肝性脑病诊疗新进展讲诉

肝性脑病诊疗新进展讲诉第1页/共44页肝性脑病治疗新进展

第2页/共44页概述

肝性脑病（hepaticencephalopathy，HE），是由严重的肝脏功能失调或障碍引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征。其主要临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷。

第3页/共44页病因及分型

A(Acute)与急性肝功能衰竭相关的脑病(Acute)B(Bypass)无固有肝病与门体旁路相关的脑病(Bypass)C(Cirrhosis)与肝硬化和门脉高压或门体分流相关脑病(Cirrhosis)第4页/共44页HE亚型HE再分型C(Cirrhosis)发作性HE突发性HE自发性HE复发性HE持续性HE轻度HE重度HE治疗依赖性HE轻微型HE第5页/共44页发病机制一、氨中毒学说二、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA／BZ)复合体学说三、胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用四、假神经递质学说五、氨基酸代谢不平衡学说六、色氨酸七、锰的毒性第6页/共44页诱因①氨等含氮物质及其他毒物增加的诱因：如进食过量的蛋白质、输血、消化道大出血致肠道内大量积血；厌食、腹泻或限制液量、应用大量利尿剂或大量放腹水可致血容量不足而发生肾前性氮质血症；口服铵盐、尿素、蛋氨酸等使含氮物吸收增加；便秘使氨及肠道的其他毒性物质与肠粘膜的接触时间延长，吸收增加；感染（如自发性腹膜炎等）可增加组织分解代谢产氨增多；低血糖可使脑内脱氨作用降低；各种原因所造成低血压、低氧血症，某些抗痨药物、感染和缺氧等加重肝功能损害等，可致机体对肠道来的氨及其他毒性物质代谢能力降低，血中浓度升高。第7页/共44页诱因②低钾碱中毒:常由于大量利尿或放腹水引起.碱中毒时，体液中H+减低，NH4+容易变成NH3，增加了氨通过血脑屏障的弥散能力,导致氨中毒。③加重门体分流及肝损伤的因素：如自发性门体分流、手术进行分流或进行经颈静脉肝内门体分流术等，使从肠道来的氨及其他毒性物质绕过肝脏直接进入体循环中，而致血浓度升高。④镇静剂：镇静、催眠药可直接脑内GABA－苯二氮卓受体结合，对大脑产生抑制作用。第8页/共44页1.意识障碍：

睡眠障碍(睡眠模式的改变、好睡或昏昏欲睡)

精神错乱、谵妄昏迷2.异常行为3.智力减退(认知障碍)4.异常神经反射扑翼样震颤(asterixis)临床表现第9页/共44页一期（前驱期）:睡眠异常轻度性格改变和行为失常

(如：欣快/抑郁、奇怪行为)认知的改变(注意力和计算力下降)扑翼样震颤(+/-)EEG(+/-)二期（昏迷前期）:嗜睡,行为失常定向力障碍和记忆力减退扑翼样震颤(+)，异常神经反射(共济失调)EEG(+)临床分期第10页/共44页三期(昏睡期）:昏睡但可被唤醒显著的精神错乱(谵妄)扑翼样震颤(+),异常神经反射

EEG(+)四期(昏迷期）:昏迷(不能被唤醒)异常神经反射或神经反射消失(续)第11页/共44页关于HE的分期方法

①教科书采用的WestHaven分级标准（如上）②Glasgow昏迷评分，在HE患者中尚未被精确的评估。评分＜12分即为重度HE。Glasgow昏迷分级表睁眼反应运动反应言语反应自发性4分执行命令6分有定向力5分指令性3分限于局部5分无定向力4分疼痛性2分疼痛刺激屈曲3分言不切题3分无反应1分疼痛刺激伸展2分不能理解2分无反应1分无反应1分第12页/共44页治疗新进展治疗的目的去诱因治疗药物对症治疗第13页/共44页治疗的目的

