第十二章-血液系统疾病的药物治疗

第十二章--血液系统疾病的药物治疗第一页，共31页。第一节缺铁性贫血

缺铁性贫血是体内铁的储存不能满足正常红细胞生成的需要而发生的贫血。是由于铁摄入量不足、吸收量减少、需要量增加、铁利用障碍或丢失过多所至。形态学表现为小细胞低色素性贫血。缺铁性贫血不是一种疾病，而是疾病的症状，症状与贫血程度和起病的缓急相关。男性Hb<120g／L；女性<110g／L；孕妇<100g／L。第二页，共31页。治疗原则：补充铁剂、去除病因。治疗药物的选用1、首选口服铁剂。口服铁剂有效的表现：5天外周血中网织红细胞计数升高，7~10天达到高峰；2周血红蛋白升高，2个月左右恢复正常。正常后应继续服药3~6个月。2、以下情况可使用注射剂：不能耐受口服铁剂；口服铁剂加重原有消化道疾病；吸收障碍；需迅速获得疗效。常用铁剂用法用量见表12-1第三页，共31页。药物不良反应及防治口服铁剂可引起胃肠道刺激，导致恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。应饭后服用。注意黑便。药物相互作用第四页，共31页。第二节巨幼细胞贫血

巨幼细胞性贫血是由于脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所引起的一种贫血，主要系体内缺乏维生素B12或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍引起。本症特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞系列，并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列。该巨幼红细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。约95％的病例系因叶酸或（和）维生素B12缺乏引起的营养性贫血，其早期阶段，单纯表现为叶酸或维生素B12缺乏者临床上并不少见。营养性巨幼细胞贫血具有地区性，我国以山西和陕西省等西北地区较多见，患病率可达5.3％。第五页，共31页。维生素B12：

已知VitB12是几种变位酶的辅酶，如催化Glu（谷氨酸）转变为甲基Asp（甲基天门冬氨酸）的甲基天冬氨酸变位酶、催化甲基丙二酰CoA转变为琥珀酰CoA的的甲基丙二酰CoA变位酶等。B12辅酶也参与甲基及其他一碳单位的转移反应，如使甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸而将甲基转移给甲基受体（如同型半胱氨酸），使甲基受体成为甲基衍生物（如甲硫氨酸即甲基同型半胱氨酸）等，同时也保护叶酸在细胞内的转移和贮存。第六页，共31页。叶酸：吸收的叶酸，以N5-甲基四氢叶酸的形式存在于血中，和白蛋白疏松结合运输，通过叶酸受体被摄取进入细胞内，在维生素B12依赖的蛋氨酸合成酶作用下形成四氢叶酸而发挥作用。四氢叶酸是体内转移"一碳基团"，包括甲基（-CH3）、甲酰基（-CHO）、甲烯基（-CH2）、次甲基（-CH）及羟甲基（-CH2OH）等的过程中起辅酶作用。这些辅酶型叶酸携带各种一碳基团从而参与体内一些重要生化反应：如参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤的合成，尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）和N5.10-甲烯基四氢叶酸形成胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）和二氢叶酸。第七页，共31页。治疗原则1.治疗基础疾病，去除病因。3.补充叶酸或维生素B12。药物治疗原则P171第八页，共31页。治疗药物的选用1、对于叶酸缺乏的巨幼细胞贫血以叶酸为主，辅以维生素B12。口服：成人5~30mg/天，3次/日，疗程14天或用到红细胞数量恢复正常为止；儿童5mg，3次/日。肌注：成人15~30mg，1次/日；儿童15mg，1次/日，疗程20~30天。第九页，共31页。2、对于缺乏维生素B12所致的巨幼细胞贫血，以补充维生素B12为主，辅以叶酸治疗。应注意恶性贫血者口服无效。肌内注射维生素B12100ug1次/d(或200ug，隔天1次)，直至血红蛋白恢复正常。恶性贫血或胃全部切除者需终生采用维持治疗，每月注射100ug1次。维生素B12缺乏伴有神经症状者对治疗的反应不一，有时需大剂量500～1000ug/(次•周)长时间(半年以上)的治疗。对于单纯维生素B12缺乏的患者，不宜单用叶酸治疗否则会加重维生素B12的缺乏，特别是要警惕会有神经系统症状的发生或加重。第十页，共31页。3、叶酸对抗药物如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等所致的巨幼细胞贫血，需用亚叶酸钙治疗。1mg，肌注，1次/日。（即甲酰四氢叶酸钙，系叶酸在体内的活化形式。）第十一页，共31页。药物不良反应防治1、叶酸：静注易导致不良反应。2、维生素B12：偶见过敏反应，甚至过敏性休克。恶性肿瘤患者禁用。3、严重巨幼细胞贫血药物治疗后，可出现突发性血钾下降，故应检测血钾。药物相互作用第十二页，共31页。第三节再生障碍性贫血

