真菌感染诊治专家讲座

辉瑞中国吉林抗生素组

医学信息沟通专员崔菌感染诊治第1页1849年CharlesPfizer企业开业山道年塔糖——一个好吃驱虫药是企业第一个医学突破性产品1862年率先在美国生产酒石酸和酒石1919年大量生产柠檬酸1941年加速生产青霉素以治疗盟军战士盟军部队在诺曼底登陆时所携带青霉素绝大多数是由辉瑞生产1950年首个研发药品－广谱抗生素土霉素1967年强力霉素－每日一次广谱抗菌药1980年全球销量最大处方消炎药－吡罗昔康1998年万艾可－针对勃起功效障碍突破性治疗药品年辉瑞与华纳兰伯特企业合并年辉瑞与法玛西亚企业联合年辉瑞并购惠氏成为全球最大生物医药企业

辉瑞企业纽约总部发展历程真菌感染诊治第2页辉瑞吉林AI组威凡（伏立康唑）舒普深（头孢哌酮/舒巴坦）大扶康（氟康唑）斯沃（利奈唑胺）**舒扶斯替换大万能真菌感染诊治第3页-

CHIF-NET研究中心分布哈尔滨沈阳上海南京北京

成都湖北天津广州PU北京协和医院BD北京大学第一医院H1哈尔滨医科大学第一从属医院H4哈尔滨医科大学第四从属医院GZ中山医科大学从属第一医院NJ南京军区总医院RJ上海交通大学医学院从属瑞金医院TJ华中科技大学同济医学院从属同济医院Z1中国医科大学从属第一医院LR辽宁省人民医院TZ天津医科大学总医院HX四川大学华西医院JD吉林大学第一医院长春真菌感染诊治第4页分析全部传代存活829株菌株菌种总体分布念珠菌属新型隐球菌其它隐球菌属毛孢子菌属其它真菌白念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌菌属克柔念珠菌葡萄牙念珠菌近平滑念珠菌可能是中国侵袭性念珠菌感染病源体中最常见非白色念珠菌新型隐球菌感染值得关注89%8%1%1%1%34%20%15%14%3%2%1%真菌感染诊治第5页42%14%7%7%6%4%4%4%2%2%2%1%5%血液引流液脑脊液导管腹水肺泡灌洗液积液胆汁脓胸水分泌物组织其它传代存活829株菌菌株标本类型分布情况研究发觉真菌感染诊治第6页菌种分布——引流液(112株)56%21%13%5%2%1%1%1%白念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌毛孢子菌属假热带念珠菌罗伦隐球菌真菌感染诊治第7页菌种分布——脑脊液(68株)71%18%5%3%2%1%新型隐球菌白念珠菌罗伦隐球菌热带念珠菌毛孢子菌属光滑念珠菌真菌感染诊治第8页高院内感染率:—院内血流感染第4位病原体高死亡率：

—死亡率——达55%-70%低临床诊疗率：

—约有高达85%播散性念珠菌病患者无法取得及时和正确诊疗。低试验室诊疗率：

—约有高达50%播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊疗出来。病情进展快速---改变快：

—念珠菌血症患者在作出诊疗后48小时死亡率为40%—患念珠菌血症2天以上患者死亡率78%，

—未接收治疗“低危”患者真菌血症死亡率63%IFI感染特点：二高、二低、一快1.SrivastavaVMetal.TransRSocTropMedHyg.1996;90:406-508.2.Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.

