利拉鲁肽降低内脏脂肪演示文稿

利拉鲁肽降低内脏脂肪演示文稿目前一页\总数四十页\编于二十点利拉鲁肽降低内脏脂肪目前二页\总数四十页\编于二十点主要内容2型糖尿病应进行多因素综合管理内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益目前三页\总数四十页\编于二十点T2DM两大病理生理缺陷——胰岛素抵抗和早相分泌缺失目前四页\总数四十页\编于二十点胰岛素抵抗与多种疾病相关目前五页\总数四十页\编于二十点肥胖可增加胰岛素抵抗程度增加胰岛素抵抗损害β细胞功能增加心血管疾病风险目前六页\总数四十页\编于二十点Chanetal.DiabetesCare1994;17:961;Colditzetal.AnnInternMed1995;122:481肥胖可增加T2DM的发生风险校正年龄后的相对风险度BMI(kg/m2)1007550250＜22＜2323-23.924-24.925-26.927-28.929-30.931-32.933-34.935+27.66.742.12.293.28.1目前七页\总数四十页\编于二十点监测指标目标值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.2≤10.0HbA1c(%)<7.0血压(mmHg)<130/80HDL-C(mmol/L)男性女性>1.0>1.3甘油三酯(mmol/L)<1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病<2.6<2.07体重指数(kg/m2)<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)0男性女性<2.5(22mg/g)<3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率<20μg/min(30mg/24小时)主动有氧活动（分钟/周）>150国内外指南一致关注T2DM的综合管理HandelsmanY,atel,Endocrinepractice,2011;17(suppl2),March/April;2010版中国2型糖尿病防治指南.2011AACE指南：“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标”综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝2010CDS指南：应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施目前八页\总数四十页\编于二十点主要内容2型糖尿病应进行多因素综合管理内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益目前九页\总数四十页\编于二十点2型糖尿病人群,肥胖/超重的患病率高于非糖尿病者%2型糖尿病患者中，90%同时合并肥胖/超重体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%1.MokdadAH,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-83;2.ParvezHossain,etal.NEnglJMed.2007;356(3):213-5;3.ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE,2013,8(3):e57319.2007~2008年,中国成人(≥20岁),n=46024超重(BMI≥24,<28kg/m2),肥胖(BMI≥28kg/m2),内脏型肥胖(腰围男≥90cm,女≥85cm)目前十页\总数四十页\编于二十点肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病的发生风险1.MokdadAH,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-83;2.ParvezHossain,etal.NEnglJMed.2007;356(3):213-5.3.Bogersetal.ArchInternMed2007;167:1720–8体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%2型糖尿病患者中，90%合并肥胖/超重BMI每增加5Kg/m2，冠心病死亡率增加30%目前十一页\总数四十页\编于二十点中国2型糖尿病人群中：肥胖发病率为24.3%内脏型肥胖发病率高达45.4%2型糖尿病患者的内脏型肥胖发病率更高ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE,2013,8(3):e57319.2007~2008年,中国成人(≥20岁),n=46024超重(BMI≥24,<28kg/m2),肥胖(BMI≥28kg/m2),内脏型肥胖(腰围男≥90m,女≥85cm)目前十二页\总数四十页\编于二十点腰部以下腰部以上脂肪组织的分布和肥胖的类型内脏脂肪(VAT)又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖脂肪堆积在腹腔/腰部以上（苹果形体型）内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺皮下脂肪(SAT)位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团脂肪堆积在腰部以下（梨形体型）目前十三页\总数四十页\编于二十点腰围是评价内脏型肥胖最常用的临床指标超重BMI24.0-27.9kg/m2肥胖BMI≥28kg/m2中心型肥胖/内脏型肥胖男性:WC≥90cm女性:WC≥85cm中国成人(≥18岁)超重/肥胖诊断标准中国肥胖问题工作组.中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用),2003；ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;目前十四页\总数四十页\编于二十点虽然BMI较欧美人低，中国人内脏型肥胖依然严重中国肥胖发病率大约是美国的1/3中国内脏型肥胖发病率超过美国的1/2ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;FordES,etal.IntJObes(Lond).2011;35:736-43.中国标准肥胖:BMI≥28kg/m2

内脏型肥胖:腰围男≥90cm,女≥85cm数据分别来自2007~2008年,中国和美国成人(≥20岁),中国n=46024;美国n=5555美国标准肥胖:BMI≥30kg/m2

