慢性肾脏疾病治疗思考

慢性肾脏疾病治疗思考中南大学湘雅二医院彭佑铭目前一页\总数一百二十一页\编于六点医师应勤于思考

1887年卢比.华尔兹油画《医生》目前二页\总数一百二十一页\编于六点遗传因素环境因素遗传性疾病传染性疾病环境因素与遗传因素的关系肾脏疾病治疗的哲学问题肾脏疾病目前三页\总数一百二十一页\编于六点ESRD缓解痊愈临床表现病理病因微生物肿瘤糖尿病高血压高血脂肾结石轻微病变系膜增生膜性肾病毛内膜增肾炎新月体硬化性肾炎浮肿蛋白尿血尿血压增高生化变化未病之病将病之病已病之病上医中医下医CKD干预思考肾脏疾病治疗的哲学问题发展认识目前四页\总数一百二十一页\编于六点肾脏的解剖结构目前五页\总数一百二十一页\编于六点肾脏的解剖结构目前六页\总数一百二十一页\编于六点肾脏的解剖结构目前七页\总数一百二十一页\编于六点肾脏的解剖结构目前八页\总数一百二十一页\编于六点肾脏的解剖结构目前九页\总数一百二十一页\编于六点肾脏的解剖结构目前十页\总数一百二十一页\编于六点肾脏的解剖结构目前十一页\总数一百二十一页\编于六点肾脏的解剖结构目前十二页\总数一百二十一页\编于六点肾脏的解剖结构目前十三页\总数一百二十一页\编于六点肾脏的解剖结构目前十四页\总数一百二十一页\编于六点肾脏的解剖结构目前十五页\总数一百二十一页\编于六点慢性肾脏疾病定义分期及发病率目前十六页\总数一百二十一页\编于六点慢性肾脏疾病定义标准1、肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）>/=3个月,可以有或无GFR下降,可表现为下面任何一条:

肾脏病理学检查异常肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2、GFR<60ml/min/1.73m2>/=3个月,有或无肾脏损伤证据慢性肾脏疾病定义分期及发病率目前十七页\总数一百二十一页\编于六点慢性肾脏疾病分期阶段描述GFRml/min/1.73m2

处理方案CKD危险增加>/=90，有危险因素筛查，减少危险因素1肾脏损伤GFR正常或增加>/=90诊断治疗，减少CVD危险，延缓进展2轻度下降60-89评估进展3中度30-59治疗并发症4重15-29替代治疗准备5肾衰竭<15（透析）替代治疗K/DOQI推荐计算GFR公式:Cockcroft-Gault公式:Ccr(ml/min)=[(140–年龄)х(0.85女性)]/(72хScr)慢性肾脏疾病定义分期及发病率目前十八页\总数一百二十一页\编于六点CKDESRD1million20million慢性肾脏疾病定义分期及发病率慢性肾脏疾病发病率：城市10%；农村11%；欧美稍低目前十九页\总数一百二十一页\编于六点湖南省1184例ESRD血液透析病人不同年份病因组成目前二十页\总数一百二十一页\编于六点湖南地区IgA肾病所占ESRD病因中的比重IgA肾病其他慢性肾炎慢性肾炎

IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病，常以单纯血尿和/或蛋白尿为主要表现，肾活检是确诊IgA肾病的主要方法。IgAN是导致慢性肾衰竭的常见原因之一。IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病目前二十一页\总数一百二十一页\编于六点2011年新导入患者的原发病情况54.219.49.92.72.810.9原发性肾小球疾病糖尿病肾病高血压肾损害肾结石多囊肾病其它原发疾病2010年新导入2011年新导入原发性肾小球疾病55.7%54.2%糖尿病肾病17.3%19.4%高血压肾损害9.6%9.9%肾结石3.0%2.8%多囊肾病2.7%2.7%其它11.7%10.9%目前二十二页\总数一百二十一页\编于六点病因层面干预目前二十三页\总数一百二十一页\编于六点慢性肾脏疾病原发病因原发性肾脏疾病IgA肾病继发性肾脏疾病糖尿病肾病原发性高血压肾损害梗阻性肾病其他病因层面干预目前二十四页\总数一百二十一页\编于六点原发性肾小球疾病病因层面干预IgA肾病占40～50％目前二十五页\总数一百二十一页\编于六点26概述IgA肾病的临床特点血尿/血尿+蛋白尿大于95%纯蛋白尿小于5%尿检异常起病隐匿（半数体检发现）相当部分或多或少存在上呼吸道感染尿检多为血尿/血尿+蛋白尿部分伴有高血压肾功能不全目前二十六页\总数一百二十一页\编于六点27概述IgA肾病病理表现特点病理表现多样化系膜增殖轻微病变新月体局灶节段硬化增生硬化目前二十七页\总数一百二十一页\编于六点呼吸道感染消化道感染血液中多聚IgA增多血尿蛋白尿高血压肾损害病因病理生理临床表现我们的研究思路病因层面干预

