第17篇抗高血压药

第17篇抗高血压药第1页/共45页计划2.5学时，重点为：抗高血压药的分类，高血压的发病机制（RAS系统学说）。一线抗高血压药：氢氯噻嗪的降压作用机制、临床用途、不良反应。普萘洛尔的降压作用机制、临床用途、不良反应。卡托普利的降压作用机制、临床用途、不良反应。硝苯地平的降压作用机制、临床用途、不良反应。哌唑嗪的降压作用机制、临床用途、不良反应。二线抗高血压药：可乐定，肼曲嗪，吡那地尔，利血平的作用机制，临床用途，不良反应。抗高血压药的临床用药原则。第十七章抗高血压药

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概述：高血压是临床常见病症，WHO建议：在静息状态下动脉收缩压超过140mmHg,舒张压超过90mmHg的个体为高血压。可分为原发性高血压（90%~95%）和继发性高血压。原发性高血压亦称高血压病。继发性高血压是某些疾病的一种表现。高血压可分为轻度、中度、重度及高血压危象。

第3页/共45页按照药理学的习惯，把舒张压在90～95㎜Hg，收缩压在140～165㎜Hg之间的称为临界高血压；舒张压在95～104㎜Hg（12.7～13.8kPa）之间称为轻度高血压；舒张压在105～115㎜Hg(14.0～15.4kPa)之间称为中度高血压；舒张压115㎜Hg(15.4kPa)以上称为重度高血压。若病程发展快，称为急进型或恶性高血压。如病人在患病过程中忽然发生剧烈头痛、恶心、呕吐、昏迷、惊厥血压骤升达(200/120mmHg，29.3/16.0kPa)以上，称为高血压危象。第4页/共45页高血压在我国成年人中的发病率约5％，是一种常见病。只有10％的高血压是由于肾动脉狭窄、主动脉缩窄、嗜铬细胞瘤、柯兴氏症、原发性醛固酮增多症等引起的，可采用手术根治。而大多数（90％）高血压病人没有明确的发病原因，称为原发性高血压。关于其作用的机制目前，有多种说法，大多数人赞同用肾素－血管紧张素－醛固酮系统学说来解释原发性高血压的发病机制。第5页/共45页肾素是一种蛋白水解酶，主要由肾小球旁细胞产生。肾素进入血循环后，可促使血管紧张素原分解为血管紧张素Ⅰ，再经转化酶催化，转变为血管紧张素Ⅱ。各种血管紧张素（尤其是紧张素Ⅱ）有强大的生理活性，能产生：1.直接缩血管作用，较去甲肾上腺素强大；2.促进醛固酮分泌，引起水钠潴留、血容量增加；3.促进肾上腺髓质和肾上腺素能N末梢释放递质，并阻止其摄取，使升压作用增强；4.兴奋延脑血管运动中枢，增加外周交感神经兴奋性。结果导致血压升高。第6页/共45页

对于高血压病的治疗，除了药物治疗外，还须注意低钠饮食、控制体重、改变生活方式、心理平衡。以减轻高血压的临床表现和减少并发症，提高生命质量。药物治疗应合理应用，不同类型选取不同药物治疗，注意个体化治疗。第7页/共45页第一节抗高血压药物的分类

根椐化学药物作用部位和作用机制不同可分五类：（一）利尿药：氢氯噻嗪等。（二）交感神经抑制药：

1、中枢性抗高血压药：可乐定等。

2、神经节阻断药：美加明等。

3、肾上腺素受体阻断药：α1-阻断药，哌唑嗪；β受体阻断药，普萘洛尔；αβ受体阻断药，拉贝洛尔。

4、去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：利血平、胍乙啶等。第8页/共45页（三）钙通道阻滞药

：硝苯地平、氨氯地平等。（四）肾素-血管紧张素系统抑制药：

ACEI及血管紧张素Ⅱ受体阻断药：卡托普利、氯沙坦等。（五）

扩张血管药：

1.直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠。

2.钾通道开放药：吡那地尔等。

3.其他：吲达帕胺等。第9页/共45页目前，国内外把应用广泛的高血压药称为一线抗高血压药物。如利尿降压药、钙拮抗药、β受体阻断药和ACE抑制药等。血管紧张素Ⅱ受体阻断药是近年来发展的新药，临床应用时间较短。但因这血管紧张素Ⅱ受体阻断药具有许多优点，临床也作为常用药，故将其置于上述四大类药物之后，也称为第一线抗高血压药。其他抗高血压药物如中枢性降压药和血管扩张药等较少单独应用。第10页/共45页第二节常用抗高血压药