1.提供支持性的护理；2.辨别并消除诱因；3.减少来自肠道的含氮负荷；4.抑制肠道菌从5.促进有毒物质的清除，纠正氨基酸代谢紊乱6.其他治疗方式第14页/共44页（一）去除诱因治疗李仲军等回顾性分析某院收治的68例肝性脑病患者的临床资料,探讨肝性脑病的常见诱因及其与预后的关系,结果表明肝性脑病总的死亡率为52.9%,其常见诱因依次为消化道出血、感染、医源性因素、电解质紊乱、肾功能不全、高蛋白饮食及其他,而且诱因的多少、Child分级程度和肝性脑病分期程度与肝性脑病的发第15页/共44页生发展及预后密切相关,认为积极去除诱因是治疗肝性脑病的关键。

-李仲军,何学钰.《68例肝硬化合并肝性脑病诱因与预后临床分析》发表于《现代预防医学》,2012,39(24)：142-143,146.-黄献球《肝性脑病的治疗与进展》发表于《中国实用医药》2013年6月，第8卷第17期第16页/共44页去除诱因治疗措施1.控制蛋白质摄取，避免长期禁蛋白饮食.减少肠道产氨，避免负氮平衡，增加发生感染及其他并发症的危险，待神志清楚后，可逐步增加蛋白质至1.0-1.5g/kg/d,以达正氮平衡.2.消化道出血诱发的HE，应及时止血，纠正贫血，清除肠道积血，止血后要迅速扩容，并使用止血药，绝对卧床，尽量减少搬动，防止再出血。第17页/共44页3.感染诱发的HE，早期有效抗菌治疗，控制感染，对HE的改善有很大帮助。4.药物使用不当引起的HE，肝病患者多数不能耐受麻醉、止痛、安眠和镇静等药物，患者若治疗需要，需酌情减量;躁狂不安甚至抽搐时，禁用哌替啶、速效巴比妥类、副醛、水合氯醛和吗啡及其衍生物，必要时可减量使用(常量的1/2或1/3)地西泮、东莨宕碱，并减少给药次数。异丙嗪、氯苯那敏(扑尔敏)等抗组胺药有时可作为安定药代用。

第18页/共44页5.避免大量排钾利尿和放腹水利尿过量或大量放腹水可引起HE，此时应停用利尿剂及停放腹水.-毛青《肝性脑病诊断治疗新进展》发表于《传染病信息》2012年8月30日第25卷第4期第19页/共44页药物对症治疗

一、清洁肠道，降低肠腔内PH值

引起HE的毒性物质主要来自肠道，50%左右的氨产生于结肠细菌，因此清理肠道是减少氨和其他毒性物质产生和吸收的快速、有效方法①乳果糖是目前公认治疗HE的一线药物。对A型HE国外主张45ml/hpo直至排便发生，以后调节到每日排便2-3次（通常15-45ml/8-12h），对C型HE以调节到每日排便2-3次为宜。拉克替醇，是乳果糖的三代制剂。第20页/共44页乳果糖是人工合成的酸性双糖，在机体小肠内不易被吸收可被存在于结肠内的双歧杆菌和乳酸杆菌分解为乳酸和醋酸进而使得肠道系统PH低于6.0，其可阻碍氨在肠道内的吸收过程。乳果糖分解产生的有机酸还具促进肠蠕动的作用，使得残留在结肠内的含氮物质停留时间明显缩短，大大减少产氨的机会；此外血液中氨通过肠黏膜组织不断扩散入肠腔内使得血氨水平明显下降。乳果糖保留灌肠治疗肝性脑病疾病安全可靠，第21页/共44页疗效显著，值得临床推广。（↓）

-宋方敏、赵华《乳果糖保留灌肠治疗肝性脑病的疗效观察》发表于《临床和实验医学杂志》2013年9月第12卷第17期②关于酸性液灌肠问题现认为a.应使灌肠液到达右半结肠，才能降低血氨。b.HE患者多伴有门脉高压性肠病，酸性灌肠液浓度不当或频繁使用，可能加重肠黏膜损害。第22页/共44页

