GC幻灯神经科讲题-缺血性卒中二级预防指南解读-他汀内容

GC幻灯神经科讲题-缺血性卒中二级预防指南解读—他汀内容第一页，共43页。基于最新证据，中国和AHA/ASA缺血性

卒中二级预防指南相继制定和更新血脂部分依据的主要研究证据：最新流行病学研究对他汀临床试验的meta分析HPS及其亚组分析SPARCL及其亚组分析2010中国指南2011

AHA/ASA指南第二页，共43页。核心一更加重视他汀对缺血性卒中的预防作用，他汀防治卒中不再依附冠心病核心二对动脉粥样硬化性卒中的治疗推荐更加积极核心三具有强化降脂效果的他汀受到推荐新指南他汀内容的核心思想第三页，共43页。第四页，共43页。1冠心病患者组(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)234高胆固醇血症患者组(WOSCOP)无高胆固醇血症患者组(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组(PROSPER)5高血压患者组(ALLHATASCOT)6糖尿病患者组(CARDS)既往他汀类药物预防卒中的研究

多是在冠心病人群中的一级预防研究第五页，共43页。他汀试验Meta分析：

他汀用于卒中一级预防能降低卒中风险21%AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.26项实验，包括90,000病人的荟萃分析ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALLTRIALS汇总分析(95%CI)0.79(0.73-0.85)试验1.0他汀更好对照更好1.20.80.60.40.2第六页，共43页。试验患者数(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP†19,768553‡2.8HPS20,5363,28015.7*有脑血管病史的患者†来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据‡由百分比计算得出TIA：短暂性脑缺血发作；PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:ByingtonRPetal.Circulation.2001;103:387-392;HPS:HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.既往他汀研究入选患者有脑卒中史者极少第七页，共43页。HPS回顾性亚组分析：

辛伐他汀用于卒中患者未能预防卒中再发HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.卒中其他事件有脑血管病史

n=3,280无脑血管病史

n=17,2563020100主要血管事件风险百分比(%)辛伐他汀辛伐他汀安慰剂安慰剂风险降低全部血管事件20%(p=0.001)28%(p<0.0001)卒中未降低

25%(p<0.0001)

未降低卒中再发第八页，共43页。既往指南他汀治疗依附于冠心病，

将卒中合并CHD人群使用他汀列为首条推荐Circulation.2006;113:e409-e449Stroke.2008;392008ASA卒中二级预防指南的首条推荐：合并胆固醇升高、冠心病或有动脉粥样硬化病因证据的缺血性卒中或TIA患者，应依据NCEPATPIII指南进行生活方式改善、饮食指导和药物治疗第九页，共43页。入选患者(n=4,732)全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl2006年SPARCL研究：

专门针对有卒中/TIA但无冠心病人群主要终点致死或非致死卒中TIA＝短暂性脑缺血发作；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395阿托伐他汀80mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年双盲阶段第十页，共43页。主要终点：

阿托伐他汀显著降低致死或非致死卒中*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.1612840致死或非致死卒中(%)随机分组后时间（年）0123456安慰剂阿托伐他汀16％第十一页，共43页。次要终点：

阿托伐他汀更多降低主要冠脉事件*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.随机分组后时间（年）01234568642主要冠脉事件(%)0安慰剂阿托伐他汀35％第十二页，共43页。SPARCL降低卒中风险同时更多降低心脏事件，

提示卒中是CHD“等危症”FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00虽然入选患者没有CHD史，但他汀对CHD的预防作用超过卒中，提示无CHD史的卒中患者很可能有无症状的CHD。

动脉粥样硬化是一种系统性疾病，卒中患者使用他汀的意义不仅仅在于预防卒中，更是一种全身获益。第十三页，共43页。Goldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epubSPARCL卒中亚型分析：阿托伐他汀一致降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险所有卒中/TIA患者大血管亚组TIA亚组小血管亚组

