第九章病因与危险因素的研究

教学要求1、掌握掌握病因及危险因素的概念。2、熟悉病因与危险因素研究的主要方法。

3、了解病因与危险因素研究证据的评价方法。教学时数：3学时教学对象：本科班目前一页\总数五十二页\编于十六点2主要内容第一节临床实践：探求病因第二节可供探讨与验证病因或危险因素病因模型第三节病因与危险因素所致疾病的因果效应第四节病因与危险因素的研究方法第五节病因与危险因素的分析评价目前二页\总数五十二页\编于十六点在循证医学临床实践中，当遇到某种疾病的发病原因或有危险因素不明时，自然要带着相关的临床问题去寻求证据，用以指导临床诊断和治疗。这就要涉及到本章所论及的病因与危险因素证据的分析与评价。第一节：临床实践：探求病因目前三页\总数五十二页\编于十六点4目前四页\总数五十二页\编于十六点“反应停”事件

1.根据临床发现的特殊患者提出病因假说★1961年德国,首先报道海豹肢畸形胎儿首先排除1.遗传---有人研究了34个家系2.病毒,孕期X线,清洁剂,避孕药★目标集中于孕期服用反应停目前五页\总数五十二页\编于十六点2.采用回顾性的病例对照研究Weiker的回顾性的病例对照研究目前六页\总数五十二页\编于十六点3.前瞻性的研究验证假设的病因McBridge的队列研究孕妇队列海豹肢畸形合计例数畸形率+-服反应停10142441.67%未服5121434214850.24%RR=1175目前七页\总数五十二页\编于十六点4.实施有针对性的干预措施验证病因1961年12月停止反应停的市场销售2015105反应停销售1501005000195819571959196019611962海豹肢畸形的例数目前八页\总数五十二页\编于十六点第一节：临床实践：探求病因（一）病因：能使人群疾病发病概率升高的的因素。一定的原因可能导致一定的结果。（二）危险因素：指足以引起或增加疾病发生可能的条件，也包括疾病发生时，致使疾病加重的条件。流行病学中的病因一般称为危险因素。不一定有因果关系。目前九页\总数五十二页\编于十六点目前十页\总数五十二页\编于十六点（一）流行病学三角A、三者处于平衡状态，表现为健康；B、环境不变、病因作用增强：如流感V出现变种，引起流感流行；C、环境不变、宿主状态变化：如宿主免疫力下降；D、环境因素变化，加强了病原因子的作用：如多雨高温促进蚊虫孳生和病毒繁殖引起乙型脑炎流行；目前十一页\总数五十二页\编于十六点优点

充分考虑了发病的三要素，是比较全面的。缺点

①强调了单一的病原因子的作用，这只在传染病中表现明显，而在慢性病和非传染性疾病往往是多因素的作用，并无特异性的病原物；

②将三要素等量齐观，未能反映各自作用的大小。（一）流行病学三角目前十二页\总数五十二页\编于十六点（二）轮状模型（1）含义

强调疾病的发生是宿主和环境相互作用的结果，环境又分为生物、理化和社会环境，宿主还包括遗传内核。

（2）特点

所谓的病因本身就来自于宿主或环境，模型中各部分的相对大小反映了在疾病发生中所起作用的大小。目前十三页\总数五十二页\编于十六点14（三）病因网模型病因链与病因网络模型----1970年，MacMahon等：该模型认为，根据流行病学三角、轮状模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链（chainofcauses），当多条病因链存在相互联系，交错联接起来时就形成病因网（webofcausation），它提供了因果关系的完整路径。目前十四页\总数五十二页\编于十六点15表11-1寻找病因的指南清单一、宿主因素1.先天的基因、染色体、性别2.后天的年龄、发育、营养状况、体格、行为类型、获得性免疫、既往病史二、环境因素1.生物的病原体、感染动物、媒介昆虫、食入或接触的动植物2.化学的营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属3.物理的电离辐射、噪声、振动、气象、地理（位置、地形、地质）4.社会的社会/人口（人口密度、居室、流动、都市化、交通、战争、灾害）、经济（收入、财产、景气）、家庭（构成、婚姻状况、家庭功能）、生活方式、饮食习惯、嗜好兴趣（烟、酒、茶、运动、消遣）、教育文化、医疗保健、职业（种类、场所、条件、福利、劳保设施）、政治、宗教、风俗目前十五页\总数五十二页\编于十六点目前十六页\总数五十二页\编于十六点17单因单果模式单因多果模式多因单果模式目前十七页\总数五十二页\编于十六点单一病因致病★

