临床试验设计中的统计学基础

2024/11/51临床试验设计中的统计学基础流行病与卫生统计学系刘沛2024/11/52

1.概念2.临床试验分期3.临床试验方案4.临床试验受试对象的选择5.受试者权益与安全性保障6.临床试验中的对照组7.双盲临床试验8.多中心临床试验9.数据管理10.统计分析2024/11/53临床试验设计以人体为研究对象的生物医学研究必须符合《赫尔辛基宣言》和《人体生物医学研究国际道德指南》即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免损害。必须得到药品监督管理部门及所在单位伦理委员会的批准，以及受试对象或其亲属、监护人的知情同意。2024/11/54临床试验与临床治疗临床治疗根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。目的是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效2024/11/55一、概念新药在申请上市之前必须进行临床试验，以确认新药的安全性和有效性。

GCP:药品临床试验管理规范(GoodClinicalPractice)

1998年国家药品监督管理局(SDA)成立，先后颁布了既与国际接轨，又符合我国国情的《新药审批办法》、《药品临床试验管理规范》、《药品临床试验的若干规定》等一系列法规，以指导临床试验安全有效的进行。

GO362024/11/56二、新药临床试验的分期Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢过程，为制定给药方案提供依据。≥20人。Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。≥100人。Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。进一步评价有效性，安全性。≥300人。Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。≥2000人。GO362024/11/57三、临床试验方案临床试验设计的三个核心文件1.试验方案：指导整个临床试验的研究计划书（protocol)2.病例报告表:受试者在试验过程中的观察记录表（CRF)3.统计分析计划:根据ProtocolandCRF由生物统计学家拟定，SAP是结果分析的依据。每一个研究者在试验中必须严格遵循试验方案，对每一位受试者按方案中规定的步骤进行诊断、筛选、处理和治疗，不得任意更改GO362024/11/58四、临床试验受试对象的选择除按统一诊断标准选取试验对象外，还要严格规定纳入标准与排除标准。目的：①确保研究对象的同质性②从伦理上充分考虑受试对象的安全，I期临床试验受试者一般是正常人，II，III，IV期临床试验的受试者均必须为病人。2024/11/59

神经生长因子(NFG)治疗中毒性周围神经病适应症：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。入组标准：①年龄16～60岁，性别不限；②有密切接触正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现；③有明确的周围神经病临床表现。④电生理改变。⑤患者在知情同意书上签字。排除标准：①其他原因所致的周围神经病；②亚临床神经病；③心、肝、肾等重要脏器有明显损害者；④正参加其他临床研究的病例；⑤妊娠期及哺乳期妇女。严格掌握入组标准和排除标准是确保受试对象具有同质性的关键。GO362024/11/510五、受试者权益与安全性保障1.伦理委员会：①试验方案需经伦理委员会批准后方能实施。②试验方案的任何修改均应得到伦理委员会的同意。③受试者发生任何严重不良事件均应及时向伦理委员会报告2.知情同意：①受试者参加试验应是自愿的，且有权在任何时候退出试验而不受到歧视和报复；②受试者有权随时了解其有关的信息资料；③如果发生与试验相关的损害时，受试者可获得及时治疗和适当的保险补偿。3.申办者：为受试者提供保险，对临床试验中发生的与试验相关的损害或死亡承担经济补偿及法律责任。GO362024/11/511六、临床试验中的对照组原则:对等、同步、专设分类：5种1.安慰剂对照(placebocontrol)安慰剂：与研究用药相似的虚拟药物目的：①对受试者起安慰作用，控制心理偏倚②减少受试者和研究者的主观期望效应③消除疾病自然进展的影响注意：①伦理：尚无有效药治疗，已有有效药物，②治疗：不会延误治疗，延误治疗③病例脱落：病情未改善，中途退出试验。2024/11/5122.空白对照(no-treatmentcontrol)

未加任何对照药物的对照组。与安慰剂对照的区别：空白对照并未给予任何药物，所以它是不盲的，从而可能影响到试验结果的正确评价。适用情况：(a)安慰剂盲法试验无法执行：放射治疗，外科手术。(b)安慰剂对照没有意义：不良反应非常特殊，无法使研究者或受试者处于盲态。2024/11/5133.阳性药物对照(activecontrol)

采用已知的有效药物作为试验药物的对照阳性药：疗效肯定、医务界公认、药典中收载选择最为有效、安全的药物注意：①比较必须在相同条件下进行，②剂量和给药方案必须是该药最优剂量和最优方案，③阳性药物对照试验应该是随机双盲双模拟的④统计分析用等效性假设检验或非劣效性假设检验2024/11/5144.剂量—反应对照(dose-responsecontrol)

将试验药设计成几个剂量组，各剂量组互为对照安慰剂对照可作为零剂量组。用途：①观察采用的剂量是否合适②研究剂量与疗效、不良反应的关系，

特点：剂量—反应关系一般呈长尾S形曲线，选用剂量时应从曲线拐点向两侧展开2024/11/5155.外部对照(externalcontrol)

将研究者本人或他人过去的研究结果与试验药物进行对照比较。用途：所研究的疾病为罕见病或危重病且目前还没有满意的治疗方法。AIDS、狂犬病特点：①可比性很差②不符合对等，同步，专设的原则③无法设盲所以其应用十分有限，非必要时不要使用。

