抗微生物药课件

第四节抗结核病药、抗麻风药和抗真菌药第一节抗结核病药结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个组织和器官，其中以肺结核最多见。肺外结核有结核性胸膜炎、淋巴结核、骨结核等一线药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素。二线药物：对氨基水杨酸（PAS）、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、卡那霉素等。结核病按其作用机制分①抑制RNA合成药：如利福平。②干扰结核杆菌代谢的药：如对氨基水杨酸。③阻碍细菌细胞壁合成的药：如乙硫异烟胺。④抑制结核杆菌蛋白合成药：如链霉素。⑤多种作用机制共存的药：如异烟肼、乙胺丁醇。作用特点疗效高、毒性小、方便、价廉，首选药口服吸收快而完全，分布广泛，容易渗入病灶对结核分枝杆菌有高度选择性杀菌，抗菌力强单用易产生耐药性，耐药菌致病力降低作用与作用机制作用：异烟肼对结核杆菌有强大抗菌作用，体外实验兼有抑菌和杀菌活性。最低抑菌浓度为0.025～0.05g/ml，本品对生长旺盛的结核杆菌有强大的杀菌作用。它易于渗入细胞内，故对胞内的结核菌有很强的抗菌作用。本品对实验性结核病疗效极佳，明显优于链霉素。作用机制：分枝菌酸是结核分枝杆菌所特有的重要成分，异烟肼作用机制可能是抑制结核菌菌壁分枝菌酸的合成，从而使细胞丧失多种能力而死亡。口服或注射均易吸收，口服常用量后1～2小时血浆浓度可达峰值。INH穿透力强，广泛分布于肝、皮肤、肺、脑和肾中，易于扩散至全身的组织细胞和体液中,可渗人纤维化或干酪样病灶及淋巴结，亦能进入吞噬细胞内。在关节腔、胸腔和腹腔液内的浓度相当高。脑脊液中的浓度约为血浆浓度的20％，脑膜炎时，脑脊液中的浓度可与血浆中的浓度相似。主要在肝内代谢成无活性的乙酰异烟肼和异烟酸，代谢产物及少量未代谢药物经肾排出。INH的乙酰化率明显受遗传基因影响，根据乙酰化速率可分为快代谢型和慢代谢型两种。前者t1/2为70分钟,后者t1/2为2小时。中国人慢代谢型者约占25．6％，快代谢型者约占49．3％。临床药动学药理作用

抗结核杆菌比链霉素强4倍。低浓度抑菌，高浓度杀菌。对结核杆菌具有高度选择性，对其他菌无效。单用易产生耐药性，一般与其他抗结核药联用，起到延缓耐药性并增强疗效。是各类结核病的首选药。不良反应不良反应发生率与用药剂量有关，一般治疗量时发生较少，有报道2000名用药患者中的发生率为5.4%。1.神经系统反应治疗量可见头痛头晕，服用维生素B6可对抗。2.肝损害出现转氨酶暂时性升高，伴有黄疸。用药期间定时检查肝功能。3.过敏反应偶见皮疹、药热、粒细胞减少等三点如果不同时应用维生素B6,每日剂量在6mg/kg时，周围神经炎发生率约为20%。应用维生素B6有防治作用。这可能由于INH的结构与维生素B6类似，竞争相同酶系统妨碍维生素B6吸收，或二者结合促进排泄，导致维生素B6缺乏所致。预防性应用维生素B6可防止周围神经炎及其它神经系统功能异常的发生。

较大剂量或长期应用可致肝细胞损伤、黄疸，严重者出现多发性肝小叶坏死、甚至引起死亡。服用本品的病人中约有12%出现转氨酶升高。用药期间应每月检查肝功能，肝病者慎用。肝损伤机制尚不清，可能由于INH的代谢产物乙酰肼与肝脏蛋白质结合引起肝坏死有关，故快乙酰化者可能更易受损。

