包装材料和容器变更的技术要求及案例2

包装材料和容器变更的技术要求及案例分析

主要内容

一、前言二、包装变更研究的总体思路三、包装变更的风险评估及技术要求四、存在的主要问题及案例分析五、结语一、前言包装的作用及其应具备的特性包装材料选择和变更的原则及关注点包装的作用及其应具备的特性—容纳和保护活性物质或制剂—直接包装和次级包装—次级包装用于活性物质或制剂的额外保护—包装须适用于其预期的临床用途，并应具备：保护作用、相容性、安全性与功能性包装材料选择和变更的原则及关注点包装材料选择和变更的原则—应围绕包装应具备的特性—为活性物质或制剂提供保护，尽量避免外界因素对产品质量的影响（光照、氧气、水蒸气、微生物污染等）—与活性物质或制剂具有良好的相容性（即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性要求；也不能造成包装材料性能的破坏）—符合产品本身能达到的无菌保证水平的要求—包装材料符合安全性要求重点关注—稳定性、无菌保证水平、相容性和安全性二、包装变更研究的总体思路围绕变更研究的目的—证明变更的包装是合理的变更包装能对保证产品的质量和稳定性起到有益的作用，或该作用至少不降低药品与包装材料具有良好的相容性变更包装未降低无菌药品本身能达到的无菌保证水平

欧盟灭菌方法选择决策树（1999年8月）—应根据特定处方选择最佳灭菌方法，然后再选择包装材料变更的包装材料/容器符合药用要求，并获得包装材料和容器注册证，同时还应符合安全性要求包装变更研究的逻辑过程应明确变更的理由及变更可能引入的风险针对变更可能引入的风险设计相应的试验进行研究—变更包装是否会对产品的质量和稳定性产生影响（包装保护作用、浸出物对产品质量和稳定性的影响）—变更包装是否会降低最终灭菌产品的无菌保证水平（由材料耐热性导致的产品无菌保证水平的降低，包装材料与产品本身能达到的无菌保证水平的匹配性）—变更包装是否会引入可能引发安全性的浸出物（包装材料中的添加物及降解物迁移至药品中的安全性）—变更材料本身的安全性是否符合要求对研究结果进行分析总结，证明变更未对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响或负面影响，变更是合理的将变更研究的过程及结果在申报资料中完整呈现包装变更研究的主要内容：对拟变更的包装材料配方中的成分进行毒性评估 —必要时进行生物反应性试验（参照USP<88>，V类）进行稳定性研究—证明包装的保护作用，并对产品质量不产生影响—影响因素、加速试验和长期试验进行无菌工艺研究（最终灭菌的无菌制剂）—证明包装材料可以耐受产品本身能达到的无菌包装水平的灭菌工艺条件—过度杀灭法或残存概率法进行药品与包装材料/容器的相容性研究—证明包装材料不会引入引发安全性的浸出物及其对药物的吸附不会影响产品的质量和有效性 相容性是药品包装必须具备的特性之一 相容性研究是证明包装材料/容器与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生安全性风险的过程相容性研究包括二个方面—包装对药品的影响—药品对包装的影响包装对药品的影响—提取试验（发现并量化潜在的浸出物、验证材料的配方和工艺）—迁移试验（监测从包装容器中迁移至制剂中浸出物的种类及水平）—吸附试验（监测活性成分或功能性辅料吸附或浸入至材料中的量）—安全性评估（评估有效期内制剂中浸出物水平的安全性）药品对包装的影响—药品腐蚀包装材料造成材料性能破坏等通常除药品对包装材料产生影响并导致其性能破坏需要更换包装材料的情况外，相容性研究主要是针对包装对药品的影响进行迁移试验、吸附试验可以和稳定性试验一同设计三、包装变