循证医学辅导专家讲座

循证医学概念循证医学(evidencebasedmedicine,EBM)即遵照证据临床医学。其关键思想是医务人员应该认真地、明智地、深思熟虑地利用在临床研究得到最新、最有力科学研究信息来诊治病人。EBM强调医生临床决议要基于：最好研究证据结合医师临床技能和经验并与病人价值观相结合循证医学辅导第1页研究对象研究效应(Y)

研究原因（X）(X,x1,x2…xn)偏倚X：自变量Y：应变量X1,X2,X3,……Xn:外变量或控制变量(非研究原因）Y=f(x)循证医学辅导第2页循证医学辅导第3页病例对照研究(Casecontrolstudy)示意图时间次序：搜集回顾性资料

比较人数暴露疾病病例对照+－+－acbd循证医学辅导第4页目标人群未患某研究疾病代表性样本YesNoYesNo暴露组非暴露组时间次序

是否暴露某个危险因子结局（疾病）队列研究Cohortstudy原理示意图循证医学辅导第5页循证医学辅导第6页研究对象疗效评定（分类变量）无效随机对照研究设计（RCT)有效对照组试验组无效有效随机分组试验组治疗方案对照组治疗方案治疗结果治疗结果结果变量测定循证医学辅导第7页RCT优点采取随机分组和同期对照,能够消除、控制许多已知或未知选择性偏倚。能做到两组(或多组间)主要研究基线情况相对一致性,使试验组与对照组均衡可比。研究设计中应用盲法,降低了测量性偏倚。统计学检验假设是以随机抽样为基础,在进行两组结果显著性检验时,RCT分组更适宜于卡方检验和t检验,而不需要复杂方法加以校正。在用一个医疗单位并在相近时间内接收治疗,技术条件相同,又按同一方法接收观察和搜集资料,外界环境对两个组影响相同,因而所取得资料可比性好。研究对象同质性好。研究对象,采取严格一致诊疗、纳入和排除标准。高质量单个RCT,可成为系统评价可靠资源,是开展循证医学基础。循证医学辅导第8页RCT缺点随机对照试验比较费时,人力与财力支付较大。随机对照试验经常有严格纳入、排除标准,使入选研究对象含有良好同质性,但也造成其研究结果代表性和外在真实性受到一定局限。抚慰剂不恰当应用、对照组办法选择不妥,或让受试对象暴露于某种有害致病危险原因,则会违反伦理标准。循证医学辅导第9页循证医学辅导第10页牛黄降压胶囊治疗轻、中度原发性高血压病剂量效应关系循证医学辅导第11页6W2W6WA药洗脱期B药V0V6V8V14前后对照试验(before-afterstudy)循证医学辅导第12页交叉试验(Cross-overdesign)A药A药B药B药6W2W6W洗脱期V0V6V8V14循证医学辅导第13页临床研究方法分类与作用描述性研究

研究作用

回顾性资料总结横断面（现况）调查分析性研究

病例对照研究队列研究（回顾或前瞻）1.描述研究和问题探索，产生研究假设。2.检验病因和危险原因。3.验证病因、危险原因或治疗办法与疾病因果关系试验性研究循证医学辅导第14页证据强度

A级1a:RCTs系统综述1b:单项RCT(95%CI较窄者为优)1c:全或无，即必须满足以下要求(1)用传统方法治疗，全部患者残疾或治疗失败；而用新疗法后，有部分患者存活或治愈。(2)用传统方法治疗，许多患者死亡或治疗失败；而用新疗法无一死亡或治疗失败。B级2a:队列研究系统综述2b:单项队列研究(包含质量较差RCT,随访率<80%)2c:结局研究3a:病例对照研究系统综述3b:单项病例对照研究C级4:系列病例分析及质量较差病例对照研究D级

5:没有分析评价教授意见循证医学辅导第15页P=0.011P=0.405循证医学辅导第16页临床研究设计要素与标准研究设计三要素研究原因研究对象研究效应研究设计标准随机化、对照、重复、盲法、伦理学循证医学辅导第17页试验原因标准化与稳定性中药制剂针灸推拿太极拳、养生功法循证医学辅导第18页循证医学辅导第19页循证医学辅导第20页

依据试验原因作用机制，明确试验效应指标

普通确定1－2个主要效应指标，其它作为次要效应指标。指标应含有客观性和敏感性。

主要结局指标:是指对研究对象影响最大，病人最关心，最希望防止临床事件，如死亡、心肌梗死、肿瘤复发等。

次要结局指标:指单纯生物学指标，包含体征和试验室检测。次要指标只有被证实能反应主要结局改变，与主要结局有相关性（严格效度评价），并确定由治疗所带来结果时，选择为疗效判定指标才有意义（替换指标）

