先天性代谢病

先天性代谢病内容提示先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。氨基酸代谢病：白化病PKU糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征

2021/3/1021908年，GarrodA在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症戊糖尿症胱氨酸尿症白化病Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域一、“先天代谢缺陷”概念提出2021/3/103尿黑酸尿症临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘退行性关节炎——褐黄病。上腭出现兰色或黑色的色素斑，眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）2021/3/104临床症状新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronoticarthritis）。2021/3/105推测病因代谢转化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代谢产物→不蓄积尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa↓尿黑酸↑—//→另一代谢产物↓大量贮积，尿中排出2021/3/106实验分析尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白饮食（含苯丙Aa、色Aa）→内源性尿黑酸↑受试者正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白饮食（含苯Aa、色Aa）→无尿黑酸检出2021/3/107证实病因——尿黑酸氧化酶缺乏

假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。苯丙Aa↓苯丙Aa羟化酶酪Aa↓酪Aa氨基转移酶p-羟基苯丙酮酸↓p-羟基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸2021/3/108尿黑酸症遗传学分析尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。2021/3/109先天代谢缺陷产生机制1、酶活性异常的遗传基础1）结构基因突变——酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。2）调节基因突变——酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善，活性下降。2021/3/1010先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病：PKU白化病糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症2021/3/1011先天性代谢缺陷的共同规律

酶缺陷与酶活性底物堆积和产物缺乏底物分子的大小与性质临床表型与酶缺陷2021/3/1012先天性代谢缺陷疾病的类型

糖代谢遗传病氨基酸代谢遗传病核酸代谢遗传病脂类代谢遗传病维生素代谢遗传病金属代谢遗传病药物代谢遗传病……2021/3/1013半乳糖血症（Galactosemia）#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积和排出#遗传方式：AR#临床表现：婴儿哺乳后呕吐、腹泻、对乳类不耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力低下等症状糖代谢障碍2021/3/1014半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶2021/3/1015半乳糖血症分类分型缺陷酶基因定位临床表现Ⅰ型（经典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。Ⅱ型半乳糖激酶17q21-q22主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶1p36-p35可无临床症状或类似经典型2021/3/1016

1.喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。

2.一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。

3.几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。2021/3/1017发病机制半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。2021/3/1018临床表现主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。2021/3/1019半乳糖血症2021/3/10202021/3/1021诊断实验室检查测定酶活性血和尿中半乳糖浓度红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量2021/3/1022预防及治疗确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。

2021/3/1023糖原贮积症

（glycogenstoragedisease，GSD）遗传学糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为Ⅰ～Ⅷ型，多数为常染色体隐性遗传，以Ⅰ型为最常见。2021/3/1024糖原贮积症的几种类型病名OMIM缺陷的酶基因定位症状GSD0240600肝糖原合酶AR,12p12.2GSDⅠa232200葡萄糖-6-磷酸酶AR,17q21低血糖血症GSDⅠb232220微体葡萄糖-6-磷酸转运AR,11q23巨舌，肌张力减退GSDⅠc232240微体磷酸吡咯转运AR,11q23GSDⅡ232300α-1，4-葡糖苷酶AR,17q25.2GSDⅡb300257α-1，4-葡糖苷酶XR,Xq24GSDⅢ232400淀粉-1，6-葡糖苷酶AR,1p21与I型相似GSDⅣ232500淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶AR,3p12肝脾肿大，肝硬化GSDⅤ232600肌磷酸化酶AR,11q13肌无力，肌痉挛GSDⅥ232700肝磷酸化酶AR,14q21低血糖症生长迟缓GSDⅦ232800肌磷酸果糖激酶AR,12q13.3肌痉挛肌无力肌痛GSDⅧ306000磷酸化酶激酶XR,Xp22.2轻型低血糖症白内障GSDⅨc604549AR2021/3/1025Ⅰ型糖原贮积症：发病机制葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。临床表现患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。2021/3/1026Ⅱ型糖原贮积症：发病机制基因定位于17q25.2，溶酶体内α-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积,病变累及全身肌肉。临床表现一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。2021/3/1027Ⅱ型糖原贮积症引起心脏扩大2021/3/1028粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）发病机制粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。2021/3/1029粘多糖贮积症的几种类型综合症名缺陷的酶基因遗传主要症状MPSⅠα-艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPSⅡ磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28XR智力低下，肝脾肿大，骨骼异常MSPⅢA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神经紊乱肝脾肿大MSPⅢBN-乙酰α-氨基葡糖苷酸17q21ARMSPⅢCN-乙酰α-氨基葡糖苷酸14ARMSPⅢDN-乙酰α-氨基葡糖苷酸12q14ARMPSⅣA硫酸软骨素硫酸酯酶16q24.3AR发育迟缓,骨骼异常MPSⅣB硫酸软骨素硫酸酯酶ARMPSⅤβ-半乳糖苷酶3p21.33AR与Hurler相似MPSⅥ软骨素-4-硫酸酯酶5q11AR与Huarler相似但症状MPSⅦβ-葡糖苷酸酶7q21-11AR与Sanfilippl类似遗传学2021/3/1030临床表现患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。患儿骨骼异常粘多糖贮积症患儿2021/3/10312021/3/1032氨基酸代谢障碍苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）遗传学一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.1。国外发病率约1/4500～1/100000，我国发病率约为1/16500。2021/3/1033发病机制PKU患者PAH基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。2021/3/1034临床表现临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。2021/3/1035PKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色2021/3/1036诊断临床表现新生儿筛查尿三氯化铁试验血氨基酸分析酶学分析DNA分析2021/3/1037治疗目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经一定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。2021/3/1038右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。2021/3/1039白化病（albinism）遗传学酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为AR；致病基因定位于11q14-q21。发病机制患者体内酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。2021/3/1040酪氨酸酶2021/3/1041临床表现全身白化；视网膜无色素，畏光。白化病患者视网膜无色素2021/3/1042核酸代谢障碍

次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症（Lesch-Nyhansydrome）遗传学本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。

2021/3/1043发病机制HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。2021/3/10442021/3/1045临床表现患者一般为男性，出生3-4个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约1岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约2-3岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。2021/3/10462021/3/1047诊断

红细胞、皮肤成纤维细胞测定HGPRT酶活性测晨尿的尿酸/肌酐比值可作筛选手段利用羊水细胞检查可行产前诊断2021/3/1048治疗现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂—别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。饮食尽量无嘌呤摄入。2021/3/1049着色性干皮病

（xerodermapigmentosumXP）遗传学着色性干皮病为常