-IgA

肾病

目前二十八页\总数一百二十一页\编于六点29扁桃体是粘膜免疫系统最大器官目前二十九页\总数一百二十一页\编于六点我们在思考IgAN是否存在扁桃体粘膜免疫过度的免疫应答???病因层面干预

-IgA

肾病

目前三十页\总数一百二十一页\编于六点一些长期的临床病例随访研究的结果提示病情早期的扁桃体切除可以改善IgA肾病患者的尿检异常并维持稳定肾功能[刘伏友，彭佑铭等.中华肾病杂志,1993,9(1).]

。自1988年开始，HottaO等

以扁桃体切除＋激素，治疗超过500例的IgAN病人，发现早期治疗可使绝大部分病人进入临床缓解期，即尿检无异常期[ActaOtolaryngolSuppl.2004Dec;(555):43-8]

。

AkagiH

等对肾活检证实为IgA肾病的71例患者,其中41例切除扁桃体。十年回顾性对照研究。发现即使扁桃体切除组肾小球损伤重于对照组，但手术组的临床缓解率、肾功能稳定率、肾脏生存率均高于对照组[ActaOtolaryngolSuppl.2004,555:38-42]

。扁桃体摘除与IgA肾病疗效观察病因层面干预

-IgA

肾病

目前三十一页\总数一百二十一页\编于六点

XieY等观察了1973至1980年间通过肾活检确诊118例（其中48例切除扁桃体）IgAN患者长期肾脏存活率。10年后，扁桃体切除组和对照组的肾脏存活率分别为89.6%和63.7%[KidneyInt.2003,63(5):1861-7]

。

KomatsuH等将IgAN患者分为扁桃体切除+激素组和单用激素组，发现扁桃体切除组蛋白尿与血尿的缓解率均高于对照组。重复肾活检，发现患者系膜增殖和IgA沉积明显减少，且联合治疗在消除蛋白尿的效果相当于对照组的6倍[ClinJAmSocNephrol.2008,3(5):1301-7]

。我们近期研究也证实，在切除腭扁桃体后适时抗感染、适当给予雷公藤多甙和/或联用ACEI及ARB治疗等，可使病人血尿和/或蛋白尿获得较长期缓解[刘虹彭佑铭刘伏友中华肾脏病杂志2009

25

(1):

64-65]。扁桃体摘除与IgA肾病疗效观察病因层面干预

-IgA

肾病

目前三十二页\总数一百二十一页\编于六点位于呼吸道和消化道的入口处属于粘膜相关淋巴组织(MALT)在粘膜局部产生IgA发挥免疫效应扁桃体隐窝易为细菌病毒存留繁殖，形成病灶血液供应十分丰富静脉血汇入颈内静脉扁桃体结构与功能Waldeyer环病因层面干预

-IgA

肾病

目前三十三页\总数一百二十一页\编于六点腭扁桃体咽扁桃体腭扁桃体舌根扁桃体腭扁桃体咽扁桃体腭扁桃体舌根扁桃体未吞咽吞咽扁桃体环安检门扁桃体环是空气和食物进入人体的安检门目前三十四页\总数一百二十一页\编于六点■扁桃体的主要功能是作为抵抗病毒、细菌和食物抗原进入上呼吸道及消化道的第一道防线。■免疫组化研究显示在8岁之前扁桃体比在8岁之后活跃。IgA免疫细胞总数在5-7岁达到高峰