不明原因组16％30％29％25％23％HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)各卒中亚型再发卒中风险的变化第十四页，共43页。SPARCL是第一个专门针对卒中患者进行的他汀类药物研究，是他汀防治卒中的里程碑SPARCL研究中阿托伐他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板治疗基础上获得的SPARCL提示我们应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使用，而不用再像以往那样总是跟着心内科的证据和指南。第十五页，共43页。AHA/ASA新指南重视他汀对缺血性卒中的治疗作用，即使不伴CHD，也推荐强化降脂作用的他汀（1）对有动脉粥样硬化证据、LDL-C水平大于100mg/dL、即使无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者也推荐使用具有强化降脂作用的他汀以减少卒中和心血管风险（I,B）。FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00第十六页，共43页。2010中国指南对他汀的推荐也未依附冠心病此处冠心病只是作为强化他汀治疗的危险因素之一第十七页，共43页。所有LDL-C>100mg/dL的非心源性缺血性卒中/TIA患者都应使用他汀，无论其是否伴有冠心病凡有动脉粥样硬化证据或合并多种危险因素、LDL-C>100mg/dL的非心源性缺血性卒中/TIA患者均使用强化降脂作用的他汀LDL-C<100mg/dL且无动粥证据者，由于缺乏证据无法作出推荐多种危险因素包括：糖尿病冠心病代谢综合征未戒断吸烟颅内动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化CHD、主动脉弓粥样硬化肾动脉粥样硬化肠系膜动脉粥样硬化PAD，ABI异常动脉粥样硬化证据包括：如何理解

“新指南更加重视他汀对卒中的防治作用”？第十八页，共43页。新指南他汀内容的核心思想核心二对动脉粥样硬化性卒中的治疗推荐更加积极第十九页，共43页。2011AHA/ASA指南对动粥性卒中的

他汀治疗推荐：首次提出LDL-C降幅≥50%FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00(2)对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降≥50%或LDL-C<70mg/dL（Ⅱa,B）第二十页，共43页。2010中国指南

同样对动粥性卒中作出了积极推荐对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标或使LDL-C下降幅度>40%。第二十一页，共43页。动脉粥样硬化：缺血性卒中的重要发病机制在中国，缺血性卒中患者65%

存在颅内外动脉粥样硬化赵性泉，2009中国ICAS报告动脉粥样硬化斑块血栓形成栓子脱落堵塞远端原位血栓栓塞第二十二页，共43页。他汀抗动脉粥样硬化疗效瞩目美国ClevelandClinic中心心脏病学专家TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564

第二十三页，共43页。他汀预防卒中的可能机制：多途径稳定逆转斑块不稳定斑块稳定斑块ShishehborMH,etal.Circulation.2003;108:426-431抗炎症抗氧化降低LDL-C……他汀第二十四页，共43页。AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.LDL-C降低10%，IMT减少0.73%/年LDL-C降低幅度（%）PLAC1(A)ARBITER(C)KAPS(A)LPD(A)CAUS(A)ACAPS(A)REGFESS(A)ASAP(C)ASAP(A)MARS(A)AFBITER(A)RBGRESS(C)ACAPS(C)CAJUS(C)KAPS(C)PLACII(C)MARS(C)URD(C)IMT变化（%/年）LPD(C)-6-4-202465-5-15-25-35-45-55第二十五页，共43页。SPARCL-LDL亚组：

LDL-C降幅≥50%进一步降低卒中风险卒中HR(95%CI)**P值全部卒中LDL-C没有变化*(作为参考值)下降幅度<50%

下降幅度50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)

0.220.002缺血性卒中LDL-C没变化*(作为参考值)降低幅度<50%

降低幅度50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)

0.340.002*自基线变化百分比**对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者Stroke,inpress2007第二十六页，共43页。LDL-C降至<70mg/dlvs≥100mg/dl

卒中再发风险显著降低28%(P=0.0018)卒中事件数危险比率HR(95CI)P值≥2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-<2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.270.9076<1.8mmol/L(<70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018Stroke2007;38:3198-3204不同LDL-C水平的卒中风险比率第二十七页，共43页。HR(95%CI)**P值出血性卒中没变化*(作为参考值)LDL-C降低幅度<50%

LDL-C降低幅度50%1.000.84(0.50,1.40)1.04(0.61,1.78)

