感染性疾病的抗菌治疗从理论到实践杨

感染性疾病的抗菌治疗从理论到实践杨第1页/共55页两种治疗：经验治疗(empiricaltherapy)根据流行病学推测可能的病原体及敏感性选用药物；建立在概率权衡上，保证有效概率常常以选用广谱、强效抗菌药为代价；治疗初始的必然选择，亦用于非重症感染；目标治疗(病原治疗，靶向治疗pathogen-orientedtherapyor

pathogen-directedtherapy)根据细菌培养、药敏选择药物；理想之选；医院感染、重症社区感染应确保达到病原治疗；一些培养结果的可靠性值得怀疑；第2页/共55页抗感染治疗基本思路明确诊断:临床和病原学药动学，药效学

药物到达感染部位并维持治疗浓度；对病原菌的抗菌作用；

PK/PD模式；生理、病理状态个体安全（不良反应）与公共安全（耐药性）卫生经济学其他：方便性、依从性、文化背景、认知；第3页/共55页小结对抗菌药物特点、应用思路和病原流行病学（病原构成、耐药性）的掌握可以帮助确立不同部位、不同病原微生物感染的正确治疗方案；卫生部颁布《抗菌药物临床应用指导原则》；国内已开始制订各类感染治疗指南，但流行病学基础不充分，代表性差（地域、学科、经济、文化）；国外指南因病原学、耐药性、经济以及文化差异，仅供参考；指南的最大意义在于启发我们按循证医学思维作出判断，并不限制医生在针对个体时的创造性；第4页/共55页推荐参考书熱病（TheSanfordGuidetoAntimicibialTherapy），中英文版，每年更新，可向MSD索取实用抗感染治疗学汪复张婴元主编，人民卫生出版社，2010抗菌药物临床应用指南汪复张婴元主编，人民卫生出版社，2011网站美国感染病学会/美国FDA/美国CDC出版物/Publications/

抗生素研究所（)学习班（面向临床医师、临床微生物技术人员）；中国感染与化疗杂志（）第5页/共55页病例分析旨在帮助将理论应用于实际；不是从个案推到结论；第6页/共55页病例1

患者女性，73岁，1周前因“咳嗽、咳痰5天，发热3天”就诊，PE：体温39.6℃，双侧肺底闻及湿罗音。辅助检查：血常规WBC13.5×109/L，N90%；胸片示“两下肺炎”。门诊先后予以头孢唑林5gVgttqd×3天、克林霉素1.2gvgttbid×2天和头孢他啶2gVgttbid×3天治疗，因症状、体征无明显改善而入院治疗。问题：⑴请明确诊断；⑵可能的病原体有哪些？⑶既往治疗为何无效；⑷提出合理抗感染治疗方案。第7页/共55页分析诊断：社区获得性肺炎社区获得性肺炎病原体：

肺炎链球菌（30%～50%）；流感嗜血杆菌；肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌；

肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金葡菌少见；医院获得性肺炎主要病原体：

肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌等肠杆菌科细菌；铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽等糖不发酵G-菌；金葡菌（MRSA为主）；

区分医院与社区获得性感染至关重要：

不仅病原体构成迥异，且耐药程度迥异第8页/共55页分析头孢唑啉给药方案错误：一天一次给药

β内酰胺类药物为时间依赖性抗菌药；临床疗效取决于T>MIC时间（至少>40%）；半衰期短，多数在1h左右甚至更短；除头孢曲松（半衰期7～8h）外均因多次给药；也要避免“虚假的”多次给药；剂量过大