内脏型肥胖:腰围男≥102cm,女≥88cm目前十五页\总数四十页\编于二十点内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素男性女性RR95%CIPRR95%CIP年龄1.000.95-1.060.9481.020.97-1.070.424内脏型肥胖3.351.10-10.180.0334.571.73-12.070.002IGR10.773.45-33.600.0003.971.55-10.170.007高血压3.440.24-2.070.0302.050.80-5.250.136血脂异常0.70.24-2.070.5150.960.42-2.280.953多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成(63例发展为糖尿病)结果显示，内脏脂肪≥90cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加校正年龄、IGR、高血压和血脂异常YeY.,etal.IntJObes(Lond).2009;33(9):1058-62.目前十六页\总数四十页\编于二十点CT扫描：2位研究对象的BMI和总脂肪含量相同Després

J-P.Eur

HeartJSuppl.2006;8(suppl

B):B4-12.脂肪量:19.8kg内脏脂肪:155cm2脂肪量:19.8kg内脏脂肪:96cm2BMI与总脂肪量相同，但内脏脂肪含量可不同目前十七页\总数四十页\编于二十点根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量*****p﹤0.05InternationalJournalofObesity,2006;30:1163–5.内脏脂肪与皮下脂肪的比值相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高n=416白种人日本人目前十八页\总数四十页\编于二十点内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险胰岛素抵抗/炎症心血管代谢风险增加胰岛素分泌障碍T2DM高风险脂质过多内脏型肥胖肝脏脂肪心外/心包膜&心肌脂肪肌肉脂肪肾窦脂肪胰腺脂肪AndréTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359–404.目前十九页\总数四十页\编于二十点内脏脂肪分泌多种对代谢有害的脂肪/炎症因子WajchenbergBL.,etal.HormMetabRes.2002;34:616-21.生化因素分布差异生理学作用儿茶酚胺的脂解反应VAT>SAT↑FFA和TG转化胰岛素的抑制脂解作用SAT>VAT酰化刺激蛋白VAT>SAT糖皮质激素受体VAT>SAT↑LPL和↑TG储存11β-羟基类固醇脱氢酶VAT>SAT局部E→F血管紧张素原VAT>SAT前脂肪细胞不同↑BPIL-6VAT>SAT炎症心血管风险纤溶酶原激活物抑制剂-1VAT>SAT心血管风险瘦素分泌SAT>VATVAT的中枢神经调节降低↓胰岛素敏感性脂联素分泌SAT>VAT↑胰岛素敏感性内脏脂肪(VAT)与皮下脂肪(SAT)脂肪细胞的主要特点比较目前二十页\总数四十页\编于二十点内脏脂肪通过大量游离脂肪酸损害β细胞Haberetal2003;Zraikaetal2002FFA胰岛素抵抗高甘油三酯血症FFA:游离脂肪酸内脏&全身循环门脉系统短期刺激胰岛素分泌长期损害β细胞分泌功能目前二十一页\总数四十页\编于二十点内脏脂肪增加，胰岛素抵抗程度加重IndulekhaK,ClinicalBiochemistry,2011;44:281–287内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度LogHOMA-IRLogHOMA-IR（<94.6）（）（）（>177.8）（<144.6）（144.6-198）（）（>259.8）内脏脂肪（cm2）皮下脂肪（cm2）p=0.040p=0.147研究对象随机从CURES研究中选出(ChennaiUrbanRuralEpidemiologicalStudy,India),n=227内脏脂肪通过CT测定目前二十二页\总数四十页\编于二十点CareyVJ.;etal.AmJEpidemiol,1997;145(7):614-9.随内脏脂肪增加，2型糖尿病发生风险增高腰围增大(内脏脂肪增多)是2型糖尿病发生风险增高的重要预测指标护士健康研究(1986-1994年),n=43581校正年龄、家族病史、吸烟、运动以及饮食因素采用比例风险模型评估连续脂肪分布量的2型糖尿病发生风险变化程度<7171–75.976–8181.1–8686.1–9191.1–96.3>96.424201612840相对风险腰围(cm)1.012.116.722.4目前二十三页\总数四十页\编于二十点DagenaisGR.;etal.AmHeartJ2005;149:54-60.校正相对风险141.291.271.350.811.21.4心血管死亡心梗全因死亡分层1分层2分层3男性女性<9595–103>103<8787–98>98腰围分层(cm)随内脏脂肪增加，心血管事件风险增高HOPE研究,n=8802HOPE:HeartOutcomesProtectionEvaluation随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素目前二十四页\总数四十页\编于二十点体重降低10％可以带来多重益处%全因死亡糖尿病死亡风险肥胖相关肿瘤风险空腹血糖

