医学专题-A第四讲-新药开发原理和方法(讲授1)

第四讲新药(xīnyào)开发原理

第一页，共五十三页。编辑课件半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大(jùdà)消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。第二页，共五十三页。编辑课件发现(fāxiàn)新药的途径…第三页，共五十三页。编辑课件随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选(shāixuǎn)等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。第四页，共五十三页。编辑课件

药物(yàowù)作用的生物学基础第五页，共五十三页。编辑课件根据药物在分子水平上的作用方式(fāngshì)，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（StructurallyNonspecificDrug）和特异性结构药物（StructurallySpecificDrug）。非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。

第六页，共五十三页。编辑课件

药物的构效关系、药物作用方式

构效关系（SAR）——药物的化学结构与活性的关系

药物从给药到产生药效的过程可分为

药剂相、药物动力相和药效相三个阶段，药物的结构对每一相都产生重要影响，

1.非特异性结构药物

其药理作用主要受药物理化性质的影响，与化学结构关系较小。一般认为是通过物理化学过程起作用，稍改变其结构化学结构，对药理作用的影响不明显。(404页)

例如(lìrú)：全麻药。

根据药物的作用(zuòyòng)方式将药物分成下列两种类型第七页，共五十三页。编辑课件2.特异性结构药物（多数药物）

其药理作用依赖于药物特异(tèyì)的化学结构及特异(tèyì)的空间结构。

通常需与机体内三维结构的受体契合而产生药理效应。化学结构稍加改变，就会直接影响其药物活性（如：电子分布、分子构型构象等起着决定性的作用）。

例如：甾体激素、镇痛药等。

第八页，共五十三页。编辑课件

药物结构

决定

物理性质(wùlǐxìngzhì)结构类型化学性质立体结构

影响决定

非特异性结构药物特异性结构药物

生物活性

第九页，共五十三页。编辑课件三.

药物设计

目的：提高寻找(xúnzhǎo)新药的合理性，减少盲目性，加快新药研究的步伐。

研究内容：（1）开拓性研究——改进现有的药物或有效化合物。

（2）探索性研究——寻找新的先导化合物或设计新的分子结构。构效关系的研究是药物设计的基础。本节重点讨论药物结构对药效的影响。第十页，共五十三页。编辑课件

化学结构与药效关系（一）药物产生药效的决定性因素1.首先必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位(bùwèi)。2.与作用部位的受体发生作用。

这两个因素都与药物的化学结构关系密切，是构效关系研究的重要内容。有的药物体外试验具有强烈活性（符合受体要求），但体内几乎无效，说明其结构并不一定具有转运过程所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故体内几乎无效(药效与理化性质有关)。有的药物虽易转运到达作用部位，但与受体嵌和不良,同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切)。50左右(zuǒyòu)%无效原因第十一页，共五十三页。编辑课件(二）理化性质对药效的影响

口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。药物的药代动力学（吸收、转运、分布、代谢、排泄）会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学性质是由药物的理化性质决定的。药物在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。

以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。

药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的有效浓度，从而影响活性（如：青霉素）。此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。理化性质中，对药效影响较大的主要(zhǔyào)是溶解度、分配系数、解离度。

第十二页，共五十三页。编辑课件1.溶解度、脂水分配系数对药效的影响药物

一定(yīdìng)水溶性一定水溶性（亲水性）（亲脂性）

扩散转运通过脂质生物膜

血液或体液进入细胞内（至作用部位）

适宜、合适(héshì)的P（脂水分配系数）必须(bìxū)具有第十三页，共五十三页。编辑课件

药物在体内转运、扩散进入血液循环，达到(dádào)有效浓度，需要一定的水溶性（亲水性）。

通过各种脂性细胞膜与作用部位（受体、DNＡ、酶）结合生效，又需要有一定的脂溶性（亲脂性）。所以：

药物必须既具有一定的水溶性

又具有一定的只溶性

才能产生药效，否则无效。

口服药物

强亲水性或强亲脂性都将显著降低药效或无效。

第十四页，共五十三页。编辑课件

例如：抗疟药血液循环需脂溶性红细胞膜、疟原虫膜

疟原虫DNA生长(shēngzhǎng)、繁殖

抗疟药效进入(jìnrù)穿过(chuānɡuò)作用干扰产生需水溶性第十五页，共五十三页。编辑课件

例如：巴比妥类药物名称结构离子型分子(fēnzǐ)型

巴比妥酸99.9%（无效）

三乙基苯基巴比妥100%

（无效）

第十六页，共五十三页。编辑课件

苯巴比妥50%

50%（离子型）

（分子(fēnzǐ)型）

有效第十七页，共五十三页。编辑课件例如：

抗精神失常药

药名R

脂溶性药效异丙嗪H

镇静

氯丙嗪Cl抗精神失常三氟丙嗪

CF3

强效抗精神失常

改变药物的结构（先导化合物的优化），可改变其脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度），从而改变了药物的作用，或影响了药效(yàoxiào)的强弱。