二、抑制肠道菌丛

1.抗生素①抗生素能够抑制肠道细菌，如甲硝唑、新霉素、万古霉素。口服新霉素2～4g/d或口服巴龙霉素、去甲万古霉素，适用于肾功能不良者；口服甲硝唑0.2g，每日4次，疗效和新霉素相同。第23页/共44页抑制肠道菌丛②目前新霉素仍是常用药物，但近来利福昔明因引起低耐药和不良事件很少越来越受到临床医生的青睐，尤其适用于对新霉素耐受或伴有肾功能不全者。Bass对利福昔明进行了随机双盲实验，治疗组口服利福昔明(550mg，2次/d)6个月，发现治疗组HE症状及住院风险较对照组降低。利福昔明可联合乳果糖作为治疗HE的一线用药，但用药时间必须大于4个月。（）---BassNM,MullenKD,SanyalA,etal.Rifaximintreatmentinhepaticencephalopathy[J].NEnglJMed,2010,362(12):1071-1081第24页/共44页抑制肠道菌丛③硝噻醋柳胺硝噻醋柳胺是治疗孢子虫和肠兰伯式鞭毛虫的药物，2008年Basu等报道用乳果糖联合硝噻醋柳胺治疗HE的前瞻性研究取得疗效，但该药治疗HE临床报道较少，对HE的疗效尚需更多的临床试验验证。（↓）

---BasuP,RayapudiK,EstevezJ,etal.Apilotstudyutilizingnitazoxanideforhepaticencephalopathyinchronicliverfailure[R].SanFrancisco,CA:Programandabstractsofthe59thAnnualMeetingoftheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,2008,1742第25页/共44页抑制肠道菌丛2.益生菌①益生菌是指改善宿主微生态平衡而发挥有益作用，达到提高宿主健康水平和健康状态的活菌制剂及其代谢产物。益生菌可以通过刺激肠道内的免疫机能，将过低或过高的免疫活性调节至正常状态。益生菌能够调节肠道菌群，抑制产尿素酶细菌生长，促进非产尿素酶细菌生长，减少氨的生成，从而降低血氨。第26页/共44页抑制肠道菌丛②Malaguarnera等指出双歧杆菌联合低聚果糖能够降低血氨、提高心理测试成绩。益生菌在治疗HE方面使用较广泛。③在2013年欧洲肝病学会（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver,EASL）主办的国际肝病大会（theInternationalLiverCongress,ILC）上公布了一项来自印度的前瞻性研究，研究发现益生菌可显著降低难治性肝性脑病的发生。第27页/共44页三、促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢紊乱⑴降氨药物①谷氨酸盐如谷氨酸钾和谷氨酸钠，谷氨酸可与氨结合生成谷氨酰胺，经肾脏排出，降低血氨，80ml/d，每日1～2次。因含有钾离子或钠离子可影响离子水平，应视血清钾、钠浓度及病情而定使用药物。尿少时少用钾剂，明显腹水和水肿时慎用钠剂。第28页/共44页促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢紊乱②精氨酸

精氨酸是肝脏鸟氨酸循环合成尿素过程中的中间产物，可促进尿素合成，间接参与氨的清除。精氨酸10～20g加入葡萄糖液中静滴，每日1次，可促进尿素合成，因药呈酸性，适用于血pH偏高的患者。第29页/共44页促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢紊乱③苯甲酸钠和苯乙酸钠苯甲酸钠可与肠道内甘氨酸结合形成马尿酸，经肾排出，因而降低血氨。治疗急性门体分流性脑病的效果与乳果糖相当。剂量为每次口服5g，2次／日。苯乙酸与肠内谷氨酰胺结合，形成无毒的苯乙酰谷氨酰胺经肾排泄，也能降低血氨浓度。第30页/共44页促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢紊乱④L-肉碱

