第六章-注射剂

第六章--注射剂第一页，共39页。第一节注射剂概述一、定义和分类1.定义：Injection：用药物制成的无菌或灭菌的溶液、乳状液、混悬液或临用前配成液体的无菌粉末，以注射手段注入体内的一类制剂。2.分类：按分散系统分类（1）溶液型：药物为易溶，在水溶液中稳定包括：水溶液（最常用）和非水溶媒二类（2）注射用无菌粉末：无菌粉末状药物装入安瓿或其它容器中，临用前溶解或混悬。适用：主药性质在水中不稳定。

第二页，共39页。（3）乳浊型：不溶于水的液体药物为主药。

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此种乳浊型不同于液体药剂中的乳剂：粒度小得多,1~10um。（4）混悬型：主药溶解度小的药物，或为延效,<15um。

第三页，共39页。二、特点：优点：1.药效迅速可靠：

2.适于必需制成注射剂的药

3.必须注射给药的病人：如昏迷。

4.局部定位给药：第四页，共39页。三、质量要求：1.无菌2.无热源3.澄明度：参CP附录，可引起脑血管栓塞4.安全性：Rab刺激性、毒性反应5.渗透压：供iv的量大的制品，要求具与血浆相同或接近的渗透压。少数可高渗：高渗glu。低渗：溶血第五页，共39页。6.pH：与血液相等或接近，一般控制4~9，pH亦是引起疼痛的原因之一7.稳定性：物理、化学8.降压物质第六页，共39页。四、给药途径：（比较）第七页，共39页。第二节注射剂的溶剂一、质量要求：溶剂为隋性，不影响主药稳定性及药效、检测。无毒、无刺激性、无热原、无致敏、无溶血性。二、热原：Pyrogen定义：指微生物代谢产物，包括细菌、霉菌、酵母等在代谢中的分谢物，主要是G-产生的内毒素。为磷脂、脂多糖及蛋白质组成的有机高分子复合物。

第八页，共39页。热原检查：（1）家兔法：法定方法，CP2005

（2）鲎法：鲎为节枝动物，将其心脏（为变形细胞）溶出干燥形成的物质具三种成分：凝固酶原，Ca2+，凝固蛋白原。前两种物质加内毒素，可激活凝固酶原，使凝固蛋白原成为凝固蛋白，借此胶凝反应来判断热原存在（定性）。定量：用稀释法测胶凝最低浓度。用倍数来定量。反应条件：（1）无外来菌、热原（2）37~39℃

（3）第九页，共39页。三、注射用水的制备

1.蒸馏水，反渗透法：法定法2.应用状况：

90%品种溶剂为水，只有溶解度小，稳定性达不到要求时用非水溶剂。3.水的概念：

常水water：自来水或井水，主要用于初步洗涤。

蒸馏水或去离子水：纯水purewater，可用于实验室，也可作溶剂供内、外服

注射用水waterforinjection：如热原合格的蒸馏水，作为配制溶液的溶剂。

灭菌注射用水sterilewaterforinjection：将注射用水按一定方法制成的针剂型水，主要作为溶解粉针或注射剂稀释用水。

第十页，共39页。四、注射用油选择注射用油可延效，现使用有10种以上。质量：参CP2005

常用有：麻油、茶油、花生油、玉米油、棉子油等质量以酸值（1g油中游离脂肪酸，消耗NaOH毫克数）、皂化值188~195（1g脂肪酸水解时消耗NaOH毫克数，包括酸值和酯价）、碘值来判定126~140（100g脂肪酸充分卤化消耗的I2克数（测不饱和链的数值）。

第十一页，共39页。五、注射剂附加剂

1.增加主药溶解度的附加剂如：加表活，非水溶剂增加主药溶解度；加酸、碱，使难溶性药物生成可溶性盐，etc。*有些增溶剂会影响药物稳定性，加热灭菌时产生分解

第十二页，共39页。2.帮助主药混悬或乳化用的附加剂要求：①无抗原性：无毒、热原、不溶血。②高度分散性和稳定性，用量少。③耐热，灭菌条件下不失效。④iv的乳化剂大小<1m，个别<5m

第十三页，共39页。3.防止主药氧化的附加剂

（1）抗氧剂：

（2）金属络合剂：

第十四页，共39页。（3）惰性气体：减少与氧接触。适用：酸（CO2），碱、酸（N2）

4.