，此后随年龄增长减少。■血清IgA与唾液分泌的IgA水平在11至13岁达到成人水平。■学龄前儿童的扁桃体作为一个局部的粘膜免疫防御结构是重要的。扁桃体结构与功能病因层面干预

-IgA

肾病

目前三十五页\总数一百二十一页\编于六点■扁桃体功能细胞有T,B淋巴细胞、树突状细胞等。■扁桃体T淋巴细胞在网状上皮中约占细胞数量40%，在淋巴滤泡占5%-l0%。主要作用为接受抗原提呈细胞(APC)传递抗原信息后产生各种细胞因子，促进B淋巴成熟。■滤泡间区可以产生IgG、IgA、IgM和IgD；生发中心可以产生少量IgM和IgD。树突状细胞为扁桃体中主要的APC。■

B细胞产生的分泌型IgA二聚体具有亲水特性，能够防止细菌或病毒粘附和侵入上呼吸道粘膜

。■扁桃体激活的T细胞可产生Th-1型和Th-2型细胞因子，充分显示了它们既能支持细胞免疫介导的应答又支持体液免疫介导应答的多样性[AmJPathol157:2023–2035,2000]。

扁桃体结构与功能病因层面干预

-IgA

肾病

目前三十六页\总数一百二十一页\编于六点IgAN组生发中心CD21反应强于非肾炎组在小结间区，IgAN组CD3反应强于非肾炎组IgAN组生发中心CD68反应强于非肾炎组非肾炎组IgAN组IgAN组IgA阳性细胞多IgAN扁桃体过度免疫应答证据扁桃体免疫病理形态学改变与非肾炎组不同刘莎，彭佑铭，刘虹,刘伏友IgA肾病与慢性扁桃体炎患者腭扁桃体病理形态学对比研究中华肾脏病杂志2007；23；11，非肾炎组IgAN组非肾炎组IgAN组非肾炎组IgAN组病因层面干预

-IgA

肾病

目前三十七页\总数一百二十一页\编于六点IgAN扁桃体过度免疫应答证据

CD5+CD19+

B

细胞在IgAN扁桃体表达增强

IgAN与no-IgAN扁桃体CD5+CD19+B细胞百分率的比较（P<0.01）中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料2009组别nCD5+CD19+B细胞百分率中位数CD5+CD19+B细胞四分位间距IgAN100.11950.113-0.123no-IgAN100.0400.024-0.058CD19+CD5+B细胞IgANCD19CD5No-IgAN病因层面干预

-IgA

肾病

目前三十八页\总数一百二十一页\编于六点IgA1阳性细胞

在IgA肾病病人扁桃体中的表达IgA1表达在扁桃体中浆细胞的胞浆，其阳性细胞弥漫分布在上皮内、上皮下交界区、小结帽。生发中心、弥漫淋巴组织表达较少组别nIgA1阳性细胞百分率中位数IgA1阳性细胞四分位间距IgAN100.06550.0615-0.080no-IgAN100.03550.021-0.043IgAN组与非肾炎组扁桃体IgA1阳性细胞百分率的比较（P<0.01）中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料2009IgANNo-IgAN病因层面干预

-IgA

肾病

目前三十九页\总数一百二十一页\编于六点IgAN扁桃体过度免疫应答证据

脂多糖和灭活甲型链球菌刺激IgAN病人扁桃体单个核细胞产生IgA1甲型链球菌上调IgA肾病TMCs上清液IgA1/IgA比例(P<0.05)甲型链球菌、脂多糖刺激后，IgA、IgA1产生明显增加。甲型链球菌刺激后IgA1/IgA比例上升中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料2009病因层面干预

-IgA

肾病

目前四十页\总数一百二十一页\编于六点IgAN扁桃体过度免疫应答证据

IgAN病人扁桃体单个核细胞IgA类别转换相关基因表达IgA肾病扁桃体单个核细胞Iα-Cα胚系转录本mRNA表达上调IgA肾病扁桃体单个核细胞胞嘧啶脱氨酶（AID）mRNA