一.利尿药

多种利尿药如氢氯噻嗪、螺内酯、呋塞米等都具有降压作用。

【氢氯噻嗪

】又名“双克”，其药理作用与用途将在利尿药一章中详细讨论，这里我们只讨论与降压作用有关的内容。

第11页/共45页降压机制：⑴用药初期机制：用药早期由于排钠利尿，使循环血容量减少，回心血量和心输出量都减少，从而血压下降。

⑵长期用药机制：长期应用后，心输出量逐渐恢复，而血压仍持久降低，这是由于：①体内轻度失钠，血管平滑肌细胞内呈低钠状态，减少Na+-Ca2+交换，使细胞内Ca2+也减少，因而血管平滑肌细胞紧张度降低，血管壁舒张，血压下降。限制食盐摄入，可增强其降压作用。②降低血管平滑肌对血管收缩物质，如NA的敏感性。③诱导动脉壁产生扩血管物质，如：激肽、PG等。第12页/共45页氢氯噻嗪，适用于各期高血压，不良反应少，不易引起体位性低血压。与利血平、肼屈嗪或普萘洛尔等合用，能增强降压作用。常作为基础降压药。第13页/共45页二、β受体阻断药：β受体阻断药均有良好的抗高血压作用，现以普萘洛尔为代表介绍如下：【普萘洛尔】：用普萘洛尔数天后，收缩压可下降15﹪－20﹪，舒张压下降10﹪－15﹪，合用利尿药降压作用更显著。也有少数人使用β受体阻断药后，总外周阻力增高，故外周血管有疾病者禁用本药。第14页/共45页普萘洛尔的降压作用是其β受体阻断作用所继发的，可能是多环节综合作用的结果。总结如下：(1).减少心输出量：普萘洛尔阻断心肌β1受体，抑制心肌收缩力并减慢心率，使心输出量减少，因而降低血压。(2).抑制肾素分泌：肾交感N通过β1受体促进肾素分泌。β受体阻断药阻断肾脏β1受体，减少肾素分泌，从而阻断肾素－血管紧张素－醛固酮系统，使血管张力降低，血容量减少而降压。(3).降低外周交感N活性：普萘洛尔也能阻断某些支配血管的去甲肾上腺素能N突触前膜的β2受体，抑制其正反馈作用而减少去甲肾上腺素的释放。(4).中枢降压作用：已知丘脑下部、延脑等部位有β受体，中枢给予微量普萘洛尔能降低血压，同量静脉注射无效。第15页/共45页临床应用：β受体阻断药广泛用于治疗高血压，对轻、中度高血压有效，对高血压伴有心绞痛者还可减少发作。此外，对伴有心输出量减少及肾素活性偏高者，对伴有脑血管病变者疗效用较好。普萘洛尔的用量个体差异较大，一般宜从小剂量开始，以后逐渐递增，但每日剂量以不超过300mg为宜。在β受体阻断药中，选择性β1受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔的作用优于普萘洛尔。它们在低剂量时主要作用于心脏，而对支气管的影响小。第16页/共45页三、钙通道阻滞药

又称为钙拮抗药，是治疗高血压的一类重要药物。钙通道阻滞药能抑制细胞外Ca2+的内流，能松弛平滑肌、舒张血管，使血压下降。降血压时并不降低重要器官的血流量，不引起脂质代谢及葡萄糖耐受性的改变。

代表药：硝苯地平硝苯地平（nifedipine）对轻、中、重度高血压者均有降压作用，但对正常血压者则无降压效。口服30～60分钟见效，持效3小时，t1/2约3～4小时。