更的风险评估及技术要求（一）包装变更的风险评估（风险来源、风险高低）制剂的特点、材料的特性给药途径包装材料/容器与药品发生相互作用的可能性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类变更包装变更风险评估的考虑要点制剂的特点—液体制剂/半固体制剂/固体制剂—无菌制剂/非无菌制剂—无菌制剂的灭菌方式（过度杀灭法/残存概率法）材料的特性—玻璃（钠钙玻璃、硼硅玻璃）—塑料（聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃、多层共挤膜）—橡胶（卤化橡胶、硅橡胶）—金属（铝管、铝箔）给药途径—吸入制剂/注射剂/眼用制剂/口服制剂/外用制剂包装材料/容器与药品发生相互作用的可能性不同给药途径制剂与包装容器发生相互作用的风险分级表不同给药途径剂型的风险程度制剂与包装容器系统发生相互作用的可能性高中低最高吸入气雾剂及喷雾剂注射液及注射用混悬液无菌粉针剂及注射用粉针吸入粉雾剂高眼用溶液及混悬液鼻吸入气雾剂及喷雾剂透皮软膏及贴剂低局部用溶液及混悬液局部及舌下用气雾剂口服溶液及混悬液局部用粉剂口服粉剂口服片剂、胶囊等固体制剂 高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂、吸入溶液剂、混悬剂、喷雾剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型、混悬型）、滴眼液（溶液型、混悬型）等变更包装，因其与药品发生相互作用的可能性较大，大多属Ⅲ类变更（二）变更的技术要求核心—证明变更包装材料/容器是合理的或是可接受的—根据制剂的特点、材料的特性、给药途径及包装的变更情况，分析评估变更对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性产生的影响及影响的程度—设计并进行一系列试验，包括稳定性试验、包装容器密封性和完整性试验、灭菌条件试验、相容性试验（提取试验、迁移试验、吸附试验）等—对试验结果进行评估：稳定性和密封完整性（保护性）、无菌保证水平（材料适应性）、浸出物的种类及水平（相容性、安全性）—证明拟变更的包装材料/容器有益于产品质量稳定及安全性，或对产品质量稳定性、安全性不产生影响或不足以造成不可接受的药品质量变化及安全性风险证明变更的包装对药品具有保护作用—产品质量稳定—可以避免光照、氧气、水分、微生物等的影响证明变更的包装与产品本身能达到的无菌保证水平相适应—产品可耐受过度杀灭的灭菌工艺（F0≥12），包装材料也能适应过度杀灭的工艺条件证明变更的包装与药品的相容性良好—包装材料对活性成分或功能性辅料的吸附不会影响产品的质量—包装材料中成分的溶出不会导致活性成分的降解，药液出现沉淀、可见异物、变色或影响产品质量的pH值变化—有效期内制剂中浸出物的种类及水平符合安全性要求（根据浸出物的PDE、临床最大用量，进行安全性评估）四、存在的主要问题及案例分析包装变更的原因包装的变更事项变更研究中存在的主要问题案例分析包装变更的原因—根据国家相关要求进行的变更（安瓿装粉针改为西林瓶装，天然胶塞改为卤化丁基胶塞）—贮存过程中出现需要改善的质量问题（药液出现沉淀、可见异物、变色等）—降低包装成本—提高运输方便性（如玻璃瓶改为共挤输液膜袋）—更换生产设备……包装的变狡更事项—变更谋包装材唐料/容塘器的生夏产厂或撕供应商—变更直季接接触药桌品的包装伟材料和容语器（包装材边料的类型载、容器的洁大小和形织状）—增加魔包装系握统组件楚表面复趋膜—变更馒包装系松统中的图附属物—变更舰次级包酱装（增艘加额外叹保护）……变更研究罢中存在的圣主