20世纪前，传染病流行猖獗，病因学研究局限于描述性研究，大多数人认为疾病是由单一、特异的因素引起。★Koch提出单一病因假说：1、患者体内均有引起该病的病原体存在。2、病原体可从该病患者体内分离培养纯化。3、该病原体接种易感动物，可复制出该病的动物模型。4、在被感染动物体内，又能分离出该病原体。目前十八页\总数五十二页\编于十六点19病因作用的联接方式I．单因多果病因模式II．多因多果病因模式III．多因多果病因模式图11-6病因作用的联接方式示意图目前十九页\总数五十二页\编于十六点目前二十页\总数五十二页\编于十六点21病因与危险因素研究的基本过程与方法目前二十一页\总数五十二页\编于十六点病因学研究的基本过程

（一）提出病因假设（二）验证病因假设（三）病因推断

目前二十二页\总数五十二页\编于十六点Duringaroutinehealthmaintenancevisit,weseea45-year-oldwomanwhocomplainsofurgeincontinencewhichhasgottenprogressivelyworseoverthelast2years,significantlyimpactingonherqualityoflife.Herpasthistoryisremarkableforthreepregnancies(shehadurgeincontinenceassociatedwitheachofthese),andforcepswereusedduringtwoofthebirths.Shetakeslorazepamoccasionallyatnightfordifficultysleeping.Sheisonnoothermedicationsandhasnosmokinghistory.Hercaffeineintakeconsistsof750mL(25oz)ofcoffeeperday.Herclinicalexaminationisunremarkableexceptforvisibleurineleakagewhensheisaskedtocoughwhileinthelithotomyposition.Herpost-voidresidualurinevolumeis20mLandaurinalysisisunremarkable.Sherecentlyreadinthepaperthatcaffeinecancauseurinaryincontinenceandwantstoknowifthisistrueorifthereareotherfactorsthatcouldbecontributingtoherproblem.

45岁女性，逐渐加重的急迫性尿失禁两年。怀孕3次，每次均有急迫性尿失禁，其中两次生产使用产钳。除偶有失眠服用劳拉西泮外，无其他服药史和吸烟史。每日饮用咖啡750ml。体检仅发现在膀胱截石位令其咳嗽时有漏尿。膀胱残余尿量20ml。她最近读了一篇关于咖啡因可以引起尿失禁的报道，特跑到医院来咨询。目前二十三页\总数五十二页\编于十六点一、随机对照研究随机对照研究(RandomizedcontrolledtrialRCT)是前瞻性研究，因果关系论证强度最佳。随机分成两组，一组接触可能的致病因子，另一组接受安慰剂，以观察结果，进而确立因果关系。目前二十四页\总数五十二页\编于十六点

随机对照试验的设计是随机将妇女分两组，一组让其饮用含咖啡因的饮料（表6.2中的a+b），另一组则饮用不含咖啡因的饮料或安慰剂（表6.2中的c+d），随访足够长的时间并比较两组尿失禁发生情况。

随机化设计可以将已知和未知的所有可能影响因素都均衡地分布到两组中，只有干预因素不同，因此结果最可靠。（但不可行，有违反伦理道德！）目前二十五页\总数五十二页\编于十六点研究幽门螺旋杆菌与胃癌的关系

研究者将ＨＰ阳性的慢性胃炎患者分为两组，一组给予抗ＨＰ治疗，一组不给抗ＨＰ治疗．观察根治幽门螺杆菌组与不根治组之间胃癌发生率的差别，如果后者明显高于前者，就可认为ＨＰ在胃癌形成中起重要作用。目前二十六页\总数五十二页\编于十六点二、队列研究（Cohortstudy）

替代RCT的首选方法是队列研究（从因到果）。队列研究的设计是将明确的无病自然人群，已有或未接触被研究的可能致病因素自然地形成两组，观察一段时间后，将两组某病的发病率或死亡率进行比较，确定其因果关系及其危险程度，这种前瞻性观测，称为前瞻性对列研究（perspectivecohortstudy）。另一种是回顾性对列研究（retrospectivecohortstudy）追溯若干年前群体中某些个体是否暴露于某个可能的致病因素，研究其与现存的某种疾病之间的关系。如：将饮用含咖啡因饮料的妇女作为一个队列（a+b），将不饮用含咖啡因饮料的妇女作为另一个队列（c+d），随访足够长的时间并比较两个队列的尿失禁发生情况。