头孢唑啉有肾毒性；患者为老年女性，每日剂量应为4g；第9页/共55页分析不推荐将克林霉素单独用于治疗呼吸道感染：肺炎链球菌对其耐药率>50%，且均为高度耐药；对溶血链球菌、葡萄球菌作用差；对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肠杆菌科等G-菌无抗菌活性；对不典型病原体无抗菌活性；仅可作为抗厌氧菌药物与其他药物合用于呼吸道感染；但实际工作中被大量应用，亟待纠正这一错误！！！克林霉素剂量错误：成人静脉常用剂量应为0.6～1.2g/日；大剂量快速滴注可导致神经肌接头阻滞（血压下降、呼吸麻痹）；易导致伪膜性肠炎;第10页/共55页分析头孢他啶对肺炎链球菌等链球菌科细菌作用较差，一般不用于社区肺炎经验治疗：第三、四代头孢菌素抗菌活性++++头孢哌酮头孢他啶++++++头孢吡肟-+++头孢噻肟头孢曲松铜绿假单胞菌链球菌科第11页/共55页分析治疗考虑：充分兼顾肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和不典型病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌）；对前三者有效：头孢唑啉，二代头孢，头孢噻肟or头孢曲松，阿莫西林/克拉维酸，氨苄西林/舒巴坦；对不典型病原体有效：大环内酯、氟喹诺酮、多西环素；呼吸道氟喹诺酮类：左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星，（有别于对肺炎链球菌作用差的环丙沙星、氧氟沙星）；备选方案：头孢噻肟or头孢曲松+大环内酯（阿奇霉素、红霉素）；头孢噻肟or头孢曲松+氟喹诺酮类；单用呼吸道氟喹诺酮类；第12页/共55页病例2

患者女性，25岁，因“咳嗽、咳痰、气促伴发热4天”急诊，每日最高体温约39℃。血常规：WBC21×109/L，N89%；胸片：肺水肿左下肺炎；心超：二尖瓣狭窄伴关闭不全，未发现赘生物；血培养：多次阴性。收入心外科后予泰能1gvgttbid治疗1周余体温不降。经抗生素所会诊，改予头孢噻肟2gvgttbid+环丙沙星200mgvgttbid治疗2天后体温显著下降。第13页/共55页分析考虑为社区获得性肺炎（CAP），排除感染性心内膜炎；

起病急，心超无赘生物，无栓塞等IE症状，血培养阴性

CAP中不典型病原体感染不容忽视：CAP中三分之一患者为不典型病原体单一或混合感染；亚胺培南抗菌谱覆盖CAP大部分病原体，仅对不典型病原体无效；改变方案后的疗效间接证实本例系不典型病原体感染；CAP治疗指南中亚胺培南经用于怀疑铜绿假单胞菌（如支扩患者继发感染）所致的重症感染，用于该患者不合适；这样选择是因为亚胺培南可覆盖更多病原菌，而非其抗菌活性更强；没有“全能”或“最好”的药物，只有用得其所的药物；第14页/共55页病例3患者男性，46岁，以“重症肝炎、肝硬化、肺炎”入院，先后经哌拉西林-三唑巴坦、泰能治疗后体温下降至正常，咳嗽、咳痰明显好转，胸片提示“炎症大部吸收”，但2次痰培养为“烟曲霉”。遂请会诊解决以下问题：⑴该患者是否需要抗真菌治疗；⑵如果需要抗真菌治疗，如何制订避免或减少肝功能损害的方案；第15页/共55页分析呼吸道标本的意义痰培养意义：受上呼吸道寄殖菌干扰；合格痰标本：WBC>25/L上皮<10/L→推断诊断；仅结核分枝杆菌、军团菌可确诊；

PSB与BAL（半定量）：更为可靠，但为侵入检查；本例无证据支持深部真菌感染，无须抗真菌治疗需要病理、CT、GM试验等确认；如证实肺曲菌病，治疗代价大

抗真菌药存在肝损害，价格昂贵第16页/共55页分析综合各种信息判断污染、寄殖与感染，不可完全依赖培养结果（避免正常菌群干扰）；临床上仅因为培养阳性而导致滥用抗菌药物的情况屡见不鲜，反面典型举例：咽拭子血培养粪便培养