。

循证医学辅导第21页氟卡尼（flecainide)：抑制心律失常心脏病发作心律失常猝死（机理）1979年采取随机交叉对照试验，结局指标为异位搏动次数。FDA确定为治疗心脏病发作标准用药方案。随访治疗18个月中，服用氟卡尼组约10%死亡，是抚慰剂组2倍。循证医学辅导第22页试验设计标准试验设计三标准随机化：使基线状态及非研究原因在各组间分布均衡可比，但不能确保对照：去除随机变异和其它非研究原因影响，凸显研究原因效果重复：充分样本量，确保能检出确实存在差异临床试验要求相同，再加上盲法和伦理学标准循证医学辅导第23页有益无害，即研究本身对研究对象无毒、无伤害、不增加痛苦

伦理标准知情同意，即研究对象有权利知道研究者将在他们身上或利用他们资料做什么，以及该研究对他们有没有影响，并在此基础上由研究对象自主作出选择(同意或不一样意)。保护隐私，即保护病人不愿公开秘密，如病人个人身体秘密，家庭生活和社会关系秘密，财产秘密，关于性、宗教、政治、信仰等情况。平等权利，即病人有权平等地享受基本、在医护常规救治范围内权利，并不受干预办法影响。循证医学辅导第24页CONSORT临床试验汇报统一标准(ConsolidatedStandardsofReportingTrials,CONSORT)循证医学辅导第25页决定两样本频率比较样本含量条件：①研究者预计试验组期望反应率P1，普通能够经过预试验来取得；②了解比较组(对照组)预期反应率P2，普通能够经过预试验或查阅相关文件取得；③两率之差δ=P1-P2；④依据所需，确定αβpower（1-β，检验效能）；循证医学辅导第26页决定两样本均数比较样本含量条件：①对照组均数及标准差②确定试验组均数与对照组均数期望差值δ③求出差值与对照组标准差比值δ/S④确定α、β、1-β

还要考虑失访估算样本量*(1+失访率)

循证医学辅导第27页无对照试验不能必定干预办法真正疗效疾病自愈或缓解倾向抚慰剂效应X线照射脑垂体治疗高血压，X线组17(25)假动作组14(18)霍桑效应：指人们因为成了研究中尤其感兴趣和观察目标而改变他们心理和行为一个倾向。受试者只对尤其注意产生兴趣而不是疗法本身。循证医学辅导第28页两种“有效”药品和一个抚慰剂与不给药对慢性瘙痒控制比较药品瘙痒计分缓解率%Periactin27.644Temaril34.630抚慰剂30.439不给药49.6

循证医学辅导第29页自然转归+（抚慰剂+霍桑效应）+基础治疗+试验性治疗试验性治疗真实效应示意图循证医学辅导第30页惯用对照方法抚慰剂对照(placebocontrol)阳性对照(activecontrol)剂量反应对照(dose-responsecontrol)三手试验(three-armstudy)标准治疗加抚慰剂试验(placebo-standard加载试验（Add-onstudy）循证医学辅导第31页实施盲法目标：克服可能来自研究者或受试者主观原因所造成偏倚（bias)。期望性偏倚测量性偏倚循证医学辅导第32页临床试验中设盲对象研究者病人负责病人治疗医师负责结果评定研究人员数据管理与统计分析人员开放、单盲、双盲、结果盲法评价循证医学辅导第33页双盲实施过程药品编盲（双盲双模拟技术）盲底保留应急信件破盲揭盲：二次揭盲循证医学辅导第34页诊疗试验评价指标有哪些，各自基本概念和特点是什么，应用价值？

P72-80循证医学辅导第35页临床上需要要处理问题疾病诊疗：诊疗试验是否患病、疾病诊疗(病因病理功效诊疗)；疾病筛查、疾病随访、疾病严重度；治疗反应评价治疗方案选择预后预计循证医学辅导第36页诊疗试验是指应用各种试验、医疗仪器等伎俩对病人进行检验，以对疾病做出诊疗试验。即应用一定诊疗方法把前来就诊人区分为患某病病人及非病人，并对确诊病人给予对应治疗。理想诊疗试验是准确可靠、简便快速、安全无损和低成本。循证医学辅导第37页肺栓塞诊疗试验诊疗试验名称灵敏度%特异度%D-二聚体92-100很低螺旋CT53-10081-100肺动脉造影9895-98（严重并发症可能性为0.1－1.5%）

