联合降压药物治疗及其药物选择钙拮抗剂的价值

联合降压药物治疗及其药物选择钙拮抗剂的价值第1页/共52页Pforheterogeneity=0.002澳洲亚洲Hazardratio+10mmHg:1.22(1.18-1.26)+10mmHg:1.31(1.26-1.35)MeanusualSBP(mmHgl)收缩压与冠心病事件第2页/共52页收缩压与致死及非致死缺血性卒中Pforheterogeneity=0.001澳洲亚洲+10mmHg:1.24(1.15-1.35)+10mmHg:1.53(1.48-1.59)

HazardratioMeanusualSBP(mmHgl)

110120130140150160170

1101201301401501601700.51.02.04.08.00.51.02.04.08.0第3页/共52页0306090120150198519901995200020052010(年)脑血管病冠心病标化死亡率(1/10万)CV死亡率呈上升趋势CHD为第二位CV死因冠心病:中国人群死亡重要原因在中国，高血压是冠心病的重要危险因素高血压导致心血管病的相对危险高达3-4倍在总的CV事件中，23.7%的急性冠心病事件归因于高血压CHD死亡48%《中国心血管病报告2005》2004年城市居民CHD死亡占所有心脏病死亡的48%第4页/共52页StrokeandMIinHypertensionTrials1.

KjeldsenSEetal.BloodPressure2001;10:190-192.2.DalhöfBetal.Lancet2002;359:995-1003.3.WingLMHetal.

NEnglJMed2003;348:583-592.

5012345678STOP-1SHEPSTONESYST-EURSYST-CHINAHOTCAPPPSTOP-2NICSNORDILINSIGHTPercentageofpatientswitheventStrokeMyocardialInfarctionPercentageoffatalandnonfatalstrokes,andfatalandnonfatalMIsreportedinlarge,prospectivehypertensiontrialspublishedafter1990.LIFEANBP2第5页/共52页高血压患者脑卒中/心肌梗死发病率STONE 8.0Syst-China 8.7NICS-EH 4.0SHEP 1.2MRCII 0.8STOP-II 1.2Syst-Eur 1.7第6页/共52页抗高血压治疗效果%降低MacMahonSWetal.ProgCardiovascDis.1986;29(suppl1):99–118.605040302010048%16%脑血管疾病冠心病第7页/共52页不同年龄的缺血性心脏病风险与血压关系Lewingtonetal.Lancet.2002;360:1903-1913.40-49years50-59years60-69years70-79years80-89years收缩压Ageatrisk:IHDMortality(FloatingAbsoluteRiskand95%CI)2561286432168421120140160180UsualSBP(mmHg)舒张压IHDMortality(FloatingAbsoluteRiskand95%CI)2561286432168421708090100110UsualDBP(mmHg)Ageatrisk:40-49years50-59years60-69years70-79years80-89yearsLowerIsBetter第8页/共52页至少将血压降至

SBP<140mmHg和DBP<90mmHg

对糖尿病患者

SBP<130mmHg和DBP<80mmHg

对老年人SBP<150mmHg和DBP<90mmHg

仍然强调严格控制血压降压治疗的目标中国高血压指南2004第9页/共52页高血压药物治疗的目的减少总的心血管病死率和病残率，而不仅仅是降低血压抗高血压治疗的策略

降压达标是手段，靶器官保护是关键第10页/共52页治疗后血压水平与冠心病进展SipahiI,etal.JACCVol.48,No.4,2006第11页/共52页BPDifferencesof2mmHgAreAssociatedWithUptoa40%EffectonCVRiskMeta-analysisof61prospective,observationalstudies1millionadults12.7millionperson-years

LewingtonSetal.Lancet.2002;360:1903–1913.2mmHgdecreaseinmeanSBP10%reductioninriskofstrokemortality7%reductioninriskofIHDmortality第12页/共52页2007ESH-ESC：及时启动药物治疗启动药物治疗启动药物治疗启动药物治疗第13页/共52页TargetBP(mmHg)Numberofantihypertensiveagents1Trial234AASK MAP<92UKPDS DBP<85ABCD DBP<75MDRD MAP<92HOT DBP<80IDNT SBP<135/DBP<85ALLHAT SBP<140/DBP<90MultipleAntihypertensiveAgents

AreNeededtoAchieveTargetBPDBP,diastolicbloodpressure;MAP,meanarterialpressure;SBP,systolicbloodpressure.

BakrisGLetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.LewisEJetal.NEnglJMed.2001;345:851-860.CushmanWCetal.JClinHypertens.2002;4:393-405.第14页/共52页2007ESH-ESC：联合治疗成为最重要的治疗策略为了达到降压目标，大部分高血压患者需要使用一种以上的降压药物。联合治疗被推荐可作为起始治疗，特别是2级或3级高血压患者，或总心血管风险处于高危或极高危的患者，并建议更快地调整剂量，以使病人尽快达到目标血压。第15页/共52页治疗高血压首先必须

降压达标

降压达标的必然选择

联合抗高血压药物治疗第16页/共52页钙拮抗剂的临床意义第17页/共52页2007ESH-ESC高血压诊治指南

2007-06-12利尿剂受体阻断剂受体阻断剂ACE抑制剂钙拮抗剂血管紧张素受体阻断剂(ARBs)第18页/共52页HOT研究治疗方案*治疗二周目标血压DBP仍大于90mmHg第一步第二步第三步第四步第五步波依定5mg波依定5mg+25mg倍他乐克/低剂量ACEI波依定10mg+25mg倍他乐克/低剂量ACEI波依定10mg+50mg倍他乐克/高剂量ACEI波依定10mg+50mg倍他乐克/高剂量ACEI+低剂量其他降压药(β受体阻滞剂/ACE抑制剂)/利尿剂****HOTStudyGroup.Lancet.1998;351:1755-1762.第19页/共52页亚洲人群使用波依定血压达标率更高

(Target<90mmHg)89%97%98%舒张压(mmHg)97%95%97%74%80%85%83%86%86%随访(月)080859095100105036122436终点全球亚洲第20页/共52页p<0.001p<0.05p<0.01p<0.05nsnsnsnsnsnsp<0.01*********发生副作用的病人%随访时间全球病人亚洲病人010.817.13.07.06.503.78.50246810121416183M6M12M18M24M30M36M42M48M54MFinal9.0亚洲人群使用波依定副作用更少第21页/共52页

钙拮抗剂

特有的全面作用血管平滑肌的刺激与收缩机理血管平滑肌血管平滑肌收缩细胞内信息传导途径第22页/共52页钙拮抗剂治疗高血压的长处老年和低肾素活性患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用在嗜酒的患者有显著降压作用适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用第23页/共52页降压药物强制和可能的禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症噻嗪类利尿剂痛风代谢综合征、糖耐量异常、妊娠β受体阻滞剂哮喘房室传导阻滞（2或3度）外周动脉疾病、代谢综合征、糖耐量异常、慢性阻塞性肺病、运动员或经常锻炼的患者钙拮抗剂（双氢吡啶类）快速性心律失常、心力衰竭钙拮抗剂（维拉帕米/地尔硫卓）房室传导阻滞（2或3度）心力衰竭血管紧张素转换酶抑制剂妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄血管紧张素受体拮抗剂妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄利尿剂（抗醛固酮剂）肾功能衰竭、高钾血症第24页/共52页与其他降压药物相比，二氢吡啶类钙拮抗剂没有任何绝对禁忌证，是临床使用中最安全的一类降压药物第25页/共52页联合降压治疗的药物选择第26页/共52页PaoloVerdecchia,etal.Hypertension2005;46;386-392降压药物预防脑卒中事件随机组间收缩压的差值（mmHg）CAPPPPEACEPROGRESSPROGRESSComCAMELOTEUROPAHOPEANBP2STOP2/ACE-IALLHAT/ACE-IIDNT2CAMELOTSyst-ChinaSYST-EURSTONEPREVENTCONVINCEMIDASINSIGHTNORDILSTOP2/CCBALLHAT/CCBINVESTNORDILSHELL.1.8-5051015-5051015ELISA卒中事件ORACEICCBPART-2LIKPDS39SCATNICOLEACTIONNICSVHAS