第17页/共55页病例4

患者男性，78岁，因“胃癌胃大部切除术”后第5天，发热2天，体温38.3℃，体检：手术切口红肿，有少量脓性分泌物，余（-）；血常规：白细胞15000×109，中性粒细胞90%；予青霉素G640万Uvgttq12h治疗4天体温不退，伤口红肿加剧，分泌物增多，遂送分泌物培养并继续原方案治疗，至青霉素治疗第8天培养报告为金黄色葡萄球菌，药敏结果：青霉素耐药，头孢唑啉敏感，苯唑西林耐药，氨苄西林/舒巴坦敏感，庆大霉素耐药，SMZ-TMP耐药，红霉素耐药，万古霉素敏感，利福平敏感。问：⑴既往治疗有何不妥；⑵提出抗感染治疗方案；⑶治疗中应注意什么？第18页/共55页分析手术伤口感染病原菌主要为葡萄球菌与G-杆菌;目前>90%葡萄球菌产青霉素酶，医院感染常为MRSA；用青霉素治疗手术伤口感染是糟糕的选择（几乎管不住任何病原体），但却是外科医生常犯的错误，缘自不了解耐药变迁趋势；本例中金葡菌对苯唑西林耐药，为MRSA，应视为对全部β内酰胺类药物耐药；可予万古霉素or去甲万古霉素+磷霉素or利福平；患者为老年，应随访肾功能、尿常规，必要时TDM第19页/共55页病例5

患者男性，46岁，“脑出血血肿清除术后高热伴头痛、呕吐5天”。辅助检查：csfWBC1500×106/L，Glu0.5mmol/L，蛋白1200mg/L；CT提示5×6cm脑脓肿伴广泛水肿；脑脊液培养为MRSA。根据药敏予去甲万古霉素0.8gvgttBid+克林霉素1.2gvgttBid治疗10天症状及头颅CT无改善，请华山医院抗生素所会诊，主管医师希望了解：⑴为何疗效不理想？⑵有何更好药物？替考拉宁是否更优越？⑶治疗方案？第20页/共55页分析首先要确定病原学诊断是否正确，予csf革兰染色涂片和培养，涂片发现为革兰阳性球菌（价值极高），培养阴性，MRSA感染诊断获间接证实（及时并富技巧地获得病原诊断非常重要）；考虑治疗失败可能与去甲万古中枢浓度低，克林霉素几乎不能进入脑脊液有关；替考拉宁通透性同样不佳，更加缺少治疗CNS感染经验；予停克林霉素，保留去甲万古，联合磷霉素8gvgttBid和利福平0.6poQd(空腹，早餐前2-3h）；患者症状明显改善，5天后体温平；如果现在，可选用利奈唑胺；第21页/共55页病例6

患者女性，54岁，4天前因“尿痛、尿急1天，半年内有类似发作3次”就诊，诊为“反复发作性尿路感染”，予以中段尿培养检查，并左氧氟沙星0.2gpobid治疗。患者经4天治疗后症状和尿常规改善，但尿培养报告为“大肠埃希菌，>10万cfu/ml，对左氧氟沙星、头孢克洛、头孢呋辛、阿莫西林-克拉维酸耐药，对头孢他啶、阿米卡星、亚胺培南敏感”。问：⑴是否需要换药；⑵今后治疗方案；第22页/共55页分析不需要更换药物：抗菌药物在尿液中浓度可达1000mg/L以上，而氟喹诺酮类临界浓度（breakpoint)在1～4mg/L之间，这就是为什么国内尿感主要病原菌大肠埃希菌对氟喹诺酮类耐药率达70%，但氟喹诺酮类仍是尿感最常用药物且多数情况下有效原因；临床已显示有效，可继续给药，总疗程2w，注意随访；敏感与耐药非绝对，应结合药代考虑：

本例和上一病例从正反两方面证明该观点；但如临床疗效不佳，应及时更换其他类别药物，不要将思路局限在氟喹诺酮类药物第23页/共55页病例7

患者男性，68岁，体重60kg。因“慢性肾功能不全”每周血液透析3次。最近1周出现发热，体温最高达39.8oC，血培养为“金黄色葡萄球菌”，Cr为660μmol/L，予万古霉素0.5gqd、磷霉素6gbid，在第7天查万古霉素血药谷浓度为60mg/L请：⑴估算患者的内生肌酐清除率；⑵调整给药方案。第24页/共55页分析