RR（副作用）第十八页，共五十三页。编辑课件

分子的结构取代基对脂水分配系数P影响：

基团P值引入：羟基5~150倍

脂氨基2~100倍

卤素原子(yuánzǐ)4~20倍

甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍

第十九页，共五十三页。编辑课件2.解离度对药物的影响有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，以离子型和分子(fēnzǐ)型混存于体液中且存在动态平衡。

药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离成离子，以离子型起作用。（1）穿过生物膜需要脂溶性的分子型。（2）与受体结合、相互作用需要离子型。（3）吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。

第二十页，共五十三页。编辑课件例如：磺胺(huánɡàn)药的解离常数与制菌强度有关（1）解离常数在6.5~7.2之间，抗菌活性最强。

（2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。

事实上，许多较好的磺胺药（SD、SMZ等）的解离常数均在6~7.4之间。

磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。

第二十一页，共五十三页。编辑课件

例如：巴比妥类药物药名解离常数分子型%药效(yàoxiào)

无取代类巴比妥酸4.120.052无效单取代5-苯基巴比妥3.750.022无效乙基巴比妥7.050.00+苯巴比妥7.450+

丙烯巴比妥7.766.61异戊巴比妥7.975.97+戊巴比妥8.079.92+己琐巴比妥8.490.00+

1，3，5-三乙基-5-苯基巴比妥0.0100.00无效5，5-双取代(qǔdài)类五取代(qǔdài)类第二十二页，共五十三页。编辑课件一、药物(yàowù)作用的生物靶点能够与药物分子结合(jiéhé)并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3％；其余17％药物的作用靶点尚不清楚。

第二十三页，共五十三页。编辑课件1.以受体为靶点药物与受体结合(jiéhé)才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。第二十四页，共五十三页。编辑课件现已有几百种作用(zuòyòng)于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR（G-蛋白偶联的受体）的激动剂或拮抗剂。例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂阿芬他尼等。

第二十五页，共五十三页。编辑课件G-蛋白(dànbái)偶联受体（G-proteincross-linkedreceptor）第二十六页，共五十三页。编辑课件G蛋白(dànbái)偶联型受体－G蛋白(dànbái)－腺苷酸环化酶信号转导途径示意图第二十七页，共五十三页。编辑课件G蛋白(dànbái)偶联型受体－G蛋白(dànbái)－腺苷酸环化酶信号转导途径示意图第二十八页，共五十三页。编辑课件近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。现已知道，肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型，多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体有m、k、s、d、e亚型等。孤儿受体(orphanreceptor)是近年来提出的一种新概念，是指其编码基因与某一类(yīlèi)受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。第二十九页，共五十三页。编辑课件2.以酶为靶点：

由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成(gòuchéng)了一类重要的药物作用靶点。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和力和特异性。近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。

第三十页，共五十三页。编辑课件近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂等一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及(yǐjí)有关的NOS抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。第三十一页，共五十三页。编辑课件3.以离子通道为靶点：

带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程(guòchéng)的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance第三十二页，共五十三页。编辑课件这方面的研究(yánjiū)近年来进展较快。如：

作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂，如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗。

III类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。

第三十三页，共五十三页。编辑课件4.以核酸(hésuān)为靶点：

人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞(xìbāo)无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术(antisensetechnology)抑制癌细胞(xìbāo)增殖。以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。

第三十四页，共五十三页。编辑课件二、药物作用(zuòyòng)的体内过程药物在体内(tǐnèi)发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相（pharmacokineticphase）来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相（pharmcodynamicphase）来阐述。第三十五页，共五十三页。编辑课件1.动力学时相：

对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除(ADME)。药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能(kěnéng)与影响其体内动力学过程有关。

吸收(xīshōu)(absorption）分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(excretion)

第三十六页，共五十三页。编辑课件2．药效学时相：

结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生(chǎnshēng)与药效有关的一系列生理效应。

第三十七页，共五十三页。编辑课件三、药物一受体相互作用的化学(huàxué)本质药物分子和受体的结合(jiéhé)，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合(jiéhé)是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的几种化学键的情况。生长因子和受体…第三十八页，共五十三页。编辑课件1．共价键结合(jiéhé)：

这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其(yǔqí)作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。第三十九页，共五十三页。编辑课件具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用(zuòyòng)就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。第四十页，共五十三页。编辑课件2．非共价键的相互作用：

化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较短时间内持续。药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定(wěndìng)，使其不太易于从作用部位除去。

第四十一页，共五十三页。编辑课件带有电荷(diànhè)的蛋白多肽链…第四十二页，共五十三页。编辑课件药物-受体之间形成(xíngchéng)的这种离子键的结合，是非共价键中最强的一种，是药物受体复合物形成(xíngchéng)过程中的第一个结合点。其他尚有多种非共价键形式，在药物-受体相互作用过程中起着重要的作用。第四十三页，共五十三页。编辑课件受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构(fēnzǐjiéɡòu)中的电荷分布正好与其特定受体区域相适应，那么药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电荷）产生静电引力。药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电荷）产生静电引力。当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物。

第四十四页，共五十三页。编辑课件局部麻醉药分子(fēnzǐ)与受体相互作用模型…

第四十五页，共五十三页。编辑课件四、药物与受体相互作用的立体(lìtǐ)效应由蛋白质组成(zǔchénɡ)的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对