第27页/共52页B.Dahlof(Co-chair),P.Sever(Co-chair),N.Poulter(Secretary)H.Wedel(Statistician),G.Beevers,M.Caulfield,R.CollinsS.Kjeldsen,A.Kristinsson,J.Mehlsen,G.McInnes,M.NieminenE.O’Brien,J.Östergren,onbehalfoftheASCOTInvestigatorsArandomisedcontrolledtrialofthepreventionofCHDandothervasculareventsbyBPandcholesterolloweringinafactorialstudydesign第28页/共52页SystolicanddiastolicbloodpressuremmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5

atenololthiazide

amlodipineperindopril137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.586%ptsoncombinationtherapies第29页/共52页All-causemortalityNumberatriskAmlodipineperindopril 9639 9544 9441 9332 9167 8078 Atenololthiazide

9618 9532 9415 9261 9085 7975 0.01.02.03.04.05.0Years0.02.04.06.08.010.0HR=0.89(0.81­0.99)

p=0.0247%Amlodipineperindopril(No.ofevents738)Atenololthiazide(No.ofevents820)第30页/共52页CVdeath+MI+stroke0.01.02.03.04.05.0Years0.00.02.04.06.08.010.0Amlodipineperindopril(No.ofevents=796)Atenololthiazide(No.ofevents=937)HR=0.840(0.76­0.92)p<0.0003NumberatriskAmlodipineperindopril 9639 9415 9228 9007 8778 7655 Atenololthiazide

9618 9400 9152 8891 8629 7500 %第31页/共52页AvoidingCardiovascularEventsthrough

COMbinationTherapyinPatients

LIvingwithSystolicHypertensionKennethJamerson1,GeorgeL.Bakris2,BjornDahlof3,BertramPitt1,EricJ.Velazquez4,andMichaelA.Weber5

fortheACCOMPLISHInvestigatorsUniversityofMichiganHealthSystem,AnnArbor,MI1;UniversityofChicago-PritzkerSchoolofMedicine,Chicago,IL2;SahlgrenskaUniversityHospital,Gothenburg,Sweden3;DukeUniversitySchoolofMedicine,Durham,NC4;SUNYDownstateMedicalCollege,Brooklyn,NY5

2008.04.0157thACC第32页/共52页ACCOMPLISH:DesignJamersonKAetal.AmJHypertens.2003;16(part2)193A*Betablockers;alphablockers;clonidine;(loopdiuretics).14DaysDay1Month1Month2Year5ScreeningAmlodipine5mg+

benazepril20mgRandomizationBenazepril40mg+HCTZ12.5mgBenazepril40mg+HCTZ25mgFreeadd-onantihypertensiveagents*Month3Freeadd-onantihypertensiveagents*Amlodipine5mg+

benazepril40mgAmlodipine10+

benazepril40mgBenazepril20mg+HCTZ12.5mgTitratedtoachieveBP<140/90mmHg;<130/80mmHginpatientswithdiabetesorrenalinsufficiency第33页/共52页SystolicBloodPressureOverTimemmHgMonth5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 10455709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075PatientsACEI/HCTZN=5733CCB/ACEIN=5713*Meanvaluesaretakenat30monthsF/Uvisit129.3mmHg130mmHgDifferenceof0.7mmHgp<0.05*DBP:71.1DBP:72.8第34页/共52页BaselineControlRates37.237.9ACCOMPLISH:ExceptionalControlRates

withInitialCombinationTherapyACEI/HCTZN=5733Controlrate(%)CCB/ACEIN=571310203040506070809078.581.7P<0.001at30monthsfollow-upControldefinedas<140/90mmHg第35页/共52页KaplanMeierforPrimaryEndpointCumulativeeventrateHR(95%CI):0.80(0.72,0.90)20%RiskReductionTimeto1stCVmorbidity/mortality(days)p=0ACEI/HCTZCCB/ACEI650526.0002INTERIMRESULTSMar08第36页/共52页PrimaryandOtherEndpointsCompositeCVmortality/morbidityPrimaryw/orevascularizationHardCVendpoint