可见各种皮疹、发烧、粒细胞减少、嗜酸性白细胞增多、血小板减少和溶血性贫血。溶血性贫血多发生于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的个体。用药期间可能出现与抗核抗体（antinuclear-antibody）有关的脉管炎，停药后可消失。利福平体内过程(1)口服吸收快而完全，食物可减少吸收(2)穿透力强，能进入细胞及结核空洞、痰液及胎儿体内。(3)服用后患者尿、粪、泪液、痰均染成桔红色。

口服600mg后2～4小时血浆浓度达峰值，但有明显的个体差异。血浆蛋白结合率约89％。广泛分布到全身许多器官和体液，脑脊液中可达有效浓度，也可渗人吞噬细胞杀灭胞内结核杆菌。此药从胃肠道吸收以后，很快经胆汁排入小肠，随后进行肠肝循环。主要在肝中代谢，其去乙酰化型代谢物的抗菌活性相当于原形药物的1/10。t1/2为1．5～5小时，肝功能不全时可延长t1/2。利福平对肝微粒体药酶有诱导作用，每日连续用药，其本身血药浓度可逐渐下降，t1/2亦缩短。服药期间，尿、粪、唾液、痰、泪液和汗液等呈桔红色（为药物及其代谢物的颜色），宜事先告知病人，防止引起恐慌。临床药动学临床应用1.与异烟肼等其他抗结核药合用用于各种结核，适用于重症的初治及复治。与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用。2.用于麻风病的治疗。3.抗药性金葡菌及其它细菌所致的感染。不良反应（1）胃肠道反应（2）过敏反应（3）严重者出现肝损。（4）对动物有致畸胎作用，妊娠早期禁服。二、抗结核药的应用原则

1.早期用药早期结核杆菌对药物敏感，病灶部位血液循环无明显改变，有利于药物渗入。2.联合用药以提高疗效、降低毒性、延缓耐药性产生。至少两药合用。3.坚持全疗程规律用药4.适宜的剂量第二节抗麻风病药抗麻风病是由麻风分枝杆菌引起的一种慢性传染病。临床应用药物主要有：氨苯砜、苯丙砜（在体内转变为氨苯砜起作用）。对麻风杆菌有较强的抑制作用，抗菌谱似磺胺（抗菌作用可被PABA对抗）。主要用于麻风病的治疗—首选。不良反应：常见溶血及砜综合征麻风病灰黄霉素为浅表真菌抗生素。作用机制：沉积于皮肤、毛发、指甲角质部。在皮肤角质层可与角蛋白结合，阻止癣菌继续侵入。结构与鸟嘌呤类似，竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子，从而干扰真菌核酸合成，抑制生长。给药途径：口服有效，外用无效（不能透过表皮角质层）临床应用：各种皮肤癣菌治疗（头癣）不良反应：多、轻，致畸、致癌作用，减弱香豆素作用两性霉素B两性霉素B(amphotericinB)药理作用：多烯类，对深部真菌有强大抑制作用。低浓度抑菌，高浓度杀菌。对细菌无效，作用机制：选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合，使通透性增加而死亡（可与其他药物起协同作用）。也能与哺乳动物细胞膜的类固醇结合，固对人体有毒性。耐药机制：可能为不能通过某些耐药株的细胞膜所致。防治措施：1.先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素2.补钾3.定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图4.肝肾功能不良者慎用新剂型：两性霉素B脂质复合体两性霉素B脂质分散体两性霉素B脂质体抗病毒药病毒：不具备细胞的结构核心：核酸组成（DNA或RNA）；外壳：蛋白质。多寄生于细胞体内。繁殖与感染过程：7步吸附、穿入、脱壳、生物合成、装配、释放、再感染吸附于宿主细胞膜→穿入细胞→胞内脱去蛋白质外壳，释放出感染性核酸→进行生物合成（核酸的复制，转录，蛋白质合成）→装配（核酸与蛋白质）成子代病毒颗粒→被细胞释放→再感染新的细胞。病毒结构