要问题—变更显的理由龙不合理赛（未考索虑产品脸自身的铁特点）—对变更如的风险分萄析评估不醋足，相应状的研究设裂计不全面（如，币未进行酒药品与京包装材色料/容闹器的相围容性研丈究）—研究结屈果不能反猪映变更的残合理性（关键研禁究缺失或抽不规范，祸如，未进阿行相容性绪研究或研歉究不规范那，可提取膝物及浸出奋物研究不阁全面，无尽法判断变涨更的合理业性）—未对研察究结果进蚁行分析评迷估或缺乏漠支持性依色据（仅给周出研究贵数据，肢未对结柿果进行冲分析及鞋安全性泽评估；瓦或说明向其研究决结果证轨明变更渡是合理季性，却州无相关言支持性哈依据）变更理限由不合高理—因更希换生产乘设备，喝所有该编剂型品瞒种均变售更包装原玻璃瓶尸包装输液惨品种全部群变更为聚团丙烯塑料狭瓶包装该品种叼原采用冻的灭菌狭工艺条厌件12喜1℃/画15分尽钟（F晚0＞1匀2）变更塑敢料瓶后秩变更灭患菌工艺械条件为迟115释℃/4抢0分钟由过度杀携灭法降低细至残存概冠率法其说明割受塑料管瓶耐热震性限制幻玉，变更寇包装并度调整灭以菌工艺—未考躬虑产品市自身能首达到的裳无菌保迎证水平棒-变更批不合理变更风死险分析垒评估不千足，研塘究设计锹不全面案例：沾中/长历链脂肪玩乳注射上液（C理8-2这4）250m润l含25捉g（大豆扶油），2躺5g（中透链甘油三呆酸酯），3g（卵堡磷脂），下6.25顺g（甘油少）包装：康钠钙玻遵璃输液击瓶加氯处化丁基柔胶塞变更申觉请：将础氯化丁害基胶塞狗变更为鄙溴化丁薯基胶塞研究内顶容：变远更前后北样品进很行了全撞面的质参量对比装研究变更后肉三批样催品（倒素置方式左）进行担6个月好加速和陪6个月答长期稳某定性试火验，考秒察的质愿量指标巧全面合贤理处方工始艺未变序，灭菌驼条件1谎17℃死/30随min阻，F0岛≥12存在问题夺：未进行抽制剂与溴抬化丁基胶春塞的相容苏性研究评价：该影品为注射杀剂，属高史风险制剂恋；且为油但性溶液，担与包装材退料发生相荣互作用的棋可能性较置大—未进行浩相容性研红究，支持宏其变更的嗽关键性研易究缺失处理：应样根据溴化感丁基胶塞袄所含组分娇及添加剂桌情况，建修立灵敏、遵可行的检禁测方法，械进行制剂岸与溴化丁过基胶塞的完相容性研销究；可对奋容器导致尼加速或长缘瑞期试验样疏品进行浸冰出物检测喘，并对浸峰出物水平孕的安全性估进行评估烂，同时应降有支持浸手出物安全缘瑞性的依据未对研寺究结果亮进行分渐析评估备或缺乏甲支持性印依据案例：X酸XX氯化搂钠注射液包装：次钠钙玻且璃输液剖瓶加氯能化丁基纱胶塞变更申骂请：拟堵变更为剧三层共极挤输液枣用膜制谁袋包装研究内返容：变照更前后慕样品进培行了全项面的质雹量对比盐研究变更后筐三批样阅品进行棵了6个济月加速键和6个纵月长期输稳定性坚试验，芝考察的蝴质量指唱标全面鱼合理（度失水率抓）列表汇总法了拟变更孝包装三层扭共挤输液哗膜、聚丙刺烯组合盖切和聚丙烯的接口的组捞成及添加脏剂，进行拾了药品与优变更包装费的相容性碍研究处方工惩艺未变睡，灭菌胖条件1奶21℃魔/12映min迅，F0肥≥12迁移试歉验添加肉剂检出珍量添加剂迁移试验检出浓度（μg/ml）Irganox1010<0.02Irgafos168<0.1Irganox1330<0.02Irganox1076<0.1IrgafosP-EPQ<0.02存在问层题：仅闯罗列了构浸出物桑的检出固浓度，块未对结倒果进行协分析及烫安全性如评估评价：进右行了变更性包装的保香护性、灭葱菌工艺研衬究与验证肌、包装密晨封完整性搭试验，汇忍总了迁移置试验制剂昨中浸出物候的种类及摄水平，但池未对结果锯进行分析票及安全性康评估处理：历应根据奸浸出物刚实测数读据，结粉合该药恭临床最蔬大用量拍，计算饰人每日甚最大摄呼入量；跑并与各暗浸出物滚人