靶向治疗的不良反应及处理专家讲座

靶向治疗不良反应及处理靶向治疗的不良反应及处理第1页1.皮肤不良反应不一样靶向药品所致皮肤不良反应发生率和临床表现迥异。EGFR抑制剂生物效应包含抑制角化细胞分化、增殖和存活及细胞过早分化和凋亡，造成白细胞聚集并引发组织破坏和炎症,皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见不良反应之一，发生率约为79%~88%,多表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥瘙痒或甲沟炎。靶向治疗的不良反应及处理第2页皮肤毒性一样发生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，主要分布于躯干或四肢，发生率为19%~40%。c⁃kit抑制剂能够抑制黑色素细胞，小鼠接收c⁃kit抑制剂后毛发和皮肤发生显著改变。有c⁃kit活性MTKIs如舒尼替尼，还会造成皮肤或头发出现不一样程度脱色素改变。针对皮肤不良反应推荐治疗包含皮质激素、四环素、甲硝唑和皮肤保湿剂。靶向治疗的不良反应及处理第3页EGFRTKIs相关皮肤毒性反应靶向治疗的不良反应及处理第4页分级中国教授组推荐在NCI－CTCAE3.0版本基础上进行简化，依据皮肤损害范围，有没有主观症状、对日常生活影响是否及有没有继发感染来评定，使之更加好地指导临床分级治疗，并将皮肤毒性分为3级。I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染。II级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象。III级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染可能。靶向治疗的不良反应及处理第5页预防性治疗EGFR抑制剂引发皮肤毒性主要随机双肓研究总结靶向治疗的不良反应及处理第6页EGFRTKIs治疗相关性皮疹临床意义EGFRTKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药品疗效显著相关。多组临床研究已经证实皮疹出现及其严重程度可能是EGFRTKIs临床获益标志,尤其在厄洛替尼治疗中此种相关性得到广泛研究。一项厄洛替尼治疗57例晚期NSCLCⅡ期临床研究结果显示，0度皮疹患者中位生存期为1.5个月，1度及2～3度皮疹中位生存期分别为8.5个月及19.6个月（p<0.05）。随即两项Ⅲ期临床试验：厄洛替尼治疗含铂方案失败晚期非小细胞肺癌（BR21）及厄洛替尼联合吉西它滨一线治疗胰腺癌（PA.3）,深入证实皮疹与总生存（OS）显著相关性：在BR21研究中，与无皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者总体生存显著延长（HR:0.41,P<0.001;HR:0.29,P<0.001）；而在PA.3研究中，出现中-重度皮疹与总体生存及无病进展生存期(PFS)显著相关（P<0.001），被认为是主要预后原因。TRUST试验台湾地域中期分析结果亦显示无皮疹及1度皮疹者中位无进展生存期为18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p<0.0001）。比较西妥昔单抗联合伊立替康与西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌关键性随机Ⅱ期试验中，西妥昔单抗治疗后出现皮肤反应患者有效率显著高于未出现皮肤反应患者（联合组25.8%Vs6.3%，p=0.0005；单药组13.0%Vs0%）。靶向治疗的不良反应及处理第7页2.血栓血栓是一个较为少见但十分严重不良反应，包含心肌梗死、缺血性肠坏死、休克、短暂性脑缺血发作、心绞痛和静脉血栓（包含深静脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓）。贝伐单抗相关血栓性事件多发生在胃癌（达28%），结直肠癌等其它肿瘤则相对较少。预防性使用华法林或其它抗凝药品可能能降低贝伐单抗相关血栓事件，不过也增加了出血风险。靶向治疗的不良反应及处理第8页3.高血压高血压是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（包含抗VEGF单抗如贝伐单抗、MTKIs如舒尼替尼）常见不良反应。各项临床试验中观察到高血压发生率约为30%。