表达上调中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料2009病因层面干预

-IgA

肾病

目前四十一页\总数一百二十一页\编于六点

甲型链球菌上调IgANTMCsFcαRI蛋白表达中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料2009IgAN扁桃体单个核细胞IgA受体FcαRI表达IgAN扁桃体过度免疫应答证据未刺激组IgANTMCsFcαRImRNA

表达高病因层面干预

-IgA

肾病

目前四十二页\总数一百二十一页\编于六点IgAN组术后第3天血清IgA、IgA1水平较术前增高（n=17）

血清指标术前术后0小时术后1天术后3天术后5天IgA（g/L）2.57±0.792.52±0.882.58±1.013.19±1.22*2.64±0.82IgA1（g/L）2.29±0.872.12±0.722.31±0.842.89±1.27*2.24±0.75非肾炎组手术前后血清IgA和IgA1水平无显著变化（n=17）

血清指标术前术后0小时术后1天术后3天术后5天IgA（g/L）2.03±0.541.90±0.471.96±0.661.96±0.561.84±0.52IgA1（g/L）1.68±0.471.55±0.431.69±0.651.62±0.521.59±0.45IgAN组发生尿检恶化率高与血清IgA1同步分组有尿检恶化无尿检恶化合计发生率(﹪)IgAN组15（血尿/蛋白尿增加）2（血尿/蛋白尿未增加）1788.20﹪**非肾炎组2（仅蛋白尿微量）15（尿检正常）1711.76﹪IgAN扁桃体过度免疫应答证据

IgAN扁桃体摘除术前后血清IgA1及尿检变化中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料2009病因层面干预

-IgA

肾病

目前四十三页\总数一百二十一页\编于六点过度免疫应答适度免疫应答适度免疫应答适度免疫应答腭扁桃体摘除并非只是清除病灶腭扁桃体摘除或非手术处理由过度免疫应答变为适度免疫应答IgAN扁桃体摘除降低过度的免疫应答??病因层面干预

-IgA

肾病

目前四十四页\总数一百二十一页\编于六点45扁桃体的作用骨髓来源IgA肾病的学术争议与非IgA扁桃体有差异摘除扁桃体可改善尿检异常尽管是回顾性研究RCT难操作IgA肾病骨髓中有大量IgA1浆细胞IgA病人骨髓移植给非IgA病人出现肾炎非IgA骨髓移植给IgA病人肾炎减轻是否存在粘膜免疫轴？目前四十五页\总数一百二十一页\编于六点粘膜相关淋巴组织(扁桃体?)淋巴细胞再循环粘膜相关淋巴组织骨髓脾脏胸腺血液循环淋巴循环何维主编医学免疫学人民卫生出版社第一版2005淋巴细胞再循环淋巴细胞归巢病因层面干预

-IgA

肾病

目前四十六页\总数一百二十一页\编于六点47菜花型萎缩粘连型充血肿胀型火山型黄色斑点型溃疡型粘液包裹型正常IgAN是否需要治疗干预的其他标记物

IgA肾病腭扁桃体表型目前四十七页\总数一百二十一页\编于六点mTTh0BmBAgDCTh1Th2pBpB低糖基化多聚IgA1生发中心扁桃体粘膜免疫骨髓？？？？？？过强的粘膜免疫应答？？？胸腺IgAN扁桃体过度免疫应答的认识粘膜-骨髓轴病因层面干预

-IgA

肾病

目前四十八页\总数一百二十一页\编于六点49“扳机式”损伤粘膜免疫组织骨髓抗原IgA肾病治疗环节思考肾脏肾脏：损伤-修复，再损伤-再修复-------硬化肾脏病理改变的多样化抗原目前四十九页\总数一百二十一页\编于六点肾活检明确为IgA肾病肾脏IgA免疫荧光及病理改变扁桃体表观尿液成分改变确定腭扁桃体处理指征血尿和/或蛋白尿未消失抗感染治疗1个月免疫抑制治疗3～6个月有蛋白尿或/和肾纤维化者合用ACEI＋ARBIgAN治疗的新思路???手术或非手术？？象汽车保养一样,对IgAN患者进行终身医学维护??病因层面干预