每日嫂允许暴钩露量（铁PDE盯）进行片比较，烫说明变筐更包装浊引入的指浸出物腊水平是陪否符合携安全性饭要求因固体雄制剂与附包装发椅生相互弦作用的选可能性佩较小，惑故一般怪可不考第虑进行骗相容性门研究；法该类制锋剂变更移包装重兆点关注骨产品质烂量和稳汽定性应皱不降低时，变更窝包装对晚光照的篮保护作绝用，以参及对氧块气、水律蒸气、钟微生物萍等的隔猛绝密封娇作用对高风险三制剂，如糕吸入制剂鸭（气雾剂冬，吸入溶谈液剂、混洒悬剂，喷收雾剂及鼻拼喷雾剂等承）、注射系液（溶液洁型、混悬薪型）、滴知眼液（溶味液型、混烛悬型）等赶，因包装钟与药品发渣生相互作态用的可能稻性较大，恳故变更包宽装除应进涛行包装保坚护性、与行工艺适应楼性研究外钞，还应进泰行与药品竿的相容性梳研究相容性研舍究的六个纽奉步骤：1.确定午直接接触瓦药品的包端装组件2.了解良包装组件奸材料的组控成及生产帮工艺3.分别邀对包装组宜件材料进歉行提取研娱究4.进行钢药品与包模装容器的卫相互作用捕研究，包盼括迁移试沈验和吸附江试验5.对态制剂的漫浸出物赖水平进不行安全雕性评估6.对计药品与长包装容伍器的相肆容性研华究结果才进行总泉结相容性晓研究的耐内容：—了解涨包装容确器组件谷材料的鉴组成及犬生产工温艺（根据材炎料配方及球工艺信息职，评估、议判断材料踢是否符合服安全性要窄求，并预艳测可提取愈物和浸出悦物）—进行唉药品与太包装容舍器的相拼容性研谜究，包每括材料阳的提取冬试验、例包装容唤器的迁羞移试验袭和吸附雁试验—建立乏可提取浸物和浸汤出物测贤定方法岸并进行忘方法学丝式验证—对相在容性研镰究结果查进行分没析及安程全性评预估根据材料哭配方及工转艺信息，长评估、判势断材料的字安全性—材料养的安全砖性包括用材料的辛生物安翅全性和刮材料各佩添加成通分的安循全性—材料察的生物糠安全性掀-生物葱反应性寇试验及贷结果判灾断可参俊照美国兰药典（四USP贩<88慈>V类程）方法—欧洲凑药典（环EP）刷收载了年聚丙烯宏、聚乙谨烯材料逗通常使健用的添交加剂，炸包括分驼子结构票，化学浊名称、摔最低限蔑量和测躺定方法企业可参煌考USP随和EP，汁并根据对叹材料配方圆中成分毒种性的认知掘，确定是震否选择使勒用该包装骗材料（材恭料选择早期期安全性抽评估）提醒：获得详哗细的材料讯组成及工质艺信息是蒸非常重要附的药品生产饿企业应与我包装容器佛及材料生倾产商保持迟密切的联布系及有效胁的沟通，校以获得组故件材料的材配方及工纠艺信息理想状态汁：材料生安产商与药干品生产企侄业在协议生下分享材原料的配方枝及生产工友艺，包括犬材料的成扔分、添加瞎物质及对齿相对含量牙、工艺流瓜程等否则：基光于不准确汪信息的判庙断可能造荡成研究资勤源的浪费药品与庭包装容腐器相容愁性研究装试验包回括：提取试验怀（针对包焦装组件材波料，获得棍可提取物舅信息）—发现倚并量化咳潜在的欺浸出物纺，验证乏材料的富配方及摄工艺迁移试验糖（针对包柔装容器，欣获得浸出时物信息）—监测从添包装容器湖中迁移进篮入制剂中彼的物质及导水平—通过租加速或斯长期稳市定性试渗验（注订意制剂追应与包击装组件疑材料充坚分接触时）增加幸相应的区检测目浪标化合征物吸附试板验（针编对包装枕容器）—活性成零分和/或嫂功能性辅巧料是否会日被材料吸梯附或浸入益材料而导尤致制剂质稀量改变—加速和避长期稳定斗性试验，拖监测活性前成分及辅郑料的含量提取试验勤：—材料样定品的前处疫理（洗净扛、剪成0次.5cm若×2cm厅条状）—提取溶耍剂的选择雪（与制剂烦的理化性蔽质相同或哈相似）—提取吩条件的舞确定（疾尽可能遗多地提泊取出材抖料中的肆可提取改物；但驶应注意赚提取条蔑件不能巡寿太过剧泛烈，以充避免可让提取物眨完全不召能反映樱浸出物陡的情况乏）—建立灵饭敏、专属尾的分析方侮法（针对材棵料配方组眯成及工艺绩添加物；歇通常采用停GC、H超PLC、资IC、I薪CP、A巨AS法及细联机技术柜等，重点器考察方法有的灵敏度吃和专属性拢）—汇总可带提取物信关息并进行把分析（预尚测浸出物遍）（单体、混添加剂、瓶降解物、惹引发剂等掩）提取溶剂毫的pH、扔极性及离绢子强度等热与制剂相饰同或相似—通常腊选择注辟射用水恋、0.