目前二十七页\总数五十二页\编于十六点

由于队列是自然形成的，因此两个队列的一些重要影响因素（混杂因素）有可能不同。比如：观察雌激素的使用与尿失禁的关系，老年妇女尿失禁多见，而且使用雌激素的也多为老年妇女。因此，比较使用雌激素的妇女和不使用雌激素的妇女尿失禁的风险时，年龄就可能是一个混杂因素。研究者必须分析两个队列的可比性，或对已知的混杂因素（这些因素多通过多因素分析等统计方法得知）进行校正。但对未知的混杂因素我们则无能为力。所以，在评价队列研究的结果时必须谨慎。目前二十八页\总数五十二页\编于十六点研究乙性肝炎与肝癌的关系

台湾研究：将22707名男性成人根据HBsAg阳性和阴性分为两个队列，研究终点是肝癌发生率及死亡率，发现HBsAg阳性者发生肝细胞肝癌危险度为阴性者的223倍，结果提示HBV在肝细胞肝癌病因学上有重要相关性，从而确立乙肝病毒感染是肝细胞肝癌的重要危险因素．目前二十九页\总数五十二页\编于十六点三、病例-对照研究（case-controlstudy)

是回顾性研究病因和危险因素最常用的方法。它选用患有某病的病例组和相应配对的无该病者为对照组，同时回顾调查分析某种致病因素的致病效应和程度。从中找出该因素是否与某病之间存在关联（果到因）。如：病例-对照研究的设计是：将已有尿失禁的妇女作为病例组（a+c），将没有尿失禁的妇女作为对照组（b+d），回顾性地了解饮用含咖啡因饮料的情况。目前三十页\总数五十二页\编于十六点这种研究的混杂因素更多1）短暂性的结果（比如饮用含咖啡因的饮料出现过尿失禁，但后来好了）和早期死亡结果（比如饮用含咖啡因的饮料出现尿失禁而死亡）我们无法得知；2）暴露因素对就医和诊疗行为的影响（如：来自医院的资料显示输精管结扎有增加前列腺癌的风险，但基于人群的研究却否定这个结论）；3）对照组的选择要得当，对照组与病例组应该有同等的暴露机会（如：要观察benzodiazepine类药的使用与尿失禁的关系，如果对照组不纳入焦虑的病人，则极有可能夸大相关性）；4）暴露因素需预先设定，而且一个结果可能与多个因素有关，这可能是纯粹机遇的作用。目前三十一页\总数五十二页\编于十六点四、现况调查（cross-sectionalsurvey）又称横断面调查，是流行病学病因和有关危险因素调查中最常用的方法。通过抽样调查来描述疾病发生的时间、地点、人群的特征，以及对同时存在的可疑危险因素进行定量研究，探求原因不明性疾病的病因线索。

目前三十二页\总数五十二页\编于十六点设计方法：将有尿失禁的妇女作为一组（a+c），将无尿失禁的妇女作为另一组（b+d），了解现在饮用含咖啡因饮料情况。由于暴露和结果是同时调查的，因此哪个为先哪个为后不清楚。与队列研究和病例-对照研究一样，也必须进行混杂因素校正。这种研究比病例-对照研究更容易出现偏倚.目前三十三页\总数五十二页\编于十六点研究方法的论证强度目前三十四页\总数五十二页\编于十六点?证据等级金字塔

(TheEvidencePyramid)目前三十五页\总数五十二页\编于十六点目前三十六页\总数五十二页\编于十六点我们(或我们的病人）常会面临这样一些问题：口服避孕药导致乳腺癌？是否吸烟增加患肺癌的危险？目前三十七页\总数五十二页\编于十六点★因果联系的真实性★因果联系的重要性★与我们面临病人的直接相关性（适用性）五、病因与危险因素的分析评价目前三十八页\总数五十二页\编于十六点（一）病因学（或治疗副作用）研究的结果是否真实？四条标准：1、病因学研究是否采用论证强度高的设计方案2、因果效应的强度3、证据的一致性4、时相顺序、剂量反应梯度、生物学依据、一致性、流行病学规律目前三十九页\总数五十二页\编于十六点