-IgA

肾病

目前五十页\总数一百二十一页\编于六点51

0%20%40%60%80%100%0136912随访时间IgA肾病患者未切扁桃体血尿缓解情况无效部分缓解完全缓解中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（2011）IgAN是否需要治疗干预的其他标记物

IgA肾病腭扁桃体表型（摘除后血尿变化）目前五十一页\总数一百二十一页\编于六点52

注：切除扁桃体后IgA肾病患者血尿缓解持续时间中位数30.9月，未切除扁桃体IgA肾病患者血尿缓解持续时间中位数6.3月，P＜0.05.IgA肾病病人摘除“病态”腭扁桃体对血尿缓解持续时间的影响n=201n=187中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（2011）IgAN是否需要治疗干预的其他标记物

IgA肾病腭扁桃体表型（摘除后血尿变化）目前五十二页\总数一百二十一页\编于六点53

0%20%40%60%80%100%-12-9-6-3-10136912随访月份IgA肾病患者切除扁桃体前后蛋白尿缓解情况无效部分缓解完全缓解0%20%40%60%80%100%0136912随访时间IgA肾病患者未切扁桃体蛋白尿缓解情况无效部分缓解完全缓解中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（2011）IgAN是否需要治疗干预的其他标记物

IgA肾病腭扁桃体表型（摘除后蛋白尿变化）目前五十三页\总数一百二十一页\编于六点54

注：切除扁桃体后IgA肾病患者蛋白尿缓解持续时间中位数

36月，未切除扁桃体IgA肾病患者蛋白尿缓解持续时间中位数5.5±1.41月(P＜0.05).

IgA肾病病人摘除“病态”腭扁桃体对蛋白尿缓解持续时间的影响n=201n=187中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（2011）IgAN是否需要治疗干预的其他标记物

IgA肾病腭扁桃体表型（摘除后蛋白尿变化）目前五十四页\总数一百二十一页\编于六点551年后：25个肾小球，1个球性硬化，2个节段硬化(3/25=0.12)IgA+IgA++1年前：14个肾小球，2个细胞新月体，1个纤维新月体（3/14=0.22）女，34岁，血尿+蛋白尿（2+~3+），第一次肾活检，激素3月停用，摘扁桃体，小剂量激素+MMF3个月后血尿蛋白尿消失，6个月后重复肾活检IgA肾病1年重复肾活检目前五十五页\总数一百二十一页\编于六点56IgA肾病5年重复肾活检5年前：23个肾小球，8个肾小球球性硬化，3个肾小球节段性硬化，1个肾小球纤维性新月体形成(12/23=0.52)5年后：19个肾小球，5个肾小球球性硬化，其余肾小球系膜细胞、系膜基质节段性轻度增生（5/19=0.26），IgA(3+)5年后：7个肾小球，肾小球系膜细胞、系膜基质节段性轻度增生5年前：28个肾小球，6个肾小球球性硬化，2个肾小球节段性硬化（8/28=0.29）IgA(+)IgA(3+)IgA(-)男，45岁，第一次肾活检时，血尿蛋白尿，血肌酐156nml/l,轻度高血压，激素+免疫抑制，血尿蛋白尿消失，复发频率高，第二年摘除扁桃体，继续用药，血尿蛋白尿消失，血肌酐正常，停药八个月，接受第二次肾活检，随后骁悉1片维持3个月。女，26岁，第一次肾活检时，血尿蛋白尿，血肌酐正常，激素+免疫抑制，半年难恢复正常，摘除扁桃体，继续免疫抑制治疗，逐渐好转，已发，一年后，血尿蛋白尿消失，停药一年接受第二次肾活检目前五十六页\总数一百二十一页\编于六点肥胖糖尿病高血压高血脂病因层面干预–糖尿病，高血压