标准体重（kg）×（140-年龄）男性肌酐清除率（ml/min)=72×Cr(mg/dL)女性=0.85×以上值肌酐值单位换算：μmol/L÷88=mg/dL标准体重=（身高-100）×0.9（男）/0.85（女）；（国内男性：身高-105，女性：身高-110）如体重超过标准体重的30%者的体重值应为：标准体重+0.4×（实际体重-标准体重）；第25页/共55页点评该患者ccr估算值为8ml/min；患者谷浓度偏高，调整为1gqw给药（停药1周后给药）；一些药物主要经肾脏排泄，在肾功能损害时排泄明显减少，应及时调整剂量。曾有尿毒症、血透患者应用万古霉素剂量过大，血浓度达74mg/L，停药一周复查血浓度仍达72mg/L（透析不能清除万古霉素）；许多医生凭感觉调整万古霉素剂量，剂量常常过大；第26页/共55页病例8

患者女性，62岁，入院4天出现发热、咳嗽、咳痰，胸片提示双肺炎症。痰培养为鲍曼不动杆菌，仅对头孢哌酮-舒巴坦敏感。患者内生肌酐清除率＜10%。试问：选用何种药物，如何调整剂量？第27页/共55页分析舒巴坦主要经肾脏排泄，内生肌酐清除率＜10%患者，每日剂量为1g；头孢哌酮大部分经胆道排泄，肾功能不全患者不需要调整剂量；对策：头孢哌酮-舒巴坦3g（2:1)vgttqd9am

头孢哌酮2gvgttqd9pm第28页/共55页病例9

患者男性，72岁。腹腔手术后发热，体温最高39.5℃，考虑腹腔感染予美罗培南1gvgttq12h，其后4天患者尽管一般情况有所改善，但每日约7pm仍有畏寒、寒战和高热（最高40℃）。期间患者胸片见小范围渗出；血培养阴性；血常规WBC8.9×109,N87%；尿常规WBC40/HP（留置导尿管）。分析何原因导致治疗效果不佳？

第29页/共55页分析经认真询问病史、体检及分析相关检查，认为肺部感染、尿路感染不能解释高热，也排除药物热；发现发热时间距早晨给药后10～11小时→给药方案导致T＞MIC过低？改予美罗培南0.5gvgttq6h，当日未有寒战，最高体温仅为38℃；β内酰胺类药物的给药方案对疗效影响甚大！第30页/共55页病例10患者男性，68岁，冠状动脉搭桥术后1周余，气管切开、呼吸机辅助通气，持续发热，每日最高体温39.5℃左右，伴咳嗽、咳痰，多次痰培养、血培养阴性，床旁胸片提示两肺炎症。患者有40余年吸烟史。先后予头孢哌酮-舒巴坦+万古霉素治疗2天，亚胺培南+替考拉宁治疗1天，头孢吡肟+氟康唑治疗4天症状无改善，遂请抗生素研究所会诊。第31页/共55页分析疗效欠理想时考虑因素：诊断是否正确经验治疗：是否有未覆盖病原体；病原治疗：培养结果是否可靠，或病原改变；给药方案是否合理；支持、引流、护理、植入物去除等其他治疗是否到位：并发症，药物热等；治疗时间是否充分；第32页/共55页分析经上述检讨无充分换药理由时贵在坚持：过早、过频换药也是治疗失败的常见原因；特殊病人；医生“九龙治水”；换药要有依据；

覆盖原来未覆盖病原体；增强抗菌活性；提高组织浓度；改进耐受性，等等；第33页/共55页分析治疗中2次换药毫无章法：亚胺培南与头孢哌酮-舒巴坦抗菌谱相仿；替考拉宁与万古霉素同为糖肽类药物；头孢吡肟抗菌谱、抗菌活性无法与亚胺培南、头孢哌酮-舒巴坦比肩；氟康唑主要对念珠菌属有效，念珠菌属在呼吸道致病力不被认可，而且也缺乏存在念珠菌属易导致的血流感染等其他部位感染依据；前2种治疗方案用药时间过短：未给药物充分作用时间；甚至对推测可能病原体亦无帮助；第34页/共55页分析HAP中不典型病原体也不容忽视：吸烟者、COPD、用激素患者；呼吸机辅助呼吸者；军团菌感染医院内传播；一类较少被检出但却非常多见的病原体；治疗：保留头孢吡肟，停氟康唑；予阿奇霉素；第二天始体温逐步下降；第35页/共55页病例11患者男性，30岁。因“大腿部湿疹”外用各类药膏，一月前出现腿部3X5cm包块，病理穿刺提示为炎性，先后予第二、三代头孢菌素治疗。一周前出现高热（T>39℃）、胸痛、意识障碍及右眼睑下垂，进一步检查发现肺栓塞、多发脑脓肿及大脑广泛水肿、股静脉栓塞。当时治疗方案为头孢曲松2gVgttqd。试问：诊断？治疗措施？第36页/共55页分析临床诊断：脓毒血栓性静脉炎，肺栓塞，脑脓肿病原诊断：不明（多次血培养阴性）；但脆弱拟杆菌等厌氧菌、金葡菌是常见病原体，必须覆盖；由于接受过外用药和头孢菌素治疗，甲氧西林耐药葡萄球菌和革兰阴性菌等医院获得性感染病原菌亦不能除外；治疗：美罗培南1gvgttq6h+利奈唑胺600mgvgttq12h，共3周；头孢噻肟2gvgttq6h+甲硝唑500mgvgttq12h，共10天；头孢曲松2gvgttq12h+甲硝唑500mgvgttq12h，共7天；莫西沙星400mgqd