病毒可分为DNA病毒和RNA病毒，在RNA病毒中，有一组病毒可经病毒本身含有的逆转录酶转录成互补的单股DNA，再转为双股DNA，环化后整合入细胞染色体，随细胞分裂传递给子细胞，即逆转录病毒，如人类免疫缺陷病毒（HIV）。病毒抗病毒药作用机制通过直接抑制或杀灭病毒，干扰病毒吸附，阻止病毒穿入和脱壳，阻碍病毒在细胞内复制，抑制病毒释放及增加宿主抗病毒能力等方式发挥作用。病毒感染危害极大，我国HIV感染者逾百万。目前的抗病毒药临床疗效均不确切、毒性大、抗病毒谱窄等缺点。目前治疗病毒感染性疾病还主要依赖于疫苗，抗体，干扰素等免疫学手段，以增强宿主细胞抗病毒能力。HIV肝炎肝炎（学名：Hepatitis）是肝脏的炎症。肝炎的原因可能不同，最常见的是病毒造成的，此外还有自身免疫造成的。酗酒也可以导致肝炎。肝炎分急性和慢性肝炎。五月十九日是世界肝炎日。医学上肝炎可分为甲、乙、丙、丁、戊、己、庚七种类型，其中乙肝是流行最广泛、危害最严重的一种传染肝炎。乙型病毒性肝炎(简称乙型肝炎)是由乙型肝炎病毒(简称乙肝病毒)引起的肝脏炎性损害，本病遍及全球。主要通过血液、性接触、密切接触等传播，所以乙肝发病具有家族性。

4.肝癌HBV、HCV感染与之发病关系密切。以慢活肝、肝硬化发生肝癌者多见。也可见于慢性HBV感染未经肝硬化阶段发展为肝癌。其发生机制目前认为与HBV-DNA整合有关，尤其是X基因整合。HBxAg反式激活原癌基因起着重要作用。此外黄曲霉素等致癌物质有一定协同作用。5.肝性脑病肝性脑病，又称肝昏迷，或肝脑综合征，是肝癌终末期的常见并发症。以中枢神经系统功能失调和代谢紊乱为特点，以智力减退、意识障碍、神经系统体征及肝脏损害为主要临床现，也是肝癌常见的死亡原因之一，约导致30%左右的患者死亡。乙肝检测作弊乙肝检测作弊药无效，这种药物通常是免疫球蛋白或抗病毒药物，而传言中的“此类药物可使乙肝病毒在短时间内休眠，从而躲过试剂的检测”是完全错误的。事实上，乙肝“两对半”检测的是抗原和抗体，即使真的让病毒休眠，也和乙肝检测中能不能查出携带乙肝病毒是两回事情，例如：乙肝携带者体内携带了病毒，但病毒并未处于活跃状态，也没有进行复制，但是一样的可以通过各种检测方法查处体内是否具有乙肝病毒。乙肝“两对半”检测内容包括表面抗原、表面抗体、e抗原、e抗体以及核心抗体。其中表面抗原、e抗原和核心抗体呈阳性为大三阳，表面抗原、e抗体和核心抗体呈阳性为小三阳。大三阳和小三阳与病情轻重无关，只能反映出乙肝病毒有没有传染性以及传染性有多强。“两对半”就像是乙肝病毒的外壳，中间包裹的是病毒的核心HBVDNA（即病毒核酸）。即使HBVDNA停止活动，只意味着病毒停止了复制和传染，并不意味着病情消失。