目前五十七页\总数一百二十一页\编于六点病因层面干预–糖尿病，高血压

目前五十八页\总数一百二十一页\编于六点糖尿病肾病发病概况全球两亿糖尿病病人其中30～40％患有糖尿病肾病病因层面干预–糖尿病，高血压

目前五十九页\总数一百二十一页\编于六点肾结石多饮水病因层面干预–梗阻性肾病

目前六十页\总数一百二十一页\编于六点病理层面干预目前六十一页\总数一百二十一页\编于六点病理层面干预目前六十二页\总数一百二十一页\编于六点免疫损伤局部血流动力学损伤网络信息处理中心

肾脏结构重朔RASMMP/TIMPPA/PAI病理层面干预目前六十三页\总数一百二十一页\编于六点肾脏固有细胞肾小球系膜细胞，肾小球上皮细胞，肾小球内皮细胞，肾间质成纤维细胞，肾小管上皮细胞肾脏局部侵润细胞巨噬细胞，血小板，多形核白细胞和淋巴细胞等

在慢性进展中这些细胞不仅可以直接合成细胞外基质，而且可以产生蛋白酶调节细胞外基质的代谢

肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化病理层面干预目前六十四页\总数一百二十一页\编于六点

肾脏初始损伤（炎症免疫、高血压、高糖，等）炎症细胞肾脏固有细胞血液动力学改变炎症介质细胞因子生长因子RAS纤溶系统，AGEs

补体，MIFIL-1,IL-6,TGF-betaAngIIPAI-1

细胞张力改变ECM合成降解肾脏结构重塑肾小球血液动力学改变（三高）肾脏硬化慢性肾脏疾病的病理机制病理层面干预目前六十五页\总数一百二十一页\编于六点免疫因素和非免疫因素对肾小球的影响免疫因素非免疫因素时间推移病理层面干预目前六十六页\总数一百二十一页\编于六点ATII对肾小球硬化的作用

生长因子(TGF-beta)

AngII

直接作用基质

PAI-1t-PA纤维蛋白溶解

u-PA

Fogo,etal.AJKD2001病理层面干预目前六十七页\总数一百二十一页\编于六点PAI-1的作用

tPAuPA

纤溶酶原

纤溶酶

PAI-1PAI-2

纤维蛋白

纤维蛋白降解产物

Alpha2-AP病理层面干预目前六十八页\总数一百二十一页\编于六点局部RASPA/PAIMMPs/TIMPs肾小球血流动力学紊乱信号通路，细胞因子网络病理层面干预目前六十九页\总数一百二十一页\编于六点糖皮质激素免疫抑制剂ACEI&ARB肾炎治疗史上三个里程碑病理层面干预目前七十页\总数一百二十一页\编于六点HistoryofImmunosuppressantDevelopment1910s CTX(nitrogenmustards)1949 Hench-Corticosteroids

(NobelPrize)1952 Elion–6-MP(NobelPrize),AZA1972 Hoffmeister-MTX1983 Calne-CSA1993 Starzl-FK5061995 Solinger-Mycophenolatemofetil

1998 Bartlett–Leflunomide1998 BiologicalAgents1999 Morris-Rapamycin病理层面干预目前七十一页\总数一百二十一页\编于六点糖皮质激素基本构型曲安西龙强的松龙强的松OHO6119166位甲基化（受体结合）；11位羟基化（不经肝）；9位氟化（HPA轴抑制）；16位羟基化（盐皮质活性）怎样合理使用糖皮质激素？病理层面干预目前七十二页\总数一百二十一页\编于六点常用糖皮质激素类药物的比较类别药物对受体的亲和力*水盐代谢

（比值）糖代谢（比值）抗炎作用

（比值）短效氢化可的松1.01.01.01.0可的松0.010.80.80.8中效泼尼松0.050.63.53.5泼尼松龙2.20.64.04.0甲泼尼龙11.90.55.05.0曲安西龙(去炎松)1.905.05.0长效地塞米松7.103030倍他米松5.4030-3525-35*胎儿肺细胞

病理层面干预目前七十三页\总数一百二十一页\编于六点这能否认为是标准口服糖皮质激素疗程吗？612163060标准疗程要服多少强的松？病理层面干预目前七十四页\总数一百二十一页\编于六点RAS系统与KKS的联系激肽原血管紧张素原（1～12）Ang

