菌脓肿：金葡菌、大肠杆菌31

治疗应用的基本原则－3.药物选择根据病原菌种类和药敏结果选择经验性治疗－病原体、部位注意体外试验的局限性根据作用特点和药代动力学特点（吸收、分布、代谢、排泄）靶向性－局部器官组织浓度根据患者病生理情况选择肝功异常肾功异常老年人儿童妊娠哺乳期32

治疗应用的基本原则－3.药物选择

抗菌药物品种选用原则：根据病原菌种类及细菌药物敏感试验的结果而定。有条件的医疗机构，在病人开始抗菌药物治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养。危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，随后根据细菌培养及药敏结果，调整给药方案。33

治疗应用的基本原则－4.方案选择给药途径病情严重程度生物利用度单次剂量和次数病情严重程度PK/PD理论特殊病生理疗程的选择注意评估疗效权衡利弊联合用药34

治疗应用的基本原则－4.方案选择联合用药指征病因未明的严重感染（感染性休克、重症肺炎）单一抗菌药物难以控制的混合感染（需氧和厌氧）单一抗菌药物不能控制的严重感染（IE）联合用药可显著增加抗菌作用(铜绿、隐球菌)感染部位抗菌药物不易渗入(化脓性脑膜炎)较长期用药细菌易产生耐药（结核）352.2预防应用基本原则36

内科、儿科预防用药用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。37

内科、儿科预防用药患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者(如免疫缺陷者)，预防用药应尽量不用或少用。对免疫缺陷患者，宜严密观察其病情，一旦出现感染征兆时，在送检有关标本作培养同时，首先给予经验治疗。如：HIV患者移植患者38

内科、儿科预防用药通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克（除感染性）、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。39

外科手术预防用药目的:预防手术后切口感染，以及清洁-污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。用药依据：手术野有否污染或污染可能40

外科手术预防用药清洁手术（I类切口）

手术野为人体无菌部位，局部无炎症，无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官，手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物。41

民外科手术预防用药清洁-污染手术（II类切口）手术部位涉及开放性腔道，存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用抗菌药物。42

外科手术预防用药污染手术（III类切口）此类手术需预防用抗菌药物术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。43

外科手术预防用药－给药方案术前：切皮前0.5~2h给药，或麻醉开始时给药术中：手术时间超过3小时，或失血量大（>1500ml），可手术中给予第2剂术后：抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。清洁手术：时间较短(<2h)，术前1剂即可清洁-污染手术：24~48h污染手术：依据患者情况酌量延长44.2.3特殊病生理患者应用的基本原则45

特殊病生理患者应用的基本原则肝功减退患者肾功减退患者老年人新生儿、儿童妊娠妇女哺乳期妇女46肝功能减退患者应用47

肾功能减退患者应用48

肾功能减退时剂量的调整依据.肾功能损害程度.抗菌药物肾毒性的大小.药物的药代动力学特点.药物经血透或腹透清除的程度49

老年患者应用特点组织器官呈生理性退行性变（肾功能、肝功能）免疫功能也见减退发生不良反应多见，但不典型用药注意事项肾功减退，成人正常剂量，可能造成蓄积→估算肌酐清除率，调整给药方案易发生不良反→选用低毒杀菌剂抗菌药物，毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用，注意血药浓度监测50

抗菌药物在新生儿患者中的应用药物的给药间期通常较成人或年长儿为长主要经肝脏代谢的抗菌药(如氯霉素、磺胺药)及经肾排泄的抗菌药(如氨基糖苷类、万古霉素)应尽量避免应用，必须采用时应进行血药浓度监测不可用氟喹诺酮类不宜肌注给药需按日龄而调整给药方案(1个月内)51FDA妊娠期用药分类A类：在孕妇中进行的研究无危险性B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或动物中有毒性，而人类研究无危险性C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益52

哺乳期患者应用药物的乳汁分泌，通常不超过哺乳期患者每日用药量的1%（依据说明书）少数药物乳汁中分泌量较高，如氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、甲硝唑等青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低然而无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳

53三、抗菌药物临床应用的管理54

抗菌药物分级管理分级原则非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效、副作用少，对细菌耐药性影响较小，价格相对低廉的抗菌药物。限制使用：与非限制作用的抗菌药物相比较，在药物疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等方面存在局限性，不宜作为首选推荐使用的抗菌药物特殊使用：不良反应明显不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；药品价格昂贵的抗菌药物；其它特殊需要限制使用的抗菌药物。55

抗菌药物分级管理分级管理办法使用权限非限制－经治和住院医师以上限制－主治医师以上特殊－主任医师、科主任不得越权或超范围使用抗菌药物，临床需要时，应严格履行越级审批手续，填写审批表特殊情况时，经治医师可越权用抗菌药物1天，病历中应及时记录使用原因分析，并尽快后补越级临床上越级使用抗菌药物三次及以上时，须全科会诊或经医务科审批后方可执行56以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理：

重点加强Ⅰ类切口手术预防用药的管理和控制Ⅰ类切口手术一般不预防使用抗菌药物确需使用时，要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间给药方法要按照《抗菌药物临床应用指导原则》有关规定，术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。57

严格控制氟喹诺酮类药物临床应用：进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理经验性治疗仅限于肠道感染、CAP和社区获得性泌尿系统感染

其它应用，参照药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选58

严格执行抗菌药物分级管理制度

“特殊使用”类别：（一）四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；（二）碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；（三）多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；（四）抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等。59加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作建立抗菌药物临床应用预警机制（一）对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。（二）对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药。（三）对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。（四）对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。60四、抗菌药物应用合理性评价61

遵循3R原则正确的病人（Rightpatient）正确的药物（Rightantibiotic）正确的方案（Rightplan）无指征—“有益无害”—不够谨慎，滥选择起点过高—“广谱安全”—思路不清，乱剂量、次数—“大剂量1次/日”—无效易耐药，差62

联合用药合理性评价有无联合用药指征——必要性联合方案是否正确——适宜性有无预期疗效——有效性是否遵照费用廉价——经济性63

抗菌药物联合应用效果有效联合繁殖期/快速杀菌剂+静止期杀菌剂——协同作用繁殖期杀菌剂+快速杀菌剂——协同作用快速抑菌剂+缓慢抑菌剂——相加作用无效联合繁殖期/快速杀菌剂+快速抑菌剂——拮抗作用繁殖期杀菌剂+缓慢抑菌剂——无关作用64

抗菌药物临床应用案例分析案例分析——（1）

基本情况与过程患儿4岁,出现流涕、咳嗽、体温38.8度氏，家长给服用阿莫西林干糖浆、盐酸吗啉胍片及小儿速效感冒冲剂两天，未见好转，来医院就诊。诊断为上呼吸道感染。处方：复方氨基比林注射液1ml，肌肉注射以退热。0.9%氯化钠注射液100ml+头孢拉定粉针3g，5%葡萄糖注射液100ml+鱼腥草注射液20ml，0.9%氯化钠注射液100ml+氨苄西林钠针2g，静脉滴注，以及其他对症治疗。抗菌治疗12天后，患儿出现腹泻，水样便中可见膜状物。住院后做血常规、便常规加细菌培养，最终诊断为上呼吸道感染（病毒性）合并假膜性肠炎。65

抗菌药物临床应用案例分析分析该患儿初服盐酸吗啉胍症状未见明显好转，医生遂考虑为细菌感染属误诊，进一步联用多种抗菌药物，最终导致患儿并发假膜性肠炎。提示上呼吸道感染（如感冒）可为病毒感染、细菌感染或二者混合感染，但我为病毒感染，不应使用抗菌药物，除非有辅助检查证实存在细菌感染。对于单纯病毒感染，使用抗病毒药不一定能立竿见影，但不能因此就认为合并细菌感染。66

抗菌药物临床应用案例分析案例分析——（2