(5.1.1)-5.1肾上腺皮质激素类药物

第三十五章肾上腺皮质激素类药物教学要求掌握：糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制、临床应用、不良反应、临床熟悉：肾上腺素皮质激素的分类、代谢活化、皮质激素抑制药作用机制了解：皮质激素的构效关系和作用原理一级标题（黑体40加粗）肾上腺皮质激素盐皮质激素糖皮质激素性激素类Mineralocorticoids醛固酮去氧皮质酮可的松氢化可的松GlucocorticoidSexhormones甾体类激素vsNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs睾酮等历史与现状临床使用频率最高的药物之一：抗生素、激素、维生素（三素一汤）具有广泛而强烈的生理和药理作用功过参半功：挽救了无数病人的生命过：各种副作用造成了不少问题滥用普遍，合理应用十分必要遇到严重的公共卫生事件，必不可少肾上腺解剖与功能(15%)→盐皮质激素:醛固酮等；水、盐代谢(78%)→糖皮质激素:皮质醇等；三大物质代谢(7%)→性激素???噬铬细胞→肾上腺素（坎农应急反应）肾上腺皮质激素的分泌调节HPA轴下丘脑腺垂体肾上腺皮质CRHACTH短反馈长反馈(-)肾上腺皮质激素(-)(-)构效关系基本结构：甾核，三个六元环，一个五元环必需基团：C3酮基；C4，5双键；C20羰基糖皮质激素与盐皮质激素糖代谢，抗炎作用：C11氧或羟基、C17羟基盐代谢：C17无羟基,C11无氧,或有氧，但与C18结合ABCDABCD醛固酮（半缩醛）hemacetalform糖皮质激素来源体内过程脂溶性高，口服、注射均可吸收蛋白结合率90%(80%与CBG结合，10%结合白蛋白)妊娠或雌激素治疗者，CBG升高，游离型减少，反馈性增加游离型释放肝肾疾病时，CBG减少，游离型增加，作用增强代谢与排泄：4-5双键还原，3羰基还原为羟基并与葡萄糖醛酸结合后肾脏排泄一级标题（黑体40加粗）代谢与排泄糖皮质激素的代谢活化活化活化肝功能患者……应急治疗时……药物相互作用等代谢活化：可的松—氢化可的松，泼尼松—泼尼松龙，肝脏疾病时使用后者苯巴比妥、苯妥英钠和利福平诱导代谢酶，增加皮质激素的分解代谢，同用时增加用量肝肾疾病者可使药效延长甲亢时，肝灭火加速，药效缩短可的松、氢化可的松为短效泼尼松、泼尼松龙为中效糖皮质激素类药物比较药理效应糖代谢：糖原异生↑、分解↓、利用↓→糖原↑血糖↑蛋白代谢：分解↑、合成↓→血游离氨基酸↑，尿氮↑→负氮平衡（久用→无力、生长缓慢，伤口不愈合）；脂肪代谢：分解↑、合成↓→血脂↑，重新分布，→向心性肥胖核酸代谢：核酸代谢影响物质代谢↑水盐代谢：保钠排钾；利尿；拮抗VitD，抑制Ca2+胃肠吸收和肾小管重吸收，长期→骨质脱钙对物质代谢的影响药理效应超生理剂量，作用强大非特异性：各种原因引起的炎症反应有效早期：改善红、肿、热、痛症状后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生，延缓肉茅组织的形成，防止粘连、疤痕，减轻后遗症使用不当，可致感染扩散、创面愈合延迟抗炎作用抗炎作用机制抑制炎症细胞功能抑制炎症细胞的渗出和游走抑制炎症细胞的趋化与聚集促进炎症细胞的凋亡抑制炎性介质和炎症因子产生抑制磷酯酶A2活性、环氧酶-2、诱生型NO合酶→减少PGs等炎症介质抑制细胞炎性因子和粘附分子的表达抑制炎症效应稳定溶酶体膜—减少蛋白酶和水解酶等释放增强血管张力—降低通透性，减少渗出基因效应的信号转导抗炎作用机制糖皮质激素对某些组织无直接作用；应激时，为其它激素作用创造条件，如儿茶酚胺收缩血管和胰高血糖素升高血糖垂体---肾上腺皮质：糖皮质激素交感---肾上腺髓质：坎农应激学说其它神经内分泌:胰高血糖素,ADH等允许作用（应急状态下，10倍）抗免疫不影响正常淋巴细胞溶解、抗体和补体的代谢干扰抗原作用下的淋巴组织增值与分裂阻断T细胞诱导的单核细胞和巨噬细胞聚集抗过敏减少组胺、缓激肽等过敏介质的释放抑制过敏反应产生的病理变化抗休克作用抑制炎症因子产生，减轻全身炎症反应改善微循环稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子形成扩张痉挛血管，兴奋心脏，增加收缩力提高对内毒素耐受力，对外毒素无作用其它作用退热作用：抑制体温中枢对致热原的反应；减少内热原的释放(明确诊断前慎用)血液和造血系统：刺激骨髓造血机能，增加红细胞、血小板、中性粒细胞中枢神经系统：兴奋性提高，致欣快、失眠、激动；促使癫痫发作和致儿童惊厥胃肠道：胃液分泌增加，可致胃溃疡骨骼：抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解，减少合成，致骨形成障碍心血管：增强血管反应性，可出现高血压临床应用中毒性感染或同时伴有休克者，如中毒性菌痢，流脑，败血症等；增加机体耐受性，争取时间；先用抗菌药，后用激素