0.490.89*自基线变化百分比**对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者Stroke,inpress2007LDL-C降幅≥50%不增加出血性卒中风险第二十八页，共43页。结论:LDL-C降低≥50%，获益更多Stroke2007;38:3198-3204与LDL-C无变化或降幅<50%相比，LDL-C降幅≥50%，能更大幅度降低卒中和主要心血管事件风险，同时不增加出血性卒中风险.第二十九页，共43页。动脉粥样硬化性卒中的定义（CISS）如何理解新指南对动脉粥样硬化性卒中的推荐？对动脉粥样硬化性卒中的治疗推荐更加积极：

LDL-C降幅≥50%(美国);>40%(中国)或LDL-C水平降至<70mg/dL

(美国);<80mg/dL(中国）与梗死病灶相对应的颅内或颅外动脉闭塞或狭窄(≥50%或<50%但有易损斑块证据)在狭窄或闭塞动脉外无急性梗死灶有至少一个以上卒中危险因素或有至少1个以上的系统性动脉粥样硬化证据第三十页，共43页。新指南他汀内容的核心思想核心三具有强化降脂效果的他汀受到推荐第三十一页，共43页。极高危70mg/dl对“具有强化降脂作用他汀”的推荐

基于SPARCL研究1999200620082011对他汀的推荐越来越积极LDL-C目标值越来越低LDL-C大于130mg/dl用他汀；100-130mg/dl可考虑他汀100mg/dl伴CHD或伴AS性疾病者推荐他汀治疗，推测为AS性梗死/TIA者，无他汀适应症可考虑用他汀伴CHD/AS性疾病者100mg/dl同2006依据SPARCL研究，对AS性梗死/TIA且无CHD者使用强化降脂作用他汀有AS证据、LDL-C>100mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA使用具有强化降脂作用的他汀

AS性卒中70mg/dl或≥50%伴CHD/AS性疾病者100mg/dl第三十二页，共43页。HPS对SPARCL研究结果提示：具有强化降脂作用的他汀才有可靠的卒中二级预防效果HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–22.TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.入选人群不同SPARCL阿托伐他汀80mgLDL-C：132→73mg/dl卒中再发风险降低16%（P=0.03）HPS辛伐他汀40mgLDL-C：130→92mg/dl未能降低卒中再发第三十三页，共43页。事件（%）RR（CI）他汀强化组他汀标准组他汀强化vs.标准(5项研究：LDL-C降低0.51mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.84(0.71-0.99)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.21(0.76-1.91)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.79(0.51-1.21)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.86(0.77-0.96)P=0.0092010荟萃分析进一步支持SPARCL的结果：

强化他汀治疗进一步降低缺血性卒中风险LDL-C每降低1mmol/L，缺血性卒中风险降低31%，总卒中风险降低26%Lancet.2010November13;376(9753):1670–168116%入选5项强化他汀治疗研究，n＝39612，平均随访年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中第三十四页，共43页。具有强化降脂效果的他汀缘何更多获益？SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.与基线相比0IMT的变化(mm)阿托伐他汀

辛伐他汀与基线相比ASAP：阿托伐他汀强化降脂逆转颈动脉斑块第三十五页，共43页。ATROCAP：

阿托伐他汀20mg/日能够稳定颈动脉斑块CortellaroMetal.ThrombHaemost.2002;88:41-47.各参数的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100溃疡炎症巨噬细胞安慰剂（n=30）立普妥(晶体型阿托伐他汀钙)

20mg（n=29）“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”第三十六页，共43页。降幅>40%：阿托伐20-80mg，瑞舒伐10、20降幅>50%：阿托伐80mg何为“具有强化降脂作用”的他汀？1020408010204080102040801020408010204080mg辛伐他汀80mg的肌肉不良事件发生率高，临床很少使用BMJ2003:326;1－7中国批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量不得超过20mg不同剂量他汀LDL-C降低幅度-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%阿托伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀氟伐他汀第三十七页，共43页。卒中后多早开始他汀治疗？新指南未作推荐2011最新研究探索卒中急性期他汀治疗对近远期预后的影响来自爱尔兰的北都柏林人群的前瞻性、队列研究入选488名缺血性卒中患者，登记其他汀使用情况：卒中前他汀治疗者30.1%卒中后72小时内新启动他汀治疗者42.5%未使用他汀治疗者25.2%在卒中后