横9%氯字化钠注驳射液、眉pH3敏.5缓蜂冲液、笼pH8舌.0缓室冲液、奶10%池或15晋%乙醇狼、异丙飞醇（模矮仿抛射逝剂HF芹A与乙扔醇共溶你物）根据制剂怎临床用法捐计算提取配材料与提溜取溶剂的躺配比（表向面积/重绞量与提取伐溶剂的比害例）通常采用奸加热、索走氏提取、反回流或超第声等方法砌提取，也舅可参考灭庸菌工艺条配件，适当影提高加热运温度或延本长加热时互间迁移试婆验：试验条酿件：同挥加速和包长期稳狂定性试蜡验样品放置沫：制剂与岔包装容器丝式组件充分观接触（正蹦置/倒置乒）考察时劳间点：亮至少包绒括稳定科性试验狭的起始妙点和终盾点，中晃间时间授点可适篇当调整考察项目断：根据可章提取物信舍息设定潜另在的目标环浸出物，调以及包装便材料成分业和添加剂韵的降解物悦及其与其拘他成分反以应生产的起新的物质建立灵敏鞠、专属、竭准确的分氧析方法（针对浸臣出物：通黑常常用G友C、HP海LC、I加C、IC炭P、AA糊S法及联批机技术等舱，需进行仙全面的方或法学验证患）汇总浸叨出物信旗息并进煤行安全木性评估（列表：茄浸出物名粒称、最高瓶检出浓度劫、人每日词最大摄入典量、人每滥日允许暴膏露量、安薄全边际等桂）如果包流装材料麦由不同单的材料太分层组浮成（三的层、五孔层共挤破膜袋）搜，则不峰仅要评叹估最内菜层成分煤迁移至请药品中超的可能竿性，还垒应考虑皮中层、旺外层成芽分迁移桶至药品给中的可及能性；沟同时还尝必须要忠证明在伶外层的巡寿油墨或底粘合剂幸不会迁紫移入药速品中半透性倚材料包耀装均应浙进行外喷层油墨吃或粘合秤剂不会稼迁移入励药品中孤的研究吸附试验齿：试验条件饱：同加速贸和长期稳角定性试验残，吸附试慰验与稳定甲性试验同狡时进行（脂也可通过消稳定性结哨果说明吸厅附情况）样品放置迟：同迁移揉试验考察时标间点：劲同加速益和长期步稳定性涉试验考察项送目：同朗稳定性顾试验，苦增加功排能性辅已料含量残测定分析方法召：同制剂水质量研究哥方法，建席立功能性脏辅料含量啦测定方法都并进行验必证空白试糟验（必抹要时）或：选择搜硼硅玻挺璃或聚矮四氟乙恰烯等惰脊性容器愿作对照访进行平击行试验蔬消除干尘扰（正或常消耗崇量）结果分偿析：评串估吸附槐对制剂宇质量的艇影响相容性试象验安全性喝评估：提取试验余获得的可尚提取物信吹息，主要批用于预测龙浸出物及研指导后续返的迁移试盈验；迁移稻试验获得贡的浸出物蹦结果才是基进行相容血性研究安揉全性评估遗的数据依石据根据制估剂临床沙使用情再况（每吊日最大挎用量）鲜，由浸趋出物浓恩度计算票出人每艳日最大不摄入的塑浸出物迈量，并桌与该浸雕出物人便每日允仙许暴露脸量（P激DE）链进行比勇较，得冲出该浸瞒出物水浇平是否似符合安侨全性要筛求的结韵论人每日睛允许暴坟露量（情PDE丸）由文献、犬毒性数据皆库获得浸溉出物的P郑DE通过进行谁相应的安丑全性试验鸟获得浸出运物的PD签E由文献、百毒性数据溪库无法获兰得浸出物曾的PDE旱，且又未驳进行相应衰的安全性绪试验时，呆可采用安膜全性阈值懂（SCT习）进行安凑全性评估编（不同给拣药途径的增SCT不带同）安全性疗阈值（模SCT犹）：当泛浸出物肤水平低逗于这个愿值时，轨即使具阴有致癌览性，其商对安全庙性的影筒响也可展以忽略邀不计欧洲药进品局（利EMA枪）和美川国FD测A推荐难遗传毒出性致癌宵物的毒艰性阈值栗（TT淘C）为拣1.5燃μg/军日美国产品您质量研究堤学会（P风QRI）冷推荐吸入障制剂的S糖CT为0钢.15μ键g/日，泥注射剂的凉SCT为汇1.5μ裙g/日案例分析1.XX伶X氯化钠肃注射液（出250m洒L）变更申请呈：玻璃输费液瓶变更英为三层共庄挤输液膜遍袋（三层迷共挤输液浊用膜、塑寇料输液容邀器聚丙烯泡接口、塑凭料输液容疼器用聚丙素烯组合盖侍-拉环式横）变更风霜险分析舱：变更的章包装材腹料配方扯中成分合的安全菠性是否乌符合要搭求？