第17页/共45页【降压作用机制】通过抑制Ca2+从细胞外进入细胞内，使细胞内Ca2+浓度降低，导致小动脉扩张，总外周血管阻力下降而降低血压。但由于周围血管扩张，可引起交感神经活动反射性增强而引起心率加快和心输出量增加，并可增高肾素活性。第18页/共45页【临床应用】硝苯地平对轻、中、重度高血压作用较明显，亦适用于合并有心绞痛或肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者，对正常血压则无明显影响。本品口服30～60min起效，作用持续3h，t1/2为3～4h。舌下含服，1～min起效。第19页/共45页【不良反应】由于血管过度扩张造成的症状，如心率加快、脸部潮红、眩晕、头痛、踝部水肿是其主要的不良反应，即使使用缓释制剂亦有上述不良反应，长期使用还可引起牙龈增生。大剂量(>60mg/d)的硝苯地平可能增加急性心肌梗死患者的心律失常及病死率，故不宜用于急性心肌梗死后的高血压患者。第20页/共45页四、血管紧张素转换酶抑制药及AT1阻断药（一）血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）根据WHO的推荐，目前在临床上的应用日益广泛，包括：卡托普利、依那普利、雷米普利等。其中，最常用的是卡托普利（巯甲丙脯酸）。第21页/共45页【卡托普利】：

体内过程：本品生物利用度70％。若与食物同服，吸收可降低35％，故应在餐前1hr服用。0.5－1.5hr达高峰。不能透过血脑屏障和胎盘。T1/22hr，作用维持3－4hr，主要从肾脏排泄。第22页/共45页药理作用机制：（1）抑制RAAS：ACEI对血管紧张素转化酶有竞争性抑制作用，从而抑制ATI向ATII转化，ATII是一种有极强活性的物质，能通过多种途径升高血压。ACEI通过抑制血管紧张素转化酶，减少ATII的生成，从而产生降压效应。（2）减少缓激肽的降解：ACE还可水解缓激肽，使缓激肽水平下降。本药通过抑制ACE，从而升高缓激肽浓度，缓激肽通过直接扩张血管或通过刺激前列腺素释放间接扩张血管，从而发挥降压作用。第23页/共45页临床应用及特点：

1.适用于各型高血压，降压时不伴有心率加快。是临床抗高血压一线药。

2.长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。

3.防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，对心脏产生保护作用。并能改善高血压患者的生活质量和降低死亡率。

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不良反应

发生率较低，主要有：

1.低血压见于开始剂量过大；

2.刺激性干咳常见于用药后1周，与缓激肽在肺部积聚有关。

3.高血钾可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药者。

4.对胎儿发育有影响，妊娠禁忌用药。

5.其他有血管神经性水肿，低血锌以及而引起的皮疹、味觉及嗅觉缺损，补充锌可望克服。偶见中性白细胞减少。第25页/共45页（二）血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药：

血管紧张素Ⅱ受体有两种亚型即AT1和AT2。AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功能的稳定有调节作用。AT2受体位于肾上腺髓质，与心血管稳定性的调节无关。代表药有：氯沙坦第26页/共45页AT1阻断药的特点：

1.选择性阻断AT1受体，作用强，其代谢产物亦有较强的阻断作用，抑制血管收缩，降低外周阻力，使血压下降，并能逆转肥大的心肌细胞。

2.口服易吸收，其体内代谢产物维持时间长，治疗高血压50mg/日。本药不适用于左心室收缩功能不全及进行性肾损害的患者。

3.不引起咳嗽及血管神经性水肿，其他不良反应相似ACEI。第27页/共45页第三节其他类降压药一.交感神经抑制药

（一）中枢性抗高血压药：可乐定

1.药理作用及机制：⑴口服给药可见明显的降压作用，作用中等偏强；对胃肠道的分泌和运动有抑制作用，适用于患胃肠道溃疡病的高血压患者；对中枢神经系统有镇静作用。第28页/共45页⑵降压机制：①除激动中枢2受体外，还可激动延脑腹外侧吻部端的Ⅰ1咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而致血压下降。②能促进内源性阿片肽的释放，扩张血管而降压；且具有镇痛作用。③还能激动外周交感神经突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈而减少神经末梢对去甲肾上腺素的释放。第29页/共45页2.临床应用