抑制微生物繁殖的附加剂

注射剂中常用：苯酚，间二甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、尼泊金酯类。

第十五页，共39页。5.调节pH：①人体血液pH：7.4±

一般注射液：4~9（不超过血液缓冲中极量，人体可自行调节）。

②影响主药稳定性：

第十六页，共39页。6.调节渗透压的附加剂：

NaCl第十七页，共39页。

7.减轻疼痛与刺激的附加剂：

1~2%苯甲醇

0.3~0.5%三氯叔丁醇

0.5~2%盐酸普鲁卡因↓

过敏者可用利多卡因

第十八页，共39页。

第三节小体积注射剂第十九页，共39页。二、车间设计：三、容器和处理方法：四、注射液的配制与滤过（一）配制：

1.药用注射剂必须符合药典规定：即：1）主、辅药需符合药典规定的可供注射用的规格

2）化学试剂一般不做注射用，但在无菌情况下，可经处理而用，但尽量避免

第二十页，共39页。2.以小量试制，直到合格，方可大量生产。3.配液过程的双检查：

第二十一页，共39页。（二）滤过：

1.机理：a、过筛作用

b、颗粒沿在滤器的深层

c、架桥现象

2.影响因素：

Poiseuile公式：

V：滤过容量P：压力r4：毛细管半径t：时间l：长度（1）孔径：粗则快，细则慢（2）压差：滤隔上下压差，大则快（3）温度：T↑，↓，快

第二十二页，共39页。五、灌封：1.灌注药液：在灌封室（高的洁净度）进行。剂量准确，药液不沾瓶，不受污染。注入量比标示量稍多2.封口：严密、不漏气、颈端园整光滑，无尖头和小泡。方法：拉封、顶封常用，较严密。手工灌封，机械灌封：

第二十三页，共39页。3.通气：一些不稳定产品，安瓿（Ampule）中通入惰性气体置换空气第二十四页，共39页。六、灭菌和检漏七、质量检查：1.澄明度2.热原3.灭菌4.降压物质5.另外八、印字和包装九、举例：第二十五页，共39页。第四节大体积注射液一、概述输液剂的三大特点：

a.静脉滴射给药

b.滴注量大

c.为很好的营养物质

Infusion(largevolumeinjection)：由静脉滴注输入体内的大剂量注射液

第二十六页，共39页。适于：抢救危重病人，应付自然灾害，疫情，战备和全胃肠外营养

补充必需的营养，热能和水份以维持体内的水、电解质的平衡，改善血液循环，防止和治疗休克，调节酸、碱平衡，稀释和排泄毒素等，还可用于外科手术中的组织的冲洗和腹膜的透析等。第二十七页，共39页。（一）质量要求：除与注射剂基本一致外，还应注意

1.输液pH应力求接近血液的pH；

2.适宜的渗透压——等渗或偏高渗；

3.无毒、副反应，输入体内不引起血象的任何变化，不损害肝、肾等。一些输液还要求无过敏性的异性蛋白；

4.输液中不得加有任何抑菌剂。

第二十八页，共39页。（二）输液的品种

1.①补充电解质的：K+、Na+、Ca2+、Mg2+等②营养型输液：糖、氨基酸、静脉脂肪乳剂③胶体型输液：右旋糖酐、代血浆、羟乙基纤维

2.①盐类输液：NaCl注射液，NaHCO3注射液②糖类输液：glu.注射液，果糖注射液③多元醇输液：甘露醇注射液，山梨醇注射液④氨基酸输液：各种复方氨基酸注射液⑤乳剂输液：静脉脂肪乳注射液：

2000~3000ml的塑料营养袋包装。

第二十九页，共39页。(三）渗透压的计算：渗透压：用渗透克分子量（简称渗量，osm；或1000mosm=1osma.不解离的非电解质，1mM=1mosmb.能解离的电解质：

1mM,NaCl=2mosm1mM,CaCl2=3mosm

第三十页，共39页。二、输液生产工艺：三、营养输液：第三十一页，共39页。第五节注射用无菌粉末

一、概述：做成粉针的主药，用两类药物：不能加热，不能制成水溶液（遇水不稳定：苯巴比氨钠，氨基水杨酸钠）→粉针全无菌分装（结晶法、喷雾干燥法）：各种抗菌素、分成单剂量冻干粉针↓全无菌条件下过滤、分装单计量分装液↓冷冻固态

质量：与注射用水基本一致，符合CP2005Ⅱ部。

第三十二页，共39页。二、注射用冷冻干燥制品：冷冻干燥法优点：

1.冷冻干燥原理：△水三相图

冻干的固体药物，由于微小冰晶体的升华使呈多孔疏松结构并保持了原来的冻结前的体积。故加水后易溶，立即恢复原来的新鲜状态；因在低温进行，产品未受热，特别适用于不耐热药品的干燥。

第三十三页，共39页。2.工艺：对于新产品（1）测定产品共熔点：低共熔点的测定：电阻法

热分析法：

第三十四页，共39页。

(2)工艺过程：①预冻②升华干燥：一次升华法③反复冷冻升华法：适于熔点较低，结构较复杂粘稳④再干燥

3.常见问题：