乙肝的现状我国是乙型肝炎高发区，堪称“肝炎大国”。根据卫生部统计资料显示，我国乙型肝炎的现患率为277/万，是美国的40多倍，年发病率为95/万。在法定传染病中，其发病率仅次于感染性腹泻与流行性感冒而居第三位。流行病学调查表明，我国至少有8亿人感染过乙型肝炎，而我国人群中的乙肝表面抗原的携带率高达10.34%，也就是说，我国约有1.2亿人为乙肝病毒携带者，占全球感染人数的1/3。广西乙肝现状据广西疾控部门统计，目前广西约有700万左右的乙肝病毒携带者，这是个相对保守的数字。而这个数字里，农村人口占了不轻的比重。乙肝，往往会转成肝细胞癌。而肝癌，正是广西“第一恶癌”，占广西恶性肿瘤死亡率的40.04%，患者常有“肝炎——肝硬化——肝癌”的病史，据广西区肿瘤医院的统计，高发的市县主要集中在桂西南农村地区，及郁江与红水河的中段，以南宁周边的扶绥、武鸣、隆安3县为最，死亡率一度高达50~60/10万。值得庆幸的是，桂北各县，发病率较低。结核病结核病又称为痨病和''白色瘟疫''，是一种古老的传染病，自有人类以来就有结核病。在历史上，它曾在全世界广泛流行，曾经是危害人类的主要杀手，夺去了数亿人的生命。1882年科霍发现了结核病的病原菌为结核杆菌，但由于没有有效的治疗药物，仍然在全球广泛流行。自五十年代以来，不断发现有效的抗结核药物，使流行得到了一定的控制。但是，近年来，由于不少国家对结核病的忽视，减少了财政投入、再加上人口的增长、流动人口的增加、艾滋病毒感染的传播。使结核病流行下降缓慢，有的国家和地区还有所回升。所以，世界卫生组织于1993年宣布"全球结核病紧急状态"，确定每年3月24日为"世界防治结核病日"。是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传染病。一年四季都可以发病，15岁到35岁的青少年是结核病的高发峰年龄。潜伏期4～8周。其中80％发生在肺部，其他部位(颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、皮肤、骨骼)也可继发感染。人与人之间呼吸道传播是本病传染的主要方式。传染源是接触排菌的肺结核患者。解放后人们的生活水平不断提高，结核已基本控制，但近年来，随着环境污染和艾滋病的传播，结核病又卷土重来，发病率愈演愈烈。我国是世界上22个结核病高负担国家之一，我国三分之一左右的人口已感染了结核杆菌，受感染人数超过4亿。我国现有肺结核病人约500万，主要集中在25岁及以上人群；其中涂阳肺结核病人150万；每年约有13万人死于结核病，死亡平均年龄为55.2岁。据研究，受结核菌感染的人群中，10％的人会发展为结核病。如果我们不采取有效的控制措施，在未来的10年，我国可能有近5000万的感染者发生结核病。我国结核病的现状：五多一高近年来结核病在全球范围内又死灰复燃，成为传染病的首位杀手。目前，我国的结核病疫情仍然十分严重，其流行趋势及特点存在五多一高：结核菌感染人数多。全国已有4亿人感染了结核菌，其中10%的人将发生结核病。现患肺结核病人多。全国有500万肺结核病人，占全球病人总数的1/4，其中传染性肺结核病人200万。结核病死亡人数多。因结核病每年死亡人数约有15万，结核病已成为青年人死亡的重大杀手。耐药结核病人多。我国的结核病耐药情况十分突出，耐药率高达46%，被世界卫生组织列入特别引起警示的国家和地区之一。农村结核病人多。结核病是一个贫困病，越贫困病人越多，结核病人多发生在农村和偏远的山区。传染性肺结核病疫情居高不下。10年来，传染性肺结核患病率无明显改变。因此，卫生部将结核病列为全国重点控制的重大疾病之一。