1.WilliamsonDF,etal.AmJEpidemiol1995;141:1128-412.LeanMEJ,etal.DiabeticMed1990;7:228-333.Andersonetal.JAmCollNutr2003;22:331–9目前二十五页\总数四十页\编于二十点降低体重可以延长2型糖尿病患者的预期寿命2型糖尿病患者:确诊后第一年，每减少1kg体重，预期寿命增加3-4个月体重减少10kg预计可恢复大约35%的预期寿命Leanetal.DiabetesMetab1990;7:228–33从诊断后的预期寿命(年)前12个月体重的减少(kg)目前二十六页\总数四十页\编于二十点内脏脂肪减少可降低心血管代谢危险因子数日本人群,年龄48.0±10.5岁,BMI24.2±2.9kg/m2,N=2336采用腹部生物电阻抗分析(BIA)技术检测3个代谢危险因子：血压升高(SBP≥130mmHg和/或DBP≥85mmHg)、血脂异常(空腹或餐后甘油三酯分别≥1.69或2.27mmol/l和/或HDL-C<1.04mmol/l)、血糖异常/糖耐量受损(空腹或餐后血糖分别≥6.1或7.77mmol/l)内脏脂肪堆积而非肥胖显著增加危险因子数1年后内脏脂肪减少与危险因子数变化显著相关直接减少内脏脂肪的治疗可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危险因子DiabetesCare.2007;30(9):2392-4.目前二十七页\总数四十页\编于二十点主要内容2型糖尿病应进行多因素综合管理内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益目前二十八页\总数四十页\编于二十点糖尿病早期治疗药物对血糖、体重及内脏脂肪的作用HbA1c体重内脏脂肪二甲双胍—磺脲(SU)—噻唑烷二酮(TZD)DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂1.SilvilE,JAMA.2002;287:360-72;2.AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36.目前二十九页\总数四十页\编于二十点GLP-1降低体重的作用机制Holst.PhysiolRev.2007;87:1409–39.胃排空胃酸分泌饱食感饱食信号能量摄入胃肠道中枢神经系统目前三十页\总数四十页\编于二十点原代肝细胞培养,GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性,并增加脂肪酸氧化酶的表达Ben-ShlomoS.,etal.JHepatol.

2011,54(6):1214–23.脂肪合成关键酶：FAS：脂肪酸合成酶；SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化；转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三酯沉积；脂肪酸β氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积；蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。*P<0.0001**P<0.001***P=0.002*P<0.0001**p=0.01脂肪合成关键酶及转录因子表达降低脂肪酸氧化酶CPT1表达增加脂肪合成酶ACC磷酸化(失活)增加脂肪酸合成关键酶FAS表达下降目前三十一页\总数四十页\编于二十点病例报道:GLP-1RA显著降低肝脏脂肪含量TushuizenM.E.,etal.LiverInternational,2006.26:1015–7.1HMRS:质子核磁治疗前治疗后腹部MRI1HMRS59岁男性,2型糖尿病艾塞那肽+二甲双胍治疗44周腹部MRI和

1HMRS检测肝脂肪含量肝脂肪含量降低73%肝酶显著改善(ALT由46降至20IU/L，下降26IU/L)目前三十二页\总数四十页\编于二十点DanielJC.,etal.PLoSONE.2012;7(12):e50117.T2DM合并肥胖、肝脂肪变性n=25(利拉鲁肽6例，艾塞那肽19例)GLP-1RA治疗6个月1HMRS检测肝内脂肪治疗后肝内脂肪下降42%患者根据治疗前肝内脂肪含量排列(%)肝内脂肪含量(%)治疗前治疗后GLP-1RA显著降低肝内脂肪含量目前三十三页\总数四十页\编于二十点利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积1.Lykkegaardetal.SchizophrRes2008;103:94–103.奥氮平/利拉鲁肽奥氮平利拉鲁肽生理盐水肠系膜脂肪(g)大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1雌性SD大鼠(n=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用目前三十四页\总数四十页\编于二十点利拉鲁肽能够显著且持久的降低体重NauckM.,etal.DiabetesObesMetab.2013;15(3):204-12.LEAD-2研究两年结果体重的变化(kg)利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲安慰剂各组均与二甲双胍联用目前三十五页\总数四十页\编于二十点-4-3-2-10123组织重量的变化(kg)脂肪组织瘦组织体重降低的2/3是脂肪组织的减少(利拉鲁肽1.8mg)利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂格列美脲LEAD-2研究目前三十六页\总数四十页\编于二十点利拉鲁肽主要减少内脏脂肪数据为均数±标准差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.体内脂肪变化DEXA(双能X-线吸收仪)扫描利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍-4-3-2-10123体内脂肪变化(kg)-1.6*-2.4*+1.1kg-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1*-16.4*-4.8-7.8*-8.5*+3.4内脏脂肪vs.皮下脂肪CT扫描格列美脲+二甲双胍目前三十七页\总数四十页\编于二十点腰围(cm)利拉鲁肽显著减小腰