结核急性期，抗结核辅以糖皮质激素，减少纤维增生和黏连，不引起病灶恶化；常规剂量的1/2-2/3病毒性感染一般不用激素严重急性感染抗炎治疗和防治炎症后遗症结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病等易产生粘连和疤痕，引起功能障碍早期应用糖皮质激素，抑制渗出增生和粘连，防止后遗症发生各种非特异性眼炎等；消炎止痛，防治角膜浑浊和瘢痕粘连角膜溃疡者禁用临床应用身免疫性疾病自身免疫性疾病，缓解症状；综合治疗，不宜单独用药，避免不良反应过敏性疾病过敏性疾病，一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药；对危重病例或其他药物无效时使用激素作辅助治疗器官移植排斥反应预防排斥:泼尼松术前冲击，术后减量维持治疗排斥:氢可滴注冲击，后减量改口服维持用药:与免疫抑制剂合用(环孢素A)临床应用抗休克治疗感染性(合用抗生素，应用推后，撤药提前)过敏性(肾上腺素、抗组胺，后糖皮质激素)低血容量性(补足血容量或输血后效果不佳者)血液病急淋白血病，糖皮质激素能特异性地诱导恶性淋巴细胞增殖停滞并促发其凋亡，常与抗肿瘤药物联合应用再障、粒细胞极少血小板减少症等临床应用局部应用皮肤、眼科等炎症性疾病替代疗法肾上腺皮质功能不全垂体前页功能减退肾上腺次全切除术后临床应用不良反应长期大量使用所致不良反应消化系统：刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，降低粘膜抵抗力、诱发和加重溃疡，出血、穿孔诱发、加重感染：抵抗力下降，对因治疗心血管系统：水钠潴留和血脂升高诱发高血压、动脉粥样硬化糖尿病：糖耐量受损，诱发糖尿病欣快、失眠：诱发精神病，癫痫病骨质疏松，肌肉萎缩，延缓伤口愈合医源性肾上腺皮质功能亢进：类肾上腺皮质功能亢进综合征，可致脂质和水盐代谢紊乱停药所致不良反应医源性皮质功能减退：长期应用或连日给药，负反馈，ACTH↓→皮质萎缩，减量过快或突然停药，可致恶心，呕吐，低血糖，低血压等缓慢减量停药后给予ACTH手术等应激时补充大量糖皮质激素反跳症状：久用减量太快或突停导致原症状复发或加重，发热，肌痛，关节痛等；加大量治疗后缓慢停药不良反应：“一进、一退、一缓、一跳、五诱发”长期大量用不良反应满月脸水牛背长期大量用不良反应脂肪重新分布皮肤紫纹唑疮毛发长期大量用不良反应不良反应心绞痛急性胰腺炎类固醇肌病股骨头缺血性坏死糖皮质激素的禁忌证病毒感染（麻疹、水痘）、真菌感染严重精神病和癫痫活动性消化性溃疡严重高血压糖尿病、孕妇等新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期肾上腺皮质机能亢进症病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍须使用，危急过后，尽早停药或减量糖皮质激素分泌的昼夜节律临床用药大剂量冲击疗法：急性、中毒和危及生命，氢考：200～300mg/次，每日可达1g，不超过3～5天；并用氢氧化铝凝胶一般剂量长期疗法：肾病综合征等，泼尼松10～30mg，tid、逐渐减量至维持量日晨给药：可的松、氢化可的松隔晨给药：泼尼松、泼尼松龙小剂量替代：急慢性肾上腺皮质功能不全等，维持量每日给药，应用可的松或氢考停药指征：基础需要量时病情稳定者；疗效差；严重副作用或并发症盐皮质激素髓袢近球小管远曲小管肾脏远曲小管重吸收Na+、Cl-分泌K+、H+、NH3、肌酐、青霉素醛固酮、去氧皮质酮肾上腺皮质球状带细胞分泌作用于肾小球远曲小管，促进Na+、Cl-重吸收和K+、H+的分泌，具有保钠排钾作用通过基因效应生成诱导蛋白质，增加上皮钠通道活性临床上与氢化可的松等合用治疗慢性肾上腺皮质功能减退症，纠正病人失钠失水和钾潴留RAAS激活，水钠潴留，血压升高

盐皮质激素抑制药螺内酯(排钠留钾)螺内酯人工合成的甾体化合物，与醛固酮相似竞争性作用于原曲小管和集合管调控Na、K转运，利尿和排钠保钾醛固酮(水钠潴留)促皮质激素ACTH受下丘脑CRH调节，缺乏可致肾上腺皮质萎缩，分泌减少合成品24个氨基酸，去掉了25-39氨基酸序列的免疫原性口服被胃蛋白酶破环，仅注射应用防治肾上腺皮质功能不全，诊断垂体---皮质功能状态肾上腺皮质功能（一）先天性肾上腺皮质增生获得性肾上腺腺瘤或肾上腺癌医源性肾上腺皮质功能亢进醛固酮增多症(原醛症，Conn综合征)高血压低血钾神经肌肉糖皮质激素过高：库欣综合症(柯兴氏综合症；满月脸、水牛背)雄性激素过多：肾上腺雄性化(肾上腺性综合征)球状带束状带网状带肾上腺皮质功能（二）孕激素：黄体以及胎盘所分泌的激素雌激素：卵巢内卵泡的颗粒细胞雄激素：睾丸、卵巢及肾上腺均可分泌多毛脱发痤疮声音低钝闭经子宫萎缩阴蒂肥大乳房缩小性欲增高等库欣综合症肾上腺雄性化先天性肾上腺皮质增生:反馈机制××皮质激素抑制药米托坦能选择性作用于束状带及网状带细胞，使其萎缩、坏死对正常细胞和瘤细胞均有杀伤作用不影响球状带醛固酮的释放

用于不可切除的皮质癌、皮质癌切除复发及术后辅助治疗DDT