(CVdeath,non-fatalMI,non-fatalstroke)AllcausemortalityIncidenceofadjudicatedprimaryendpoints,baseduponcut-offanalysisdate3/24/2008(Intent-to-treatpopulation)RiskRatio

(95%)0.80(0.72–0.90)0.79(0.68–0.92)0.80(0.68–0.94)0.90(0.75–1.08)

0.51.02.0FavorsCCB/ACEIFavorsACEI/HCTZINTERIMRESULTSMar08第37页/共52页降低脑卒中危险,

络活喜®显著优于其他降压药物40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARB

VS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低(%)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.第38页/共52页降低冠心病事件,

络活喜®和ACEI类似31%18%4%1%P=0.031P=0.009P=0.26P=0.89VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件发生发生危险降低(%)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.第39页/共52页ACTIONNORDILINSIGHTSTOP-2-ASTOP-2-CALLHAT-AALLHAT-DINVESTCONVINCEASCOTVALUESyst-EurSyst-ChinaIDNT-pboIDNT-IrbeCCB与对照药物收缩压差值(mmHg)-50510150.500.751.001.251.50氨氯地平的临床研究均符合降低血压减少冠心病事件的规律WilliamJ.Elliottetal.Circulation2006;113:2763-2772第40页/共52页ACTION:降压疗效

85807570舒张压(mmHg)收缩压(mmHg)155150145140135130125120随访(年)0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5拜新同组对照组高血压组高血压组正常血压组正常血压组 血压变化(mmHg)

高血压亚组 正常血压亚组拜新同 -14.5/-7.0 +1.9/-0.5安慰剂 -7.9/-3.5 +5.8/+1.9拜新同的作用 -6.9/-3.5 -3.9/-2.4第41页/共52页CAMELOT结果—血压资料MonthsAfterRandomizationNissenetal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226.Norvasc®(amlodipinebesylate)EnalaprilPlaceboSystolicPressure(mmHg)132130128126124122120DiastolicPressure(mmHg)8078767472012691215182124总体血压下降均值络活喜组

-4.8/2.5mmHg依那普利 组

-4.9/2.4mmHg安慰剂 组+0.7/0.6mmHg络活喜组和依那普利组与安慰剂组比较，血压下降统计学差异显著(P<0.001)络活喜组与依那普利组比较，无显著性统计学差异第42页/共52页2007ESC/ESH高血压指南中引用络活喜的临床研究高达40次!

0510152025303540氨氯地平研究非洛地平缓释片研究硝苯地平控释片研究40次8次11次络活喜®:用最多的证据奠定了CCB在指南中的地位07年欧洲高血压指南CCB临床研究引用频次引用的氨氯地平主要研究：CAMELOT、ASCOT、VALUE、ALLHAT,IDNT,ELVERA,MARVAL,AASK等引用的硝苯地平控释片研究：ACTION,INSIGHT等引用的非洛地平缓释片研究：HOT,STOP-2等第43页/共52页氨氯地平(络活喜)：更多获益来源于

高质量的降压作用诊室血压数值变化降压的强度降压的持久性降压的平稳性中心动脉压………降压质量第44页/共52页氨氯地平高质量降压:更持久VALUE研究24小时动态血压亚组研究(n=695):络活喜®控制服药后20-24小时血压,显著优于缬沙坦OleLederballePedersenetal.JournalofHypertension2007,25:707–712*P=0.0392.7mmHg最后4个小时

收缩压差值达1611162124给药后时间(小时)210-1-2-3-4两组平均收缩压差值(mmHg)缬沙坦更有效控制血压络活喜®更有效控制血压第45页/共52页氨氯地平高质量降压:更平稳100%患者

T/P比值>50%72%患者

T/P比值>50%硝苯地平控释片ZannadFetal.AmJHypertens19