循证医学辅导第38页诊疗试验范围各种试验室检验病史和体检取得临床资料X线、B超、核素等影像学检验各种临床公认诊疗标准中医辨证分型标准？？？循证医学辅导第39页标准诊疗方法确实定（黄金标准）病理学标准(组织活检和尸体解剖)外科手术发觉或特殊影像诊疗长久临床随访结果公认组合性临床诊疗标准(constructingdiagnosticcriteria)SLE(4/11)金标准是相正确，选择应结合临床详细情况

铂金标准(platinumstandard)循证医学辅导第40页诊疗试验四格表

黄金标准 病人 非病人诊疗 阳性 (真阳性)a b(假阳性) a+b试验 阴性 (假阴性)c d(真阴性) c+d a+cb+d a+b+c+d循证医学辅导第41页诊疗试验真实性评价

（一）灵敏度(sensitivity,Sen）灵敏度指病人组中诊疗试验结果为阳性人数百分比[a/(a+c)]；病人组中诊疗试验结果为阴性人数百分比[c/(a+c)]即为假阴性率，又称漏诊率；

是否假阴性率＝1－灵敏度。

阳性a b

阴性c d

循证医学辅导第42页诊疗试验真实性评价（二）特异度（specificity,Spe)特异度指非病人组中诊疗试验结果呈阴性人数百分比[d/(b+d)]；非病人组中诊疗试验结果呈阳性人数百分比[b/(b+d)]即为假阳性率，又称误诊率；假阳性率＝1－特异度。

是否阳性a b

阴性cd

循证医学辅导第43页灵敏度和特异度特点循证医学辅导第44页(四)灵敏度和特异度应用灵敏度高试验适合用于：疾病严重但又是可治疗，疾病早期诊疗将有益于病人，而疾病漏诊可能造成严重后果者；

有几个假设诊疗，为排除某病诊疗[漏诊率=(1-Sen)]；高灵敏度试验普通用于筛查或者排除疾病

是 否阳性 a b阴性 c d循证医学辅导第45页(四)灵敏度和特异度应用特异度高试验适合用于：凡假阳性结果会造成病人精神和肉体上严重危害时；要必定诊疗时，当试验结果呈阳性时，价值更大。（误诊率＝1-Spe）高特异度试验普通用来确诊疾病

是 否阳性 a b阴性 c d循证医学辅导第46页受试者工作特征曲线

(ReceiverOperatorCharacteristicCurve,ROC曲线)

是用真阳性率(灵敏度)为纵座标，以假阳性率(1-特异度)为横座标，依照连续分组测定数据，分别计算Sen及1-Spe，将各点连成曲线即为ROC曲线；常被用来决定正常值最正确临界点，离左上角最近一点即为正常值最正确临界点，用该点区分正常与异常，其敏感度及特异度都比较高，而误诊及漏诊例数之和最小。循证医学辅导第47页例1、CPK试验诊疗心肌梗死心肌梗死组 CPK水平 无心肌梗死组 35 480 0 8 440 0 7 400 0 15 360 0 19 320 0 13 97(42%)280 1 1 18 133 240 129(99%) 1 19 200 1 21 160 0 30 120 5 30 215(93%) 80 16 8 13 15228(99%) 40 114(88%)42 26 2 2 0 88(68%) 88 230 130循证医学辅导第48页CPK诊疗心梗ROC曲线

假阳性率

真阳性率︵灵敏度︶循证医学辅导第49页(五)似然比(Likelihoodratio,LR)阳性似然比系诊疗试验真阳性率和假阳性率之比(+LR)。表明诊疗试验结果呈阳性时患病与不患病概率之比；比值越大，患病概率越大。阴性似然比系诊疗试验假阴性率和真阴性率之比(-LR)。表明试验结果呈阴性时患病与不患病概率之比；比值越小，患病概率越小。循证医学辅导第50页似然比计算

疾病 非疾病试验+ a(a/a+c) b(b/b+d) +LR=Sen/(1-Spe)试验- c(c/a+c) d(d/b+d)-LR=(1-Sen)/SpeTotal a+c b+d a+b+c+d Sen=灵敏度；Spe=特异度，LR=似然比循证医学辅导第51页似然比计算