L-肉碱是蛋氨酸和(或)赖氨酸的降解产物，在肝细胞内作为载体，转运短链脂肪酸跨越线粒体膜，增加线粒体ATP水平，促进氨代谢，促使患者血氨下降，延缓HE进展。⑤门冬氨酸-鸟氨酸门冬氨酸-鸟氨酸能刺激谷氨酸与氨形成谷氨酰胺，使氨降解，促进体内氨的转化及尿素的合成，降低慢性肝病的血氨水平。第31页/共44页促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢紊乱⑥L-鸟氨酸苯乙酸

L-鸟氨酸苯乙酸是由英国的Jalan首先提出的将L-鸟氨酸盐和苯乙酸盐组合使用来治疗高血氨症和肝性脑病。目前文献提示该药的问世，有效解决了传统单独服用或注射L-鸟氨酸、苯乙酸的各种弊端，明了其在治疗HE，尤其是降低血氨和脑水肿方面有比较显著的疗效和较好的耐受性。（↓）

-----万红贵朱超《一种新型治疗肝性脑病的药物:L-鸟氨酸苯乙酸》发表于《中国新药杂志》2013年第22卷第11期第32页/共44页促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢紊乱⑵补充支链氨基酸

①口服或静脉辅注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。②对于不能耐受蛋白食物者，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的第33页/共44页促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢紊乱⑶GABA/BZ复合受体拮抗药①GABA受体的拮抗剂已有荷包牡丹碱，因副作用大，不能用于临床。②BZ受体的桔抗剂为氟马西尼。氟马西尼剂量为1-2mg静脉注射，可迅速改善肝性脑病的症状，如昏睡、昏迷等，但时间很短，通常少于4小时。Als-Nielsen等的13个随机双盲对照研究显示，氟马西尼组与安慰剂组相比具有促醒的作用，可短期改善HE，但对HE的恢复和生存率无效果。氟马西尼的临床疗效报道不一，不建议临床常规使用。（↓）

--Als－NielsenB,GluudLL,GluudC.Benzodiazepinereceptorantagonistsforhepaticencephalopathy[J].CochraneDatabaseSystRev,2004,34(2):2798－2803.第34页/共44页促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢紊乱⑷纳洛酮①纳洛酮是吗啡样物质的特异性拮抗剂,能阻断β-内啡肽对精神及意识状态的抑制,对肝性脑病患者有显著催醒作用，可以缩短肝性脑病昏迷患者的神志转清醒时间。②根据相关文献研究，联合应用门冬氨酸鸟氨酸联合纳洛酮对于肝硬化合并肝性脑病患者，可明显降低血氨，缩短昏迷时间，加速患者清醒，改善肝功能，降低病死率，提高生存质量，疗效确切。（↓）

----施烨敏黄戬《纳络酮联合门冬氨酸鸟氨酸治疗肝硬化所致肝性脑病的临床效果分析》发表于《哈尔滨医药》2013年第33卷第1期第35页/共44页促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢紊乱⑸人工肝用活性炭、树脂等进行血液灌流或用聚丙烯腈进行血液透析可清除血氨和其他毒性物质，对于急、慢性肝性脑病有一定疗效。

第36页/共44页四、肝移植及肝细胞移植术随着移植技术的进步和抗排斥技术的发展，肝移植的生存率明显提高，对内科治疗效果不理想的各种顽固性、严重HE患者行肝移植及肝细胞移植不失为一种有效的治疗方法。第37页/共44页五、其他对症治疗⑴纠正水、电解质和酸碱平衡失调每日入液总量以不超过2500ml为宜。肝硬化腹水患者的人液量应加控制(一般约为尿量加1000ml)，以免血液稀释、血钠过低而加重昏迷。及时纠正缺钾和碱中毒，缺钾者补充氯化钾；碱