治疗中度高血压，常用于其他降压药无效时。对高血压危象应静脉滴注给药。还可用于吗啡类药物成瘾者的戒毒治疗。

第30页/共45页3.不良反应

可见口干、嗜睡、头痛、便秘等，可引起水钠潴留，与利尿药合用可减轻。长期应用不宜突然停药，可引起交感神经功能亢进现象，如心悸、出汗、血压升高等。甲基多巴

Methyldopa作用相似可乐定，适用肾功能不良的高血压患者。第31页/共45页

莫索尼定

Moxonidine第二代中枢降压药1.口服给药，作用维持时间长。与受体结合较牢，故时间长。2.作用相似可乐定，亦是激动延脑腹外侧核吻端的Ⅰ1咪唑啉受体而发挥降压作用。临床可用轻度.中度高血压治疗。3.不良反应常见于消化道症状少见。第32页/共45页（二）神经节阻断药：阻断交感神经节而发挥强而快的降压作用。副作用多，现已少用。主要作用麻醉辅助药控制性降压。代表药美加明Mecamylamine.第33页/共45页（三）抗去甲肾上腺素能神经末梢药

代表药：利血平、胍乙啶。利血平：1.作用温和、缓慢而持久，静脉注射作用强、快、短，因可引起抑郁症，单独应用较少，现以复方组药应用，如复方降压片。

2.降压机制是选择性对交感神经末梢中的囊泡膜上的胺泵结合，抑制交感递质的再摄取，逐渐耗竭囊泡中的递质含量而发挥作用。第34页/共45页（四）肾上腺素受体阻断药1、α-受体阻断药：哌唑嗪

prazosin人工合成药。特点：⑴选择性阻断α1受体，扩张动、静脉，降低外周阻力而降压，降压时不伴有心率加快。⑵降压作用较强，快、维持时间可达10小时。主要用于中度高血压的治疗及并发肾功能不良者。⑶首次用药时可出现‘首剂现象’，表现体位性低血压、晕厥、心悸、意识消失等。临睡时服用或小剂量（0.5mg)可避免。第35页/共45页特拉唑嗪

Terazosin

能选择性阻断1受体。除降压外，还能降低前列腺及膀胱出口平滑肌紧张度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治疗，特别适用伴高血压的患者。乌拉地尔

Urapdidil新型1阻断药可选择性阻断中枢、血管上的α1受体，降低中枢交感活性，外周阻力下降而降压。适用于各型高血压和急性左心衰竭的治疗。第36页/共45页2、、受体阻断药：拉贝洛尔通过对1和受体阻断而发挥作用，其中受体阻断作用较强。可减慢心率，减少心排出量，降压作用温和。适用于各型高血压治疗，静脉注射可治疗高血压危象。第37页/共45页二、血管扩张药（一）直接舒张血管药能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，纠正血压上升所致的血流动力学异常。但不抑制交感神经活性，不引起直立性低血压。常用药物有肼屈嗪、硝普钠等。

第38页/共45页肼屈嗪选择性扩张小动脉的口服降压药，作用快、较强、短。适用于中度高血压的联合用药治疗。高剂量使用可引起全身性红斑狼疮综合征。硝普钠为强、快、短效的动静脉扩管药。临床主要用于静脉点滴抢救高血压危象及难治性心衰。使用时注意新鲜配制，避光使用。第39页/共45页（二）钾通道开放药

是一类新型的血管扩张药，其选择性作用于血管平滑肌细胞膜上的ATP敏感性K+通道，促进K+通道的开放，K+外流增加，导致细胞膜超极化；使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活，因而阻止了细胞外钙内流；并促进内钙外流，使细胞内钙量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压降低。代表药有吡那地尔、米诺地尔、二氮嗪等。第40页/共45页吡那地尔为强效血管扩张药，临床口服用于治疗轻、中度高血压，常与利尿药、受体阻断药合用，可减轻水肿和心率加快等副作用，并提高抗高血压的疗效。米诺地尔为较强的小动脉扩管药，口服吸收后在肝脏代谢活化后才能发挥作用。其不良反应有水钠潴留、心悸及多毛症。第41页/共45页第四节抗高血压药的合理应用

1．有效治疗、