靶向治疗的不良反应及处理第9页应用抗血管生成药品病人应在治疗开始前以及治疗中定时监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定病人不应开始抗血管生成药品治疗。应用抗血管生成药品后新发高血压病人能够使用钙离子拮抗剂控制血压。血压控制稳定病人假如在接收抗血管生成药物治疗后出现血压升高，应考虑原有降压药加量或加用另一个降压药品。假如口服降压药无法控制高血压，则应终止抗血管生成药品使用。靶向治疗的不良反应及处理第10页4.心脏毒性靶向药品造成心脏毒性主要包含Q⁃T间期延长、心肌缺血/心肌梗死、左心室功效障碍/左室射血分数（LVEF）下降、慢性心力衰竭等。心脏毒性是曲妥珠单抗最主要不良反应。单药曲妥珠单抗所致无症状性LVEF下降发生率为3%，严重慢性心力衰竭发生率为0.6%。而与化疗联合时，心脏毒性发生率显著升高。高龄病人、既往心脏病史、胸部放疗史、蒽环类等有心脏毒性药品使用史都会增加曲妥珠单抗心脏毒性。TKIs/MTKIs亦会造成Q⁃T间期延长，其详细机制当前尚不清楚。所以，在接收上述药品治疗时，必须监测心电图、LVEF及心肌损伤标志物。靶向治疗的不良反应及处理第11页5.出血单抗类药品（如贝伐单抗）以及MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）对VEGF/VEGFR活性抑制作用会造成出血。许多接收索拉非尼或舒尼替尼治疗病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微，经过保守治疗后即可缓解。不过非小细胞肺癌病人中出现肺出血（约为2%）则可能是致命，全部肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人，研究者认为出血可能与治疗后肿瘤空洞形成相关。所以，美国FDA同意贝伐单抗适应证是不可切除、复发或转移非鳞癌非小细胞肺癌。靶向治疗的不良反应及处理第12页全部接收VEGF抑制剂病人都应监测凝血功效以尽早发觉出血倾向，监测周期取决于药品半衰期，单抗类药品应在治疗后2~3周，而TKIs最少应在治疗后1周即开始监测。靶向治疗的不良反应及处理第13页6.伤口愈合延迟伤口新生血管测定结果表明，抗VEGF药品会造成伤口愈合延迟。Scappaticci等研究了贝伐单抗对晚期结直肠癌病人伤口愈合影响。全部病人分为两组：一组病人在治疗前28~60d进行手术，另一组则在治疗期间进行手术。每组又各自分为治疗组和对照组：治疗组为化疗联合贝伐单抗，对照组为单独化疗。在治疗前28~60d进行手术病人中，治疗组和对照组伤口愈合并发症发生率分别为1.3%和0.5%；而在治疗期间进行手术病人中，治疗组和对照组伤口愈合并发症发生率分别为13.0%和3.4%靶向治疗的不良反应及处理第14页所以，抗VEGF治疗中病人如需进行手术治疗，应在手术前后中止抗VEGF治疗。任何择期手术与末次贝伐单抗使用必须间隔最少28d。对于既往曾接收过靶向治疗或正在接收靶向治疗病人，假如需要进行急诊手术，应在多科协作下进行。靶向治疗的不良反应及处理第15页7.胃肠道穿孔在贝伐单抗治疗结直肠癌临床试验中曾有胃肠道穿孔报告，穿孔部位包含胃、小肠或结肠，发生率为1.5%，当前已知高危原因可能包含局部缺血或黏膜破损。局部缺血组织在治疗过程中更易出现坏死和穿孔。慢性炎症性疾病、消化性溃疡、既往手术史或放疗史、肿瘤所致梗阻等都可能预示着胃肠穿孔发生。MTKIs治疗过程中出现胃肠穿孔资料非常有限。胃肠穿孔即使少见，却可能危及生命，因此一旦出现穿孔迹象，应马上终止抗血管生成药品治疗。靶向治疗的不良反应及处理第16页8.手足综合征MTKIs会造成手足综合征，即肢端尤其是手掌或足底红斑、红肿疼痛等症状。通常出现在治疗开始后前6周。前驱症状包含手掌或足底麻木或感觉异常，逐步加重并伴随双侧对称肿痛、边界清楚红斑，深入加重则会出现水泡或脱皮，严重还可能出现溃疡或继发性感染。接收舒尼替尼或索拉非尼治疗病人中，手足综合征发生率分别为10%~28%和10%~62%。即使手足综合征只局限于肢端，并不会危及生命，不过往往给病人带来痛苦，造成生活质量降低，甚至是治疗中止或终止。靶向治疗的不良反应及处理第17页在MTKIs治疗过程中，尤其是治疗早期，应常规观察是否有手足综合征症状。同时应尽可能降低对手足皮肤刺激和摩擦，包含温度改变、不适当鞋或手套以及过分运动和体力劳动等。一旦出现手足综合征，减量或停药是目前惟一被证实有效处理办法。