疾病 非疾病试验+a(a/n1) b(b/n2) +LR=(a/n1)/(b/n2)试验+/-c(c/n1) d(d/n2) +/-LR=(c/n1)/(d/n2)试验- e(e/n1) f(f/n2)-LR=(e/n1)(f/n2)Total n1=a+c+e n2=b+d+f n1+n2=a+b+c+d+e+f 循证医学辅导第52页区间似然比计算血清铁蛋白诊疗缺铁性贫血骨髓活检方法作为金标准缺铁性贫血非缺铁性贫血 铁蛋白例数(%)例数(%)似然比>=100 50(6) 1300(70) 6/70

45-99 75(9) 400(22) 9/22

35-44 35(4) 45(2) 4/2

25-34 60(7) 50(3) 7/3

15-24 65(8) 30(2) 8/2

<=14 530(65) 20(1) 65/1

累计 815(100) 1845(100)

循证医学辅导第53页似然比特点和应用比灵敏度和特异度更稳定，不受患病率影响；用于预计疾病概率；更科学地描述诊疗试验循证医学辅导第54页似然比在临床诊疗中应用标准经过诊疗试验使验前概率到验后概率发生改变程度：

+LR-LR＞10基本确定＜0.1基本排除

决定性改变5－100.1－0.2中等强度改变2－50.2-0.5较小程度改变1-20.5-1基本不改变循证医学辅导第55页基本概念疾病概率＝病人/(病人＋非病人)=a/(a+b)疾病比率＝病人/非病人 =a/b验前比＝验前概率/(1-验前概率)=(a/a+b)/[1-a/(a+b)]=a/b验后比＝验前比×似然比=a/b×LR=A/B验后概率＝验后比/(1＋验后比) =(A/B)/(1+A/B)=A/(A+B)循证医学辅导第56页似然比应用举例一18岁女性，其病史和外周血检验结果提醒患缺铁性贫血可能性为20％。患者测定铁蛋白为40ug/ml。问做了铁蛋白试验后该女性患缺铁性贫血概率是多少？循证医学辅导第57页似然比应用铁蛋白 缺铁例数(%) 非缺铁例数(%) >=100 50(6) 1300(70) LR=6/70 45-99 75(9) 400(22) LR=9/22

35-44 35(4) 45(2) LR=4/2

25-34 60(7) 50(3) LR=7/3

15-24 65(8) 30(2) LR=8/2 <=14 530(65) 20(1) LR=65/1累计 815(100) 1845(100) 验前概率＝20％，验前比＝0.2/(1-0.2)=1/4验后比＝验前比×似然比＝(1/4)×2＝0.50验后概率＝0.5/(1+0.5)＝33％结论：铁蛋白试验为40，试验后患者缺铁性贫血概率增加循证医学辅导第58页似然比应用举例某患者女性45岁，胸痛就诊，患冠心病概率为多少？文件资料，45岁女性冠心病患病率1％若患者有经典心绞痛，其似然比=100验前比＝0.01/(1-0.01)＝0.01验后比＝0.01×100＝1验后概率＝1/(1+1)＝0.5＝50%若患者心电图检验ST段压低2.2mm，其似然比＝11验后比＝验前比×似然比＝1×11＝11验后概率＝11/(1＋11)＝91％循证医学辅导第59页诊疗试验效益评价指标预测值(predictivevalue)阳性预测值(+pv)指诊疗试验阳性结果中真正患病百分比(a/a+b)阴性预测值(-pv)指诊疗试验阴性结果中真正未患病百分比(d/c+d)a+b+c+d为一随机样本