结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可发生在某一器官，亦可累及多个脏器。结核病中肺结核最为常见，其次是淋巴腺结核、肾结核、骨结核和结核性脑膜炎等。常用的抗结核病药（antinitubercu1osisdrugs）可分为第一线和第二线药两类。第一线抗结核病药包括异烟肼、利福平，利福定、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和链霉素，它们的疗效好且毒性较小，能有效地治疗大部分结核病；第二线抗结核病药包括对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素和环丝氨酸等，此类药物或因疗效较差，或因毒性较大，仅用于对一线抗结核药产生耐药性或不能耐受的患者，或与其它抗结核药配伍应用。结核病的治疗原则是：联合用药和督导服药。联合用药可防止和减少细菌耐药性的产生；督导服药，即在医护人员监督下服药，以确保病人完成全疗程，达到彻底治愈。目前广泛采用以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为主要药物的6个月短程疗法以及利福平、异烟肼为主的9个月短程疗法；通常在上述疗法的开始2个月加用乙胺丁醇。麻风病麻风病是由麻风杆菌引起的一种慢性接触性传染病。主要侵犯人体皮肤和神经，如果不治疗可引起皮肤、神经、四肢和眼的进行性和永久性损害。麻风病的流行历史悠久，分布广泛，给流行区人民带来深重灾难。麻风病是一种毁容的疾病，在世界范围内曾是一种常见的病，甚至《圣经》里也曾提到过麻风病。患者多处发生溃疡，并可导致残疾。儿童最容易患这种病，感染这种病后要过2---7年才会发病。由麻风病造成的足部的毁损。麻风病人经过治疗能完全康复。在世界上许多地方，麻风病不能被治愈的原因主是没钱或缺乏药物。麻风杆菌很难被杀死，需要箕服用几种药物。目前世界上仍然有1000万---1500万麻风病人，主要分布在非洲、亚洲和拉丁美洲的热带地区。建国初期我国有近５０万麻风病人。经过５０年的努力，我国麻风病防治工作取得了显著成绩，现症病人登记数已减少到６０００人左右，主要集中在云南、贵州和四川省的局部地区，沿海经济发达地区如辽宁、山东、上海、天津、江苏、浙江等已宣布麻风病基本消灭。但是，我们还应看到，至２０００年底，全国尚有２３１个麻风流行县市未达国家麻风基本消灭的指标患病率≤１／１０万，其中７６％的县市在云、贵、川、藏、湘贫困地区。全国约有麻风存活治愈者２３万人，其中约１２万治愈者和病人有ＩＩ级以上的畸残，这些治愈者多数分布在国家级的贫困地区。；每年还有新发麻风病人２０００例左右，其中少年儿童占３％～４％；现症病人中畸残病人高达２２％；部分地区麻风病的发病率还有回升的趋势。病毒病毒(virus)是由一个核酸分子（DNA或RNA）与蛋白质构成的非细胞形态的营寄生生活的生命体。病毒是一种非细胞生命形态，它由一个核酸长链和蛋白质外壳构成，病毒没有自己的代谢机构，没有酶系统。因此病毒离开了宿主细胞，就成了没有任何生命活动、也不能独立自我繁殖的化学物质。一旦进入宿主细胞后，它就可以利用细胞中的物质和能量以及复制、转录和转译的能力，按照它自己的核酸所包含的遗传信息产生和它一样的新一代病毒。病毒基因同其他生物的基因一样，也可以发生突变和重组，因此也是可以演化的。因为病毒没有独立的代谢机构，不能独立的繁殖，因此被认为是一种不完整的生命形态。近年来发现了比病毒还要简单的类病毒，它是小的RNA分子，没有蛋白质外壳，但它可以在动物身上造成疾病。这些不完整的生命形态的存在说明无生命与有生命之间没有不可逾越的鸿沟。