;34:857-863.真菌感染诊治第9页念珠菌感染含有很高发病率及死亡率

指南强调有效治疗念珠菌感染院内血流感染前4位病原体分布和死亡率百分比(%)凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌肠球菌念珠菌2.WisplinghoffHetal.ClinInfectDis.;36:1103-1110.818/2711311/2711230/2711315/2711185/55352/24584/18861/228自1995年至年由美国49所医院对2340例院内血流感染患者进行一项大型前瞻性研究，分析研究院内血流感染最常见致病菌及其药品敏感性。真菌感染诊治第10页11真菌感染诊治第11页侵袭性念珠菌感染主要高危原因6.BradJ.etal.ClinInfectDis.;42:244–51.医源性和/或院内原因*免疫抑制*念珠菌定植住院时间延长†入住ICU肠外营养外科手术应用广谱抗生素使用中心静脉导管烧伤早产中性粒细胞降低使用皮质激素HIV感染‡糖尿病‡*多数医源性和/或院内原因伴随非特异性免疫缺点(如烧伤、外科手术可降低正常宿主免疫机制)†一项最近大型前瞻性研究提醒，感染发生平均时间为入院22天‡HIV及糖尿病主要易发皮肤/粘膜念珠菌感染，而且糖尿病也是播散性疾病危险原因；HIV感染只是播散性感染共同危险原因，并非独立危险原因真菌感染诊治第12页西弗吉尼亚大学医学院危险原因评分系统

ICU≥40分非ICU≥25分马上治疗真菌感染诊治第13页23364247白色念珠菌*光滑念珠菌†葡萄牙念珠菌4近平滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌61北京协和医院年细菌抗微生物药敏感率结果敏感率(%)*绝大多数白色念珠菌对氟康唑敏感，耐药菌株罕见，有耐药菌株时需重复试验及菌株判定†对氟康唑MIC≤32ug/ml可采取最大剂量治疗使用方法及疗程：氟康唑400mg/日,静脉滴注；氟康唑对念珠菌及新型隐球菌

保持良好抗菌活性北京协和医院.年细菌抗微生物药敏感率统计真菌感染诊治第14页水疱液组织浓度=1x血浆浓度脑脊液组织浓度=0.5-0.9x血浆浓度唾液组织浓度=1x血浆浓度尿组织浓度=10x血浆浓度阴道组织组织浓度=1x血浆浓度痰组织浓度=1x血浆浓度正常皮肤组织浓度=10x血浆浓度水疱皮肤组织浓度=2x血浆浓度大扶康广泛穿透机体各组织，适合经验性覆盖CharlierCetal.JAntimicrobChemothe.;57:384-410.真菌感染诊治第15页

早期使用大扶康®可显著降低患者死亡率

（大扶康可强效治疗念珠菌感染）KevinW.etal.ClinInfectDis.;43:25–31.P=0.0009采集血培养当日*采集血培养后1天*采集血培养后2天*采集血培养后≥3天*一项4所医学中心对230例念珠菌血症患者进行回顾性队列研究结果†采集血培养后≥3天开始使用大扶康抗真菌治疗，患者死亡率高达41.4%41.4%*自首次阳性血培养血标本采集后开始计时†自年1月至年1月，由美国4所医学中心参加回顾性队列研究，分析230例念珠菌血症患者开始氟康唑治疗时间与死亡率关系。死亡率(%)降低26%真菌感染诊治第16页不一样给药剂量与MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率研究结果显示PfallerM.A.ClinMicrobiologyReviews,:435-44736/6552/7753/62135/142123/125研究表明给药剂量与MIC比值越大，临床有效率越高剂量/MIC三项侵入性念珠菌病研究及一项粘膜感染研究汇总结果有效率(%)真菌感染诊治第17页故如针对白色念珠菌，药敏提醒MIC为8mg/L时：敏感念珠菌引发菌血症需大扶康——50X8=400mg/d如针对光滑念珠菌，药敏提醒MIC为16mg/L时：剂量依赖型敏感念珠菌引发菌血症需大扶康——