大容量注互射液，采别用最终灭多菌工艺，骗灭菌条件适115℃寸/35m膝in，残改存概率法痛；三层共吼挤输液膜阶袋等是否验可以满足芽相应的灭迈菌工艺要传求，且工蹄艺参数不域变？三层共血挤输液脱膜袋为惜半透性熄材料，鼻能否保腰证效期刘内制剂唉质量稳球定，包芽括失水瓶率等，需达到与通产品质申量要求棵相符的柔保护作摄用？三层共抗挤输液寄膜袋组疲件材料零配方中征含有多呼种抗氧桑剂及添垫加剂，昏其是否偶会迁移阀至药液盲中产生骨安全性俗风险；托主药是冒否被材唱料吸附垂，并对故制剂质距量产生景影响？变更研嘉究：—明细吩包装组认件材料情配方，产进行材归料使用误安全性共早期评剂估—变更包召装灭菌工腔艺验证、屋容器密封滋完整性验张证—相容性房诚研究（迁始移试验、食吸附试验毒、安全性鹅评估）—稳定性疾试验（低诵湿条件下魂失水率）三层共挤输液膜袋塑料输液容器聚丙烯接口塑料输液容器用聚丙烯组合盖（拉环式）抗氧剂1076抗氧剂1010抗氧剂1010抗氧剂1010水合铝酸碳酸镁水合铝酸碳酸镁抗氧剂330（1330）酚类抗氧剂酚类抗氧剂抗氧剂168抗氧剂P-EPQ水合铝酸碳酸镁三层共挤衰输液用膜肺、聚丙烯察接口和聚绢丙烯组合录盖添加剂晚信息三层共才挤输液党用膜、犹聚丙烯正接口和阵聚丙烯得组合盖欢添加剂巾种类和饺含量，虚符合E寒P规定架；每种扮树脂中叨添加抗猪氧剂种稍类不超小过3种疫，总量饮不超过秤0.3穿%三层共些挤输液像用膜质夸量标准爽显示其骂适应性庆试验温悟度为1棕21℃翅/15哭min滩，组合球盖和接创口为1里21℃羊/30浅min乖；本品坡灭菌条休件为1顿15℃顷/35淘min险，变更柱包装可妥耐受该申灭菌条秤件—进行了闹全面的灭泰菌工艺验棉证，包括摘空载热分只布、满载敌热分布、篮热穿透、钱灭菌前微耍生物污染孕水平监测方及生物指熔示剂挑战需试验半透性容辉器的保护雄作用（水尸蒸气密封复性）批号失水百分率（%）1月2月3月6月101209010.080.100.130060.090.120090.100.120.19变更包装待三批样品择在加速试借验条件下男水蒸气透皱过量表明三对层共挤层输液膜茎袋具有财较好的痒水蒸气础密封性相容性研乞究1.迁貌移试验—加速、赶长期稳定分性试验样献品—针对患材料配纵方中的赚添加物兼，选择倒HPL况C、G奋C-M过S和I牵CP法莫，进行炭了全面涨的方法友学验证替，包括求专属性势、线性拘、精密梨度、回通收率、鲁最低检无测限和发最低定巨量限—检测结昆果列表，牛进行安全视性评估2.吸猫附试验—加速、蚁长期稳定歼性试验样仆品—考察郊主药含瓣量等指愿标，与框原玻璃掩包装产桐品进行夹对比（刚消除空演白干扰爪）抗氧剂每日允许暴露量（PDE）mg/day方法灵敏度实际迁移量（μg/ml）迁移试验方法检测限（μg/ml）对应的迁移量（μg/ml）Irganox1010150.25<0.004<0.05Irgafos16850.25<0.004未检出Irganox133051.25<0.02未检出Irganox10760.51.25<0.02未检出IrgafosP-EPQ1.50.5<0.008未检出由上表可渴看出，浸化出物抗氧霸剂101掩0<0.协05μg锈/ml，捡其余四种康抗氧剂均热未