骨髓造血干细胞和（或）造血微环境损伤性血液病。可能由于：①多种病因导致造血干细胞或基质细胞损伤；②造血调控因子产生或功能异常；③造血干细胞表面死亡受体表达增强或对致凋亡作用敏感性升高；④机体产生针对造血干细胞的异常自身免疫。第十三页，共31页。

1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下：①全血细胞减少，网织红细胞百分数<0.01,淋巴细胞比例增高。②一般无肝、脾肿大。③骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低（如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查）。④能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合症中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。⑤一般抗贫血药物治疗无效。第十四页，共31页。再障的分型诊断标准：重型再障：发病急，贫血进行性加重，严重感染和出血。血象具备下述三项中的两项：①网织红细胞绝对值<15x109／L。②中性粒细胞<0.5X109／L.。③血小板<20X109／L。骨髓增生广泛重度减低。非重型再障：指达不到重型再障诊断标准的再障。第十五页，共31页。

一般治疗原则：包括病因治疗、支持疗法和促进骨髓造血功能恢复的各种措施。慢性型一般以雄激素为主，辅以其他综合治疗，经过长期不懈的努力，才能取得满意疗效，不少病例血红蛋白恢复正常，但血小板长期处于较低水平，临床无出血表现，可恢复轻工作。急性型预后差，上述治疗常无效，诊断一旦确立宜及早选用骨髓移植或抗淋巴细胞球蛋白等治疗。第十六页，共31页。药物治疗原则1、免疫抑制剂是重型再障的主要选择：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和抗人T细胞免疫球蛋白（ALG）。重型再障可用环孢素联合ALG/ATG治疗，取其协同作用提高疗效，也作为儿童重型再障的首选治疗。2、造血生长因子适用于所有再障。3、非重型再障首选雄性激素。联合环孢素、造血生长因子等。4、糖皮质激素对刺激骨髓增生无肯定疗效。仅用于有免疫因素的再障，或有出血倾向，或有溶血现象，无高血压、高血脂及潜在精神病的患者。第十七页，共31页。治疗药物选用（一）常用药物分类、作用及特点1、免疫抑制剂（1）ATG和ALG；（2）环孢素2、雄性激素3、造血生长因子4、糖皮质激素第十八页，共31页。（二）治疗药物的选用1、非重型再障首选雄性激素。丙酸睾丸酮100～200mg/d，肌内注射。甲氧雄烯醇酮6～12mg/d，口服。十一酸睾酮120～160mg/d，口服。疗程至少6个月以上。国内报告的有效率为34．9％～81％，缓解率19％～54％。红系疗效较好，一般治后一个月网织红细胞开始，随后血红蛋白上升，2个月后白细胞开始上升，但血小板多难以恢复。第十九页，共31页。2、重型再障治疗联合应用免疫抑制剂，适用于年龄大于40岁或无合适供髓者的严重型再障。剂量因来源不同而异，马ALG10～15mg/（kg/d），兔ATG2.5～4.0mg/（kg/d），共5天，用生理盐水稀释后，先皮试，然后缓慢从大静脉内滴注，如无反应，则全量在8～12小时内滴完；同时静滴氢化考的松，1／2剂量在ALG／ATG滴注前，另1／2在滴注后用。患者最好给予保护性隔离。为预防血清病，宜在第5天后口服强的松1mg/（kg/d），第15天后减半，到第30天停用。不宜应用大剂量肾上腺皮质激素，以免引起股骨头无菌性坏死。疗效要1个月以后，有的要3个月以后才开始出现。严重型再障的有效率可达40％～70％，有效者50％可获长期生存。第二十页，共31页。