50X16=

800mg/d抑菌环直径（mm)MIC（ug/ml)敏感（S)>=19<=8剂量依赖敏感（SDD)15-1816-32耐药（R)<=14>=64对于大扶康来说，给药剂量/MIC>=50，临床有效率>86%真菌感染诊治第18页大扶康针剂与胶囊因为真菌感染发病率高、死亡率高、微生物学检出率低、诊疗率低、病情恶化快，所以应早期经验性预防和治疗真菌感染。大扶康注射液与胶囊药代动力学对比1大扶康针剂给药后1-2h起效，第二天到达稳态浓度大扶康胶囊半衰期30～37小时口服吸收良好生物利用度90%以上服药3～5天到达稳态浓度早期使用大扶康预防和治疗真菌感染应选择大扶康注射液给药5～7天后口服序贯治疗，且应大剂量单次使用。1、大扶康说明书注：大扶康首剂400mg，次日200mg，单次应用。真菌感染诊治第19页疾病首选备选念珠菌病血路感染：临床稳定，有或无静脉导管，不像是光滑念珠菌或克柔念珠菌氟康唑≥6mg/kg/日或400mgivqd或poX治疗7天；或poX14天，在末次血培养阳性后14天棘白菌素类：卡泊芬净，阿尼芬净，米卡芬净腹膜炎(长久非卧床腹膜透析)氟康唑400mgpo

qdX2-3周；两性霉素B念珠菌阴道炎(非艾滋病患者)慢性复发氟康唑150mgpoX1天，然后150mgpoqwkiv：静脉滴注；po：口服给药；qd：天天一次；bid：天天两次。39版《热病》推荐大扶康®作为治疗

念珠菌感染首选GilbertDN，etal.TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy真菌感染诊治第20页疾病首选备选球孢子菌病脑膜炎氟康唑400-1000mgpoqd(成人)两性霉素B隐球菌病非脑膜炎(非AIDS)器官移植者与接收其它免疫抑制剂氟康唑400mg/日iv或poX8周至6月；病情严重者：两性霉素B两性霉素B脑膜炎(非AIDS)两性霉素B治疗至病人退热及培养阴性后停用，改用氟康唑200poqd或氟康唑400mgpoqd(用于不太严重病人)；提议继续用氟康唑2年以降低复发iv：静脉滴注；po：口服给药；qd：天天一次；bid：天天两次。39版《热病》推荐大扶康®作为治疗

其它真菌感染首选GilbertDN，etal.TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy真菌感染诊治第21页患者类型用药方案

入住ICU氟康唑400mg/日(6mg/kg)化疗造成粒缺氟康唑400mg/日(6mg/kg)，或泊沙康唑200mgtid，或卡泊芬净50mg/日；伊曲康唑200mg/日可作为备选方案造血干细胞移植粒缺患者氟康唑400mg/日(6mg/kg)，或泊沙康唑200mgtid，或米卡芬净50mg/日实体器官移植氟康唑200-400mg/日(3-6mg/kg)，或两性霉素B脂质复合体1-2mg/kg/日，最少治疗7-14天PappasPGetal.ClinicalInfectiousDiseases;48:503–35.IDSA(年)念珠菌病治疗指南推荐意见

—预防性用药真菌感染诊治第22页IDSA推荐大扶康治疗念珠菌感染剂量5

侵袭性真菌感染用药方案疗程及说明慢性播散性念珠菌病氟康唑6mg/kg/日连续3-6月，影像学病灶缓解或钙化

眼内炎氟康唑6-12mg/kg/日静脉滴注或口服眼部手术后6-12周

心内膜炎氟康唑6-12mg/kg/日静脉滴注或口服心瓣膜置换术后最少6周粘膜皮肤念珠菌病

口咽部氟康唑200-400mg/日静脉滴注或口服临床症状好转后继续口服7-14天

食道氟康唑200-400mg/日静脉滴注或口服临床症状好转后继续治疗14-21天5.PappasPGetal.ClinInfectDis.

Jan15;38(2):161-189.10真菌感染诊治第23页氟康唑不良反应发生率低发烧恶心皮疹支气管痉挛因输液反应而停药对1990-年间包括9228例患者54