艾滋病艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（又译：后天性免疫缺陷症候群），英语缩写AIDS的音译：AcquiredImmuneDeficiencySyndrome。1981年在美国首次注射和被确认。曾译为“爱滋病”、“爱死病”。分为两型：HIV-1型和HIV-2型，是人体注射感染了“人类免疫缺陷病毒”（HIV-humanimmunodeficiencyvirus）（又称艾滋病病毒）所导致的传染病。艾滋病被称为“史后世纪的瘟疫”，也被称为“超级癌症”和“世纪杀手”。艾滋病病毒HIV是一种能攻击人体内脏系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋巴组织作为攻击目标，大量破坏T4淋巴组织，产生高致命性的内衰竭。这种病毒在地域内终生传染，破坏人的免疫平衡，使人体成为各种疾病的载体。HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于抵抗能力过低，丧失复制免疫细胞的机会，从而感染其他的疾病导致各种复合感染而死亡。艾滋病病毒在人体内的潜伏期平均为12年至13年，在发展成艾滋病病人以前，病人外表看上去正常，他们可以没有任何症状地生活和工作很多年。

艾滋病病毒和艾滋病的区别艾滋病病毒代表人类免疫缺陷病毒。一个人感染了HIV以后，此病毒就开始攻击人体免疫系统。人体免疫系统的一个功能是

击退疾病。经过几年，HIV削弱了免疫系统，这个时候，人体就会感染上机会性感染病，如，肺炎，脑膜炎，肺结核等。一旦有机会性感染发生，这个人就被认为是患了艾滋病。艾滋病代表获得性免疫缺陷综合征。艾滋病本身不是一种病，而是一种无法抵抗其它疾病的状态或综合症状。人不会死于艾滋病，而是会死于与艾滋病相关的疾病。艾滋病传播途径艾滋病传染主要是通过性行为、体液的交流而传播，母婴传播。体液主要有：精液、血液、阴道分泌物、乳汁、脑脊液和有神经症状者的脑组织中。其他体液中，如眼泪、唾液和汗液，存在的数量很少，一般不会导致艾滋病的传播。唾液传播艾滋病病毒的可能性非常小。所以一般接吻是不会传播的。但是如果健康的一方口腔内有伤口，或者破裂的地方，同时艾滋病病人口内也有破裂的地方，双方接吻，艾滋病病毒就有可能通过血液而传染。一般的接触并不能传染艾滋病，所以艾滋病患者在生活当中不应受到歧视，如共同进餐、握手等都不会传染艾滋病。艾滋病病人吃过的菜，喝过的汤是不会传染艾滋病病毒的。艾滋病病毒非常脆弱，在离开人体，如果暴露在空气中，没有几分钟就会死亡。艾滋病虽然很可怕，但该病毒的传播力并不是很强，它不会通过我们日常的活动来传播，也就是说，我们不会经浅吻、握手、拥抱、共餐、共用办公用品、共用厕所、游泳池、共用电话、打喷嚏等，而感染，甚至照料病毒感染者或艾滋病患者都没有关系。艾滋病易感人群1．男性同性恋者包括双性恋者，由于肛交，所以是艾滋病的高危人群。但同性恋不等于艾滋病。2．吸毒吸毒者经静脉注射毒品成瘾者约占全部艾滋病病例的15％～17％，主要是因为吸毒过程中反复使用了未经消毒或消毒不彻底的注射器、针头，其中被艾滋病毒污染的注射器具造成了艾滋病在吸毒者中的流行和传播，使吸毒者成为第二个最大的艾滋病危险人群。3.血友病患者血友病患者第三大易感人群为血友病患者，在所有艾滋病患者中，因血友病而感染病毒的占1％左右。4．接受输血或血液制品者除了抗血友病制剂外，其他血液与血液制品（浓缩血细胞、血小板、冷冻新鲜血浆）的输注也与艾滋病的传播有关。因为现在全世界已经认识到这个问题，所以因为输血而得艾滋病病毒的机率是越来越小了。5．与高危人群有性关系者与上述高危人群有性关系者是艾滋病的又一易感人群。

联合国艾滋病规划署2006年5月30日宣布自1981年6月首次确认艾滋病以来，25年间全球累计有6500万人感染艾滋病毒，其中250万人死亡。到2005年底，全球共有3860万名艾滋病病毒感染者，当年新增艾滋病病毒感染者410万人，另有280万人死于艾滋病。2008年7月29日联合国艾滋病规划署星期二发布了《2008艾滋病流行状况报告》。报告指出，2007年，全球防治艾滋病的努力取得了显著进展，艾滋病流行首次呈现缓和局势，新增艾滋病毒感染者的数量以及因艾滋病死亡的人数都出现下降；不过，各国的情况并不均衡，全球艾滋病患者的总数也仍然居高不下。2007年全球新增艾滋病毒感染者270万，比2001年下降了30万；因艾滋病死亡的人数为200万，比2001年下降20万。艾滋病的现状2009年12月1日，是第22个世界艾滋病日，今年的主题是“遏制艾滋，履行承诺”，强调“权益、责任、落实”。卫生部今日公布了中国艾滋病疫情现状。据卫生部