I（1～10）Ang

II（1～8）Ang1～7激肽释放酶肾素ACEACE缓激肽（BK）肽链内切酶无活性肽BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体AT1－7受体无活性肽血管收缩基质增生醛固酮分泌血管舒张抗增殖淍亡？血管完整性

PAI-1血管舒张抗增殖病理层面干预目前七十五页\总数一百二十一页\编于六点ACEI和ARB在RAS系统与KKS的地位激肽原血管紧张素原（1～12）Ang

I（1～10）Ang

II（1～8）Ang1～7激肽释放酶肾素ACEACE缓激肽（BK）肽链内切酶无活性肽BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体AT1－7受体无活性肽血管收缩基质增生醛固酮分泌血管舒张抗增殖淍亡？血管完整性

PAI-1血管舒张抗增殖ACEIARB病理层面干预目前七十六页\总数一百二十一页\编于六点肾小球硬化靶向治疗假设

细胞凋亡，细胞外基质分泌减少，降解增加病理层面干预目前七十七页\总数一百二十一页\编于六点病理层面干预目前七十八页\总数一百二十一页\编于六点病理层面干预目前七十九页\总数一百二十一页\编于六点病理层面干预目前八十页\总数一百二十一页\编于六点病理层面干预目前八十一页\总数一百二十一页\编于六点病理层面干预目前八十二页\总数一百二十一页\编于六点糖尿病肾病分期Mogensen(1984年)I期：肾小球高滤过和肾脏肥大期（部分缓解）II期：正常白蛋白尿期（运动后白蛋白尿）III期：早期糖尿病肾病（UAE20-200ug/min,30-300ug/24h,BP升高）IV期：临床糖尿病肾病（大量蛋白尿，GFR，

KW结节）V期：终末期肾衰竭（GFR1ml/month下降）病理层面干预目前八十三页\总数一百二十一页\编于六点希氏内科学（1997年，20版）早期糖尿病肾病（UAE20-200ug/min,30-300ug/24h,6个月内重复检查2次）临床期糖尿病肾病

UAE持续超过20-200ug/min或尿蛋白超过0.5g/24h，肾功能进行性下降，血压增高。除外其他肾病晚期糖尿病肾病

氮质血症水肿高血压加重合并其他微血管病变病理层面干预糖尿病肾病分期目前八十四页\总数一百二十一页\编于六点Brenner(Kidney2000年)正常白蛋白尿(Normoalbuminuria)微量白蛋白尿(Microalbuminuria)肾病（Nephropathy）病理层面干预糖尿病肾病分期目前八十五页\总数一百二十一页\编于六点希氏内科学（2007年，23版）病理层面干预糖尿病肾病分期目前八十六页\总数一百二十一页\编于六点希氏内科学（2007年，23版）病理层面干预目前八十七页\总数一百二十一页\编于六点分期

GFR

UAE血压病理病程1高滤过高于正常小于30mg/d正常肥大02微量白蛋白尿高于正常－正常30-300开始增高肥大－基质增多5-153明显蛋白尿正常－下降300增高基质增多－K-W结节10-204进展性肾病下降增高增高K-W结节－硬化15-255ESRD小于15ml/min大量增高硬化25-30Thekidney–physiologyandpathophysiology2007（4th）病理层面干预糖尿病肾病分期目前八十八页\总数一百二十一页\编于六点糖尿病肾病的发病机制ThepolyolpathwayThehexosaminebiosyntheticpathwaySignalingthroughproteinkinaseCOxidativestressasacommoninitiatorNonenzymaticglycationofproteinsRoleofamadori-glycatedalbuminRenin-angiotensin-aldosteronesystemTGF-bedaisthecommon,downstreammediatorofdiabeticnephropathyHypoxiaanddiabeticnephropathyThekidney–physiologyandpathophysiology2007病理层面干预目前八十九页\总数一百二十一页\编于六点糖代谢异常细胞内葡萄糖水平增高高糖细胞膜葡萄糖转运体功能失常多元醇代谢通路的激活NADPH+H+NADP-激活醛糖还原酶（AR）山梨醇脱氢酶（SDH）葡萄糖山梨醇果糖NAD-NADH+H-山梨醇细胞内聚集细胞内高渗细胞结构破坏NA-KATP活性降低竞争性结合肌醇载体耗竭肌醇池病理层面干预目前九十页\总数一百二十一页\编于六点糖代谢异常蛋白激酶C（PKC）激活PKC血小板二酰甘油（DAG）合成血高葡萄糖影响和调节血管多种生理功能细胞合成ECM增多钾钠ATP酶抑制