病因学研究的评价原则

1、病因学研究是否采用了论证强度高的研究设计方法

2、病因学研究的因—果相关程度

即因果联系的强度，RR、AR、AR%、OR等。以RR例，RR越大或越小，则联系越强，RR=1则无联系。RR与联系强度关系Monson1980

RR

联系强度；1.0-1.1无；1.2-1.4中等；1.5-2.9高等；3.0-9.9强

0.1<；>10很强目前四十页\总数五十二页\编于十六点

3、在不同的研究中，病因学的结论是否一致

在不同的地区和单位、不同的研究者，采用不同或相似的研究设计和方法，应用有关测量指标，对某种疾病的病因学进行研究，所得出的结论如果一致，则该病因结论就比较可信。

4、因果效应的时相顺序是否确切

只能依赖于前瞻性的病因研究。

5、是否存在“剂量-反应关系”

随着病因暴露剂量的改变，人群中疾病的发病率也相应地发生变化。研究病因时，如果有这种剂量反应关系存在，则是因果联系的有力支持。目前四十一页\总数五十二页\编于十六点

6、病因学研究是否符合流行病学的规律

首先病因的分布与疾病的分布具有一致性；另外流行病学调查如发现某一疾病的致病因素或病因，并且采取干预措施之后，能使被研究疾病的流行得到控制。这种流行病学的宏观效应，对病因或危险因素的肯定，有着非常重要的意义。

目前四十二页\总数五十二页\编于十六点目前四十三页\总数五十二页\编于十六点目前四十四页\总数五十二页\编于十六点

7、病因学效应的生物学依据是否充分

暴露和疾病之间的因果联系可以用现代的生物医学知识加以解释。研究出的病因如果有生物学上的合理解释，则可增加因果联系的证据。但这取决于当时科学知识的进展，暂时不能解释的现象也可能是由于医学知识发展水平的限制。目前四十五页\总数五十二页\编于十六点

8、病因的致病效应是否特异

特异性是指某一致病因素仅能引起专一的疾病。传染性疾病中较为多见，但非传染性慢性疾病则比较复杂，往往无特异性的病因。

9、被研究的因果效应与其他研究有否雷同

即从其它病因学研究的相似性方面，获取某种观点上的支持，以表明某些论点是有所依据的。以上九条所占比例越多，病因学价值越高。目前四十六页\总数五十二页\编于十六点（IfthestudywefindfailstosatisfythefirstthreeminimumstandardsinTable6.1,we’dprobablybebetteroffabandoningitandcontinuingoursearch.）

如果一个研究不满足表6.1的前三条最低标准，我们最好扔掉它，继续寻找好的文章。

ARETHEVALIDRESULTSOFTHISHARMSTUDYIMPORTANT?这个可靠的病因研究结果重要吗？目前四十七页\总数五十二页\编于十六点

1.Whatisthemagnitudeoftheassociationbetweentheposureandoutcome?

暴露与结果的关联有多大？不同的研究设计对于评价暴露与结果的关联强度采用不同的指标。在随机对照试验和队列研究中，通常用相对风险(relativerisk,RR)来表述关联强度，用以下公式计算：

RR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]RR也就是暴露组事件发生率是非暴露组的多少倍。在病例-对照研究中，研究者选用的是已发生事件的病人，我们不知道有多少人暴露，因此我们无法计算事件发生率，只能用比值比(oddsratio,OR)来表述关联强度，用以下公式计算：

OR=(a/b)/(c/d)目前四十八页\总数五十二页\编于十六点RR或OR值多大才有实用意义呢？对于随机对照试验，由于偏倚小，只要RR值大于1就可能引起人们重视；而对于队列研究，只有较严重的事件，而且RR值大于3时人们才可能认为有意义；对于病例-对照研究，对于不严重的事件，通常要求OR值大于4；如果事件较严重，则可适当下调该值。目前四十九页\总数五十二页\编于十六点TheNNH(numberofpatientswhoneedtobeexposedtotheputativecausalagenttoproduceoneadditionalharmfulevent)canbecalculateddirectlyfromtrialsandcohortstudiesinafashionanalogoustotheNNT,butthistimeasthereciproca