2024/11/516对照组的组合应用

1多个对照组：为排除不同混杂因素的干扰，可设立一个以上的对照组

2三方试验：在一个阳性药物的临床试验中，增加一个安慰剂对照组，形成三方试验(threearmstudy)。

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加载研究：在标准治疗药物的基础上，试验组给予（加载）试验药物，对照组给予安慰剂，称为加载研究(add-onstudy)。用途：一种标准疗法还不是完全有效，但已证实受试者不能脱离这种标准疗法时，使用加载研究。特点：表达的疗效和安全性是一种联合疗法的结果，但当试验药物与标准疗法具有完全不同的药理机制时，加载研究是非常有效的。

2024/11/517新药GABACETIN治疗癫痫的临床试验对照药物为安慰剂。由于受试者患有一种难治性的癫痫，要选择从未治疗过的受试者几乎不可能，因大部分患者以前曾用过苯妥因钠，这已使癫痫发作次数大为减少，但尚未完全控制。所以在GABACETIN药物临床研究中，苯妥因钠就成为不可缺少的基础药物，试验组加用GABACETIN，对照组加用安慰剂，形成加载研究。GO362024/11/518七、双盲临床试验1.概念2.双盲双模拟(doubledummy)技术3.揭盲规定4应急信件与紧急揭盲2024/11/5191.概念①观察者方：研究者、参与试验效应评价的研究人员、数据管理人员、统计分析人员②被观察者方：受试对象及其亲属或监护人③双盲：使观察者方和被观察者方在整个试验过程中不知道受试者接受的是何种处理④单盲：被观察者方处于盲态。⑤意义：避免观察者和被观察者的主观因素对试验结果的干扰⑥用途：对受主观因素影响较大的指标，必须使用双盲试验。对客观指标，应尽量使用双盲试验。2024/11/520

⑦盲态应自始至终地贯串于整个试验：产生随机数编制盲底药物随机分配病人入组用药记录试验结果疗效评价监查员进行检查数据管理统计分析全过程都必须保持盲态。在统计分析结束后才能揭盲。在这以前任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲⑧非盲(openlabel)试验：为减少偏倚，研究者和参与试验效应评价的研究人员最好不是同一个人。GO2024/11/5212.双盲双模拟(doubledummy)技术

在双盲临床试验中，无论是安慰剂对照，还是阳性药物对照，都要求与试验药物在剂型、外观、溶解度、气味等方面一致。若难以实现，可采用双模拟技术，即为试验药与阳性对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在外观与给药方法上的一致。2024/11/522设某试验药物和某阳性对照药物的外观不同、用量不同试验药为2片/次,bid,阳性对照药为3片/次,tid

试验药试验药的安慰剂阳性对照药阳性对照药的安慰剂两种药物及各自的安慰剂

试验组：试验药＋阳性对照药的安慰剂对照组：阳性对照药＋试验药的安慰剂双盲双模拟试验GO2024/11/5233.揭盲规定

试验组与对照组例数相等:采用两次揭盲法试验组和对照组例数不相等:只有第一次揭盲第一次揭盲：CRF表全部输入计算机，并经过监查员、数据管理人员、生物统计学家审核检查。通过盲态审核(blindreview)，数据文件将被锁定(lock)。进行第一次揭盲，只列出每个病例所属处理组别的文件(A组或B组)而并不标明A、B两组哪一个为试验组。第二次揭盲：统计分析结束，写出临床试验的总结报告或分报告之后，进行第二次揭盲，即A、B两组中哪一个组别为试验药。GO2024/11/5244应急信件与紧急揭盲

①双盲试验应为每一个编盲号设置一个应急信件(emergencyletter)，②内容：该编号的受试者所分入的组别。③应急信件是密封的，随相应编号的试验药物发往各临床试验中心，④只有在发生紧急情况，必须知道该病人接受的是何种药物时，才能拆阅。⑤一旦被拆阅，该编号病例就作为脱落(dropout)处理，不计入疗效分析，但有不良反应时仍需计入安全性分析。⑥应急信件的拆阅率超过20％时，表示双盲试验失败。GO2024/11/525八、多中心临床试验多中心临床试验是指由多位研究者按同一试验方案在不同地点和不同医疗单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，或设立一个专家组。新药的II，III，IV期临床试验都是多中心试验。2024/11/526多中心临床试验由多位研究者合作，并在多个医疗单位完成，提高了试验设计、试验执行和结果的解释水平。试验规模大，病例样本更具代表性。可以在较短的时间内招募到足够的病例。每个中心试验组的病例数不得少于20例。

多中心临床试验优点2024/11/527多中心临床试验质量控制试验前必须共同拟定一个试验方案。在试验过程中保证各中心严格遵循该方案是多中心临床试验成功的关键。对各分中心的测量仪器进行校验，人员进行培训。3.制定统一的病例报告表，统一各观察指标的测量方法。4.进行一致性检验(consistencytest)，几位评分者对同一病例的独立检查结果的检验和一个评估者对同一病例多次检查的检验。GO2024/11/528九、数据管理目的：确保数据迅速、完整、无误地纳入CRF

确保数据准确无误地输入计算机数据库。在数据传输的每一个环节均须有专人负责并签字，临床观察人员确保观察数据填写的正确；监查员核实数据的真实性；数据管理员保证将CRF表数据完整真实地录入计算机（双份独立输入）；生物统计学家对数据的逻辑性进行检查；药品监督管理部门工作人员对数据进行抽查。

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