启动增强ECM转录水平

PLA2活性增加NO生成降低增加PAI-1病理层面干预目前九十一页\总数一百二十一页\编于六点糖代谢异常糖基化终末产物（AGE）影响AGE生成的因素：高糖、时间、蛋白半衰期（胶原）葡萄糖+氨基酸R

amadri产物（糖-蛋白复合物）AGESchiff缄数天数周、数月胶原降解减慢基质堆积基膜增厚肾小球肥大硬化病理层面干预目前九十二页\总数一百二十一页\编于六点

（导致糖尿病肾病发生功能形态学改变的基础）肾小球高滤过肾小球毛细血管压增高（糖尿病肾损伤关键）入球和出球小动脉阻力下降入球小动脉阻力下降更明显细胞因子作用糖代谢异常病理层面干预目前九十三页\总数一百二十一页\编于六点肾小球毛细血管压增高肾小球高滤过肾功能恶化蛋白尿细胞增生ECM增多血浆中大分子物质滞留内皮细胞系膜细胞上皮细胞张力增高病理层面干预目前九十四页\总数一百二十一页\编于六点病理层面干预目前九十五页\总数一百二十一页\编于六点糖尿病肾病的诊断问题糖尿病＋蛋白尿＝糖尿病肾病？病理层面干预目前九十六页\总数一百二十一页\编于六点糖尿病肾病的诊断问题病例1男，49岁，发现血糖增高2～3年，高血压4～5年，蛋白尿3月。2003年6月人院。住院后肾活检：系膜基质增宽。病理层面干预目前九十七页\总数一百二十一页\编于六点糖尿病肾病的诊断问题病例2男，64岁，糖尿病10年，近年用胰岛素控制血糖，07年7月感冒3～5天好转，3～5天后出现大量蛋白尿，在省内多家医院诊断为“糖尿病肾病”，经常规治疗4个月无好转，11月下旬作肾活检。口服糖皮质激素10余天后，尿蛋白已明显减轻。病理层面干预目前九十八页\总数一百二十一页\编于六点糖尿病肾病的诊断问题病例2免疫荧光IgG(+)、IgM(+)沉积于毛细血管襻；16个肾小球，1个肾小球球性硬化，其余肾小球系膜细胞、系膜基质节段性轻度增生，基底膜不厚，毛细血管腔开放尚可。刚果红染色：阴性。考虑为：轻微病变病理层面干预目前九十九页\总数一百二十一页\编于六点糖尿病肾病的诊断问题糖尿病肾病的诊断应该是：排除性诊断？病理层面干预目前一百页\总数一百二十一页\编于六点临床层面干预目前一百零一页\总数一百二十一页\编于六点高血压的严重程度慢性肾脏疾病（CKD）进展历程150120906030150GFRml/min/1.73m2微量白蛋白尿大量白蛋白尿高血压和蛋白尿是慢性肾脏病进展的重要危险因素第1阶段高灌注第2阶段肾功能轻度第5阶段ESRDESRD：终末期肾病，即需要血透或肾移植第3阶段肾功能中度第4阶段肾功能重度SeguraJ,etal.KidneyIntern2004;92（Suppl）:S45-S49心血管和肾脏危险临床层面干预目前一百零二页\总数一百二十一页\编于六点控制蛋白尿控制血压<130/80mmHg<300mg/24hr临床层面干预目前一百零三页\总数一百二十一页\编于六点

高血压的定义是年轻和老年成人中，连续测量血压值≥140/9018岁及以上成人的血压分类分类收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)理想血压