重组人EPO治疗再障必需大剂量才可能有效。重组人集落刺激因子包括G-CSF、GM-CSF或IL-3治疗再障对提高中性粒细胞，减少感染可能有一定效果，但对改善贫血和血小板减少效果不佳，除非大剂量应用。但造血细胞因子价格昂贵，因此目前仅限于重型再障免疫抑制剂治疗时的辅助用药，如应用ALG／ATG治疗重型再障，常因出现严重粒细胞缺乏而并发感染，导致早期死亡。若该时合并应用rHG-CSF可改善早期粒缺，降低病死率。联合治疗可提高对重型再障治疗效果，包括ALG／ATG和CSA联合治疗，CSA和雄激素联合治疗等，欧洲血液和骨髓移植组采用ALG、CSA、甲基强的松龙和rhG-CSF联合治疗，对重型再障有效率已提高到82％。第二十一页，共31页。药物不良反应防治1、重组EPO：毒性小。但高血压失控者、对哺乳动物细胞衍生产品过敏者、对人血白蛋白过敏者禁用。2、ALG、ATG：一般有局部疼痛、红肿、发热、荨麻疹等。严重的为过敏性休克。皮试，慢滴。过敏体质禁用。3、环孢素：可逆性肝肾损伤。4、雄性激素：局部刺激、肝毒性、女性雄性化。药物的相互作用第二十二页，共31页。第四节白血病

白血病（Leukemia）是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖失控，分化障碍，凋亡受阻，而停止在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生累积，并侵润其他组织和器官，而正常造血受抑制。第二十三页，共31页。发病情况在恶性肿瘤的死亡率中，白血病居第六位（男）和第八位（女），35岁以下成人和儿童居第一位。在我国，急性>慢性，其中急非淋最多，其次急淋、慢粒、慢淋少见。男>女，成人：急性粒细胞性白血病最多。儿童：急淋较多见，慢粒、慢淋随年龄增长而增多。第二十四页，共31页。病因及发病机制1．病因白血病的病因尚未完全明了。(1)病毒感染：已证实C型RNA逆转录病毒可引起动物白血病，人类T淋巴细胞病毒可引起成人T细胞白血病。(2)电离辐射：电离辐射有致白血病的作用，其作用强弱与放射剂量及放射部位有关。(3)化学因素：能引起骨髓损伤的化学物质都可以诱发白血病，如苯及其衍生物、氯霉素、合霉素、保泰松、抗癌药物等。(4)遗传因素：某些遗传性疾病病人易患白血病，一个家族中有多个白血病病人都说明白血病与遗传因素有关。(5)其他因素：自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等易发生慢性淋巴细胞白血病；某些血液病最终可能发展为急性白血病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿等。第二十五页，共31页。上述各种不同发病因素相互作用，通过克隆而扩增导致遗传基因突变，白血病细胞株形成，其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段，并使正常造血组织的细胞增生受抑。第二十六页，共31页。

白血病的分类，首先应分出急性及慢性两大类。分类的标准不是看病程的长短，病情危机程度，而是根据白血病细胞分化程度。如果细胞接近或就是成熟阶段则就是慢性。相反，白血病细胞分化程度差以原始及幼稚细胞为主，就称之为急性型。例如，按粒细胞系统分化发育可分成原始、早幼、中幼、晚幼、干状核及分叶核粒细胞。如果从中晚幼粒细胞及干状核粒细胞为主，就称为慢性粒细胞白血病；以原始粒细胞、早幼粒细胞为主就称为急性粒细胞白血病。第二十七页，共31页。

再按细胞类型又分为淋巴细胞型和非淋巴细胞型。后者又可分为M0（未分化型）、M1（急性粒细胞白血病未分化型）、M2（急性粒细胞白血病部分分化型）、M3（急性早幼粒细胞白血病）、M4（急性粒–单核细胞白血病）、M5（急性单核细胞白血病）、M6（红白血病）和M7（巨核细胞白血病）。急性淋巴细胞白血病可根据原始、幼稚淋巴细胞的胞体大小、胞浆量多少、空泡情况、细胞核形态及有无核仁及有无核仁又可分为L1、L2、L3等三种亚型。第二十八页，共31页。治疗要点白血病的治疗原则是加强支持治疗，恰当选择化疗和骨髓移植，防治髓外白血病及其他并发症，提高缓解率，延长生存期，争取治愈。1．支持治疗加强消毒隔离，选用有效抗生素防治感染；有严重贫血和出血时可输新鲜全血或血小板悬液及红细胞悬液。2．化学药物治疗是目前治疗的主要措施，化疗目的是达到完全缓解并延长生存期。(1)急性白血病的化疗

化疗原则为早期、联合、充分、间歇，化疗过程分为诱导缓解和缓解后治疗。

第二十九页，共31页。1目前儿童急淋白血病化疗首选VP方案，即长春新碱和泼尼松2成人急淋白血病化疗首选VLDP