另外，一些减轻疼痛、预防感染支持治疗一样十分主要，比如过分角化或脱皮部位能够外用尿素软膏和5%水杨酸制剂。预防性使用维生素B6和COX⁃2抑制剂能够减轻化疗所致手足综合征，当前尚不明确这些经验是否一样适合用于MTKIs所致手足综合征，需要进行一些前瞻性随机临床研究来证实。局部或全身使用皮质激素也是治疗化疗所致手足综合征有效药品，其作用机制在于能够减轻局部炎症反应，不过长久使用皮质激素会造成皮肤变薄，甚至加重症状。靶向治疗的不良反应及处理第18页假如经对症支持治疗后2度手足综合征连续存在、超出7~10d没有缓解，或出现3度手足综合征，应中止MTKIs治疗，直至不良反应减轻至0~1度后才能继续MTKIs治疗，但MTKIs剂量应降至下一个剂量组。靶向治疗的不良反应及处理第19页手足综合征分度依据加拿大国立癌研究所惯用毒性分级标准将手足综合征分为I度：麻木、感觉迟钝、无痛性肿胀和／或红斑，不影响日常生活；II度：疼痛性肿胀和／或红斑，影响日常生活；III度：湿性脱屑、溃疡、水疱和／或疼痛，影响日常生活靶向治疗的不良反应及处理第20页9.黏膜炎黏膜炎是靶向治疗常见不良反应之一，口腔黏膜炎症状包含疼痛、吞咽困难、发音障碍等，胃肠道黏膜炎经常表现为腹痛、腹胀或腹泻等症状。舒尼替尼治疗晚期肾癌临床试验中，舒尼替尼和对照组IFN⁃α黏膜炎发生率分别为43%和4%，其中3~4度黏膜炎发生率为3%。舒尼替尼治疗胃肠间质瘤（GIST）临床试验中，治疗组和抚慰剂组黏膜炎发生率分别为29%和18%。黏膜炎通常出现在治疗开始后7~10d，在没有合并细菌、病毒或真菌感染情况下含有自限性，通常2~4周后可自行缓解。当前并没有十分有效预防办法，口腔清洁以及防止食物冷热刺激可能有利于预防黏膜炎。靶向治疗的不良反应及处理第21页10.腹泻TKIs/MTKIs相关腹泻发生率较高，如吉非替尼为48%~67%，厄洛替尼为48%~54%，拉帕替尼为65%，索拉非尼为43%~55%，舒尼替尼为40%~58%。MTKIs所致腹泻并没有明确病理生理学改变。靶向治疗的不良反应及处理第22页针对腹泻治疗主要包含减轻症状、补液、纠正水电解质及酸碱平衡，必要时可使用抗生素治疗，尤其是在合并重度粒细胞降低情况下。同时应评定是否合并了其它危险因素，比如有导泻作用食物、胃肠动力药品、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因。1/2度腹泻比较轻易控制，对症治疗或短期洛哌丁胺即可缓解，几乎不需要调整TKIs药品剂量。去除诱因后，经过静脉补液、抗生素等治疗后仍连续存在腹泻，需要进行TKIs剂量调整、中止或终止治疗。靶向治疗的不良反应及处理第23页11.蛋白尿贝伐单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌研究中，联合治疗组和单独化疗组蛋白尿发生率分别为26.5%和21.7%。大多数病人为1/2度蛋白尿，3度蛋白尿或严重肾病综合征（4度）则非常少见。关于蛋白尿产生机制假设认为VEGF信号传导通路调整肾小球血管通透性，抑制VEGF可能造成肾小球内皮细胞和上皮细胞（足细胞）破坏从而产生蛋白尿。现有肾小球损伤可能会增加VEGF抑制剂蛋白尿发生率。接收贝伐单抗或其它VEGF抑制剂治疗病人必须亲密监测尿蛋白，一旦出现4度蛋白尿（肾病综合征）必须立刻终止治疗。出现蛋白尿病人接收ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）治疗可能获益。另外，对于24h尿蛋白定量>1g病人，血压最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下。靶向治疗的不良反应及处理第24页12.可逆性后脑白质病综合征可逆性后脑白质病综合征（RPLS）是VEGF抑制剂一个少见（<1%）不过十分严重不良反应。最早见于贝伐单抗汇报，今后在舒尼替尼临床应用中也有所汇报。临床表现各异，包含头痛、意识障碍、视觉障碍或癫发作等。影像学表现为脑白质区广泛血管源性水肿，多位于顶叶或枕叶。一旦出现可逆性后脑白质病综合征，应马上停用VEGF抑制剂，并给予降压等对症治疗。正确处理后，临床症状即可缓解，没有显著神经系统后遗效应。所以，早期快速诊断、及时停药是病人预后关键。靶向治疗的不良反应及处理第25页13.间质性肺炎（

ILD）ILD是EGFRTKIs致命性不良反应，EGFRTKIs引发ILD损伤机制、发生率、严重程度、临床表现和危险原因当前还未完全说明。在吉非替尼I－II期临床研究中，ILD发生率为0.47－1.14