《狼疮治疗的解读》

系统性红斑狼疮的治疗优化2012赵岩北京协和医院风湿免疫科EULAR系统性红斑狼疮专家共识一般治疗无脏器受累者：抗疟药和/或糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神经精神性狼疮加用免疫抑制剂抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；雌二醇类药物增加血栓的风险狼疮肾激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展；6个月无效患者需考虑强化治疗妊娠与狼疮羟氯喹安全；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松AnnRheumDis2008;67:195狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011活动性狼疮肾病患者均要接受肾活检，分型和判断疾病活动度均应接受HCQ治疗均应接受ACEI或ARB的治疗Bp应控制在130/80一下，LDL>100mg/l应使用他汀类药物

III/IV型诱导：MMF(2-3g/d)和CTX疗效相当，+MP在冲击3天随后激素0.5-1.0mg/kg/d数周，渐减至安全有效剂量维持NIH或EULAR方案，CTX疗效相当维持期：MMF(1-2g/d)或AZA(<2mg/kg/d)ACR2011狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011V型诱导：MMF(2-3g/d，6月)和激素0.5mg/kg/d，6月后渐减至安全有效剂量维持。有效MMF或AZA维持；无效者用CTX+MP治疗孕妇：无活动，无需治疗；轻度活动，HCQ(0.2-0,4/d)；明显活动，激素+HCQ，必要时加用AZA复发者可以使用RTX，或钙调剂ACR2011阻碍狼疮治疗体系形成的主要原因疾病的异质性多种免疫抑制剂的联合使用缺乏临床试验坚实可靠的研究终点但近十年狼疮的治疗体系在快速完善中…

主要文献来自LN的研究AnnRheumDis2008;67:195强调序贯治疗：诱导缓解---巩固维持SLE的治疗策略狼疮的诱导缓解治疗轻症狼疮的诱导缓解轻症肾病（II和部分III型LN）

III型：无新月体和纤维素样坏死、慢性指数<3、肾功能无损伤、蛋白尿<2g/d轻中度血小板减少（20-50×103/mm3)浆膜腔积液等AZA（或其它免疫抑制剂）联合中大量皮质激素ExpertRevClinPharmacol.

2011;4(4):437-451

重症狼疮的诱导缓解增殖性肾病(III或IV型或III或IV型+V型）

新月体形成和纤维素样坏死>25%肾小球、慢性指数>4或慢性指数>3但活动指数>10、肾功能有损伤、蛋白尿>4g/d严重的血象改变（如血小板减少<20×103/mm3)精神神经狼疮等NIH方案：静脉CYC（0.5-1g/m2

/月）联合皮质激素

Euro-Lupus方案：静脉CYC500mg/2w联合联合

3天MP750mg/dExpertRevClinPharmacol.

2011;4(4):437-451

诱导缓解的成功明显改善狼疮的近期存活1年存活率 95%以上5年存活率 90%10年存活率 80%以上>10年存活率 65%1950年：4年存活率50%狼疮肾炎近期随机对照研究(RCTs)MMF

vs

CYCAZA

vs

CYCTacrolimus

vs

CYCMMF+Tacrolimus

vs

CYCMMF

vs

tacrolimusMMF+rituximab

vs

MMF+placeboExpertRevClinPharmacol.

2011;4(4):437-451

对经典LN的诱导缓解方案形成挑战LN诱导缓解失败的相对危险性（MMF与CTX相比）Forestplot结果：MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效P=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75ExpertRevClinPharmacol.

2011;4(4):437-451

治疗流程(III/IV型或III/IV

+V)诱导缓解华人首选：MMF2g/d次选:Tac、NIH、Euro-lupusGoodresponse(complete/goodpartial)Suboptimalresponseornoresponse(refractory)MaintenancetherapyMMF1-2g/dAZA2g/d3rdchoice:CSA2-3mg/dForatleast36monthsConsiderre-BxRescuetherapySteroidpulsesMMF3g/dMMF2g/d+Tac4mg/dOralCYC2mg/kg/dIVpulseCYCRituximabEpratuzumabBelimumabMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009膜性肾病的治疗建议LMN(活检证实)

V+III/V+IV轻微：ACEI/ARB±pred中重度：ACEI/ARB+Pred+AZA严重/难治性：ACEI/ARB+Pred+MMF/CSA/Tac/CYC/MMF+Tac/

实验性治疗如：sirolimus,infliximab,rituximabTreatasproliferativeLNMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009

PureVV型LN的诱导缓解MMFTacLEFAZAACEI/ARB治疗狼疮肾炎的其它注意事项:控制血压

(120/80mmHg)早用ACEI/ARB治疗高血脂:LDL<2.6充分使用HCQ狼疮的巩固维持治疗编辑pptCTX组肾脏保护最好，但是两组长期随访最终的死亡率没有差别编辑ppt陈盛等，中华风湿病学杂志2000,4(1),2710年15年18年84生存率％7670TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,700-706重症狼疮病程15年是重要拐点SLE的治疗策略维持期治疗决定了狼疮患者的远期存活维持期治疗的方案？？