+甲硝唑400mgpoq8h，出院维持；第37页/共55页分析预后3天体温平，神志清晰；血象趋正常；脑脓肿逐步缩小；眼睑活动正常；确保脑组织浓度；选择合适药物；剂量、给药方案；CNS感染病情改善时减量仍宜谨慎；此例的治疗体现风险控制思维；回顾推断，病原菌以厌氧菌、MSSA等较敏感菌可能大；但治疗初期如果失败，就没有调整用药的机会；非常情况用霹雳手段；第38页/共55页病例12患者男性，25岁。因“发热3周，高热、寒战1周”入某三甲医院。患者2年前因胸主动脉瘤（马凡综合症），行“胸主动脉、主动脉瓣置换术”，本次入院后心超发现主动脉瓣瓣周漏及赘生物，但多次血培养均阴性，诊断为感染性心内膜炎，先后予以头孢曲松+庆大霉素、哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南+万古霉素治疗一周余无改善，请抗生素所会诊。第39页/共55页分析患者为人工瓣膜心内膜炎（PVE），但手术时间超过一年，病原体应以链球菌科细菌常见，葡萄球菌、革兰阴性菌等亦可见，但此前治疗方案覆盖了前述病原体，因此考虑：剂量（患者体重80kg）、疗程不足，万古霉素对葡萄球菌MIC值≥2mg/L→加大改美罗培南1gq6h，停万古霉素、予利奈唑胺；真菌等少见病原菌？→复血培养，查G试验、GM试验；按以上方案治疗5天，主管医生电话告知高热、寒战无改善，G试验值>2000，咨询下一步诊疗方案：病原菌念珠菌属（可能大），曲霉（较少见），假阳性？催促实验室完成GM试验；建议立即加米卡芬净150mgvgttqd（念珠菌属感染首选，价格相对便宜）；第40页/共55页分析2天后转复旦大学附属中山医院心外科：赫然发现转院前未用米卡芬净；急症手术（清创、换瓣、换主动脉）9小时；GM试验1.7；建议立即加米卡芬净150mgvgttqd+伏立康唑；治疗中：出现腰椎播散病灶；切除组织培养为烟曲霉，手术病理提示真菌感染；预后：切除组织培养为烟曲霉，手术病理提示真菌感染；联合治疗后6周后（3W体温正常）；单用伏立康唑口服6周，腰椎病灶消失；第41页/共55页点评经验与教训：熟悉流行病学；重视病原学检测；走一步、看两步，为可能的治疗失败留后手；与实验室的沟通极为关键，本病例中实验室为临床的艰难决策作了有力支持（血清学、培养、病理）；必要的果断；第42页/共55页病例13

患者男性，56岁，贲门癌手术后1月余，术后持续高热，术后并发肺炎，经头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南等治疗，近期咳痰减少，但体温进一步上升，最高40.5℃，血常规WBC21.8×109/L，N96%，胸片提示“两肺炎症有所吸收，双侧少量胸腔积液”。问：⑴应对诊疗作何检讨？⑵尚要进行哪些检查？⑶如何调整治疗方案？第43页/共55页分析重新考虑诊断：是否还有其他感染？患者有静脉导管静脉营