是 否阳性 a b阴性 c d循证医学辅导第60页假如病人组与非病人组分别来自两个不一样群体，则需事先知道人群中患病率才能计算阳性或阴性预测值循证医学辅导第61页例.患病率对预测值影响(1)监护病房CPK诊疗心梗(CPK<80=CK-) 心梗 无心梗CPK+ 215(93%) 16 231 +PV=93%CPK- 15 114(88%) 129 -PV=88%Total 230 130 360 Pre=64%普通医院CPK诊疗心梗(CPK<80=CK-) 心梗 无心梗CPK+ 215(93%) 248 463 +PV=46%CPK- 15 1822(88%) 1837 -PV=99%Total 230 2070 2300 Pre=10%循证医学辅导第62页提升诊疗试验效率方法提升受检人群患病率1.经过筛检发觉高危人群2.经过设置专科、教授门诊提升受试人群患病率3.考虑疾病临床表现和人群特征而选择诊疗试验循证医学辅导第63页提升诊疗试验效率方法采取联合诊疗试验平行(并联)试验几个试验中只要有一个阳性即诊疗为阳性。提升了灵敏度，降低特异度。阴性结果时排除疾病系列(串联)试验几个试验中有一个阴性即诊疗为阴性，全部阳性才能诊疗为阳性。灵敏度下降，特异度提升。阳性结果时确诊疾病循证医学辅导第64页简述在临床上实施循证医学步骤提出明确临床问题：PICO格式构建临床问题；系统检索相关文件，全方面搜集证据；评价证据真实性和有用性，寻找当今最正确证据；应用最正确证据指导临床实践；后效评价。P55-56循证医学辅导第65页简述循证证据分级p57A级1a:RCTs系统综述1b:单项RCT(95%CI较窄者为优)1c:全或无，即必须满足以下要求(1)用传统方法治疗，全部患者残疾或治疗失败；而用新疗法后，有部分患者存活或治愈。(2)用传统方法治疗，许多患者死亡或治疗失败；而用新疗法无一死亡或治疗失败。B级2a:队列研究系统综述2b:单项队列研究(包含质量较差RCT,随访率<80%)2c:结局研究3a:病例对照研究系统综述3b:单项病例对照研究C级4:系列病例分析及质量较差病例对照研究D级5:没有分析评价教授意见循证医学辅导第66页3.举例说明怎样用PICO方式构建临床问题P(population/participants);慢性肾病患者I(intervention/exposure);ACEI+CCBC(comparator/control);ACEIO(outcome)保护肾功效、降血压、降尿蛋白p55循证医学辅导第67页

在阅读诊疗试验研究文件时，怎样科学性地评价诊疗试验？金标准选择是否得当并在每个受试者中应用是否同参考标准(金标准)进行独立盲法比较；研究人群是否包含临床上应用该试验各种病人；诊疗试验方法描述是否详细，能否重复。P70-71循证医学辅导第68页试述随机化意义。随机化：经过临床随机分组，每个病人有同等机会进入治疗组或对照组。其目标是治疗组和对照组中除研究治疗原因外，其临床特征、预后和其它原因分布应该均衡，有可比性，这么有可能得到真实研究结果。p63循证医学辅导第69页用于评定治疗性研究作用大小结果指标有哪些？p66关心试验办法与对照办法差异有否统计学意义，更要关心这种差异是否有临床意义。惯用效应指标有：相对危险度＝Pe/Pc绝对危险降低率(ARR)=Pc-Pe相对危险降低率(RRR)=(Pc-Pe)/Pc需治疗人数(NNT)=1/ARR（为了预防1例不良结果事件需要治疗病人数。）循证医学辅导第70页某项降血脂试验疗效分析组别心梗发生率RRRARRNNT试验组0.080.50.0813对照组0.16循证医学辅导第71页实施相关治疗办法循证医学步骤包含哪些？

1.依据临床问题找出最恰当相关研究文章

2.评价治疗试验文章科学性

(1)是否实施隐藏随机分组？

(2)对病人分组、医师和病人是否双盲？

(3)除了需要评定治疗办法外，两组是否得到相同治疗

(4)被研究病人随访是否完整？

(5)资料总结是否采取意愿治疗分析？

3.临床上和统计学上有显著意义结果

(1)预计治疗效果大小

(2)样本大小评价

(3)治疗作用准确性

4．将临床结果用于自己病人

(1)研究结果是否可用于自己病人？

(2)这种治疗方法可否应用？

(3)治疗办法好处与坏处及费用相比是否值得应用？

P67-68循证医学辅导第72页传统综述与系统综述区分

（Mulrow,1998）

特征传统综述系统综述提出问题包括面较广常集中于一个临床问题资料起源及经常没有专一方法资料起源全方面，有搜索可能存在偏倚明晰搜索资料办法选择经常非特异性在批判评价基础上搜集，有偏倚存在应用时有一致性评定方法改变较大严格批判性评定方法资料综合经常定性总结定量总结推论有时在证据基础上经常在证据基础上循证医学辅导第73页简述系统综述步骤p89①构建进行系统评价问题；②确定资料起源和搜集相关资料；③对搜集文件资料按循证实践标准和方法进行评价；④提取需要分析数据，并应用描述性方法将资料进行数量上合并；⑤应用Meta分析方法将资料进行定量综合；⑥小结和分析综合结果；⑦提出应用指南。循证医学辅导第74页系统综述中怎样提出临床问题？p90常采取PICO格式简练明了地说明问题:P为特定人群（population），I为干预或暴露（intervention/exposure），C为对照组或另一个可用于比较干预办法（control/comparator），O为结果原因（outcome）。循证医学辅导第75页简述关于临床疗效问题四要素？定义研究对象干预办法结果原因研究设计类型P90-91循证医学辅导第76页怎样处理meta分析资料异质