狼疮前期的维持治疗轻症狼疮的维持治疗中重症狼疮的维持治疗高低度ANA抗-dsDNA、抗-Sm、抗-ribosomalP蛋白非特异症状：发热、乏力、肌痛、关节痛等狼疮前期（pre-lupus):Sarzi-PuttiniP,Organspecificautoantibodies:theirroleasmarkersandpredictorsofdiseases.Autoimmunity,2011.高度预测将来狼疮的发生，如何防治？羟基氯喹８１５可疑SLE病人的资料；２６４例进行回顾分析；１３０例符合ＳＬＥ的诊断。２６例在ＳＬＥ诊断前服用ＨＣＱ。JBHarley皮质激素有相同效果，NSAIDs无类似的效应使用HCQ推迟狼疮的发病时间使用HCQ降低自身抗体的产生狼疮前期的维持治疗

轻症狼疮的维持治疗中重症狼疮的维持治疗羟基氯喹降低狼疮的复发率基础用药，终身使用

三类种族人群中的SLE评估HCQ是否可以降低SLE患者出现系统损伤的风险HCQ降低SLE患者出现系统损害的风险

FesslerBJ，eta1．ArthritisRheum，2005；52(5)：1473-1480.1.000.750.500.250.000246810未出现系统损伤的SLE患者比例P=0.014时间（年）未出现系统损伤的患者比例接受HCQ治疗（n=291）未接受HCQ治疗（n=227）Propensityscore五等分值HCQ服用未服重轻0.00~0.2019(39.6)29(60.4)0.21~0.4043(87.8)6(12.2)0.41~0.6046(95.8)2(4.2)0.61~0.8043(86.0)7(14.0)0.81~1.0049(100.0)0轻中重型SLE用HCQ的情况

LUMINA

Cohort早期、长期使用HCQ的其它益处降低感染、动脉硬化和肿瘤的发生率根据病情需要短期使用激素或/和免疫抑制剂狼疮前期的维持治疗轻症狼疮的维持治疗中重症狼疮的维持治疗维持期治疗是狼疮治疗的重要环节疗程至少在5年以上HCQ为基础用药狼疮肾病

1年有效：80%

复发：35%ESRD（10年）：10%10年存活：88%编辑ppt重症狼疮的维持治疗方案HCQ远远不够MMF、AZA、MTX、LEF、CyA？安全、有效、经济编辑pptCTX不适合长期维持治疗生殖抑制育龄期女性的生理及社会诉求肿瘤肝损等编辑pptCTX治疗后发生持续停经的比例short-CY：CYC

(0.5to1.0g/m2)/月，7次long-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/1-3个月，15-24次short-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经AnnInternMed1993;119:366-9编辑pptBelimumab(Anti-BAFF)抗体完整的人单克隆抗体(IgG1λ)Anti-BAFF对可溶性人BAFF具有高亲和力和特异性

–不与细胞膜表面的BAFF结合抑制可溶性BAFF的生物活性近50年FDA批准的首个治疗狼疮的新药编辑ppt降低疾病活动度减少复发相对安全AnnRheumDis2011;70(Suppl3):124EFFICACYOFBELIMUMABINPATIENTSWITHSYSTEMICLUPUSERYTHEMATOSUS编辑ppt价格？编辑ppt

AZA：较为理想可延长LN患者存活时间在LN维持期，可达到与CTX相似的效果白种人不良反应发生率低但国内报道严重不良反应常见骨髓抑制肝损伤对不良反应的发生，目前尚没有预防手段编辑ppt比较MMF和AZA对狼疮肾病的维持治疗ASPREVALUPUSMANAGEMENTSTUDY(ALMS):MAINTENANCERESULTSANALYSISBYRACIALSUBGROUPAnnRheumDis2011;70(Suppl3):125治疗失败的比例（%）编辑ppt副作用：白人间无明显区别亚裔间，MMF明显较AZA安全严重白细胞减少：白人0，亚裔16%编辑ppt免疫抑制剂的种族差异MMF在黄种人疗效更好，黑人疗效最差AZA在黄种人似乎更容易出现骨髓抑制CTX在白种人应用时出血性膀胱炎、肿瘤报道较多，黄种人少见编辑ppt狼疮肾炎的维持治疗：什么药物最好?Miamistudy(2004)Moronietal.(2006)MAINTAINstudy(2011)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)Contrerasetal.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2011;Wolfyetal.Vancouvermeeting2010编辑pptCYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004N=59MainlyHispanics&Africans78%classIVdisease64%nephroticIVpulseCYCfor4-7pulses(0.5-1g/m2)

MMF0.5-3g/day

AZA(1-3mg/kg/day)QuarterlypulseCYCMiamistudy(2004)编辑pptCompositeoutcomeofdeathandESRDRenalflareMMF=AZA

均好于静脉CYCCYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004编辑pptNEngl