细胞凋亡的受体途径

细胞凋亡的受体途径第1页，共18页，2023年，2月20日，星期六DeathReceptors:SignalingandModulationScience1998281:1305-AviAshkenazi,VishvaM.DixitTheauthorsareintheDepartmentofMolecularOncology,GenentechInc.,1

DNAWay,SouthSanFrancisco,CA94080,

USA.E-mail:aa@,dixit@

第2页，共18页，2023年，2月20日，星期六一、前言细胞凋亡是一种细胞自杀机制。它能使动物组织控制细胞数量，并消灭威胁动物生存的细胞个体。各种细胞凋亡，在形体学上表现出了共同的特征：（Fig.1）第3页，共18页，2023年，2月20日，星期六二、死亡受体死亡受体属于TNF受体基因大家族。它们结构相似，具有富含半胱氨酸的胞外区。胞内区具有称为死亡结构域（DD）的同源序列。（Fig.2）第4页，共18页，2023年，2月20日，星期六二、死亡受体（Fig.2）1、最典型的死亡受体：CD95(Fas/Apol)TNFR1(p55/CD120a)2、其他死亡受体：DR3(Apo3/WSL-1/TRAMP/LARD)DR4DR5(Apo2/TRAIL-R2/TRICK2/KILLER)3、配体：CD95L------CD95TNF-α------TNFR1Apo3L------DR3Apo2L------DR4,DR5

第5页，共18页，2023年，2月20日，星期六三、TNF受体途径1、TNF和TNF受体：

TNF(tumornecrosisfactor):称为肿瘤坏死因子，是一种具有多种生物学效应的细胞因子。主要由激活的单核巨噬细胞和T淋巴细胞产生。

TNF受体:目前发现的有TNFR1和TNFR2。两种都为跨膜蛋白。TNFR1能引起细胞凋亡，而TNFR2却不能引起细胞凋亡。第6页，共18页，2023年，2月20日，星期六三、TNF受体途径2、TNF受体途径的作用：促进细胞生长、分化、凋亡和诱发炎症。3、TNF受体途径:(Fig.3)1）TNF－α与TNFR1胞外区结合，使TNFR1形成三聚体。（一个TNF－α与三个TNFR1分子结合）

2）三聚体TNFR1通过其聚集的胞内区死亡结构域（DD）招募下游信号传导蛋白（TRADD、FADD、TRAF2、RIP）。

3）下游信号传导蛋白形成复合体，激活下游的caspase8以及各种效应分子caspases，产生级联激活反应，最终引起靶细胞凋亡。

4）TNF还可通过下游激活蛋白RIP，TRAF2等，分别激活NIK和MEKK，从而激活NF－KB和c－Jun，抑制细胞凋亡。

第7页，共18页，2023年，2月20日，星期六四、其他受体途径1、CD95途径：

主要作用：

1）免疫反应结束时，除去活化的T细胞。

2）T细胞和NK细胞除去病毒感染细胞和肿瘤细胞。

3）除去特殊免疫部位（如：眼）的炎症细胞。

途径：（Fig.4）(Fig.5)1）CD95L是一个三聚体分子，一个CD95L三聚体结合三个Fas分子，使之形成三聚体，使Fas死亡结构域聚集。

2）FADD与Fas三聚体结合。

3）FADD以其DED与下游分子caspase8的DED结合，激活caspase8，再通过caspase的级联激活反应，导致靶细胞的凋亡。

第8页，共18页，2023年，2月20日，星期六四、其他受体途径2、DR3途径：（Fig.3）

作用：DR3途径功能与TNFR1途径几乎相同。

1）通过TRADD，TRAF2和RIP激活转录因子NF－KB，抑制凋亡。

2）通过TRADD，FADD和caspase8等，导致细胞凋亡。

DR3途径与TNFR1途径的主要区别:在受体和配体的表达部位不同上。

第9页，共18页，2023年，2月20日，星期六四、其他受体途径3、DR4和DR5途径：

作用：Apo2L是DR4和DR5的配体，它能在许多肿瘤细胞中引起细胞的迅速凋亡。

途径特点：（Fig.6）

DR4和DR5途径引起细胞凋亡需要caspase，但不需要FADD的参与。

DcRs对DR4和DR5途径的调节：

DcRs与DR4和DR5结构相似，竞争Apo2L，从而抑制Apo2L引起的细胞凋亡。

DcRs包括DcR1和DcR2两种。第10页，共18页，2023年，2月20日，星期六五、结束语近年来，细胞凋亡的TNF受体途径逐渐被揭示出来，同时还有许多其他途径正在被发现。人们对细胞凋亡分子机理的认识在逐步加深。随着研究的深入，人类的许多疑难病症将有望找到更好的治疗途径。第11页，共18页，2023年，2月20日，星期六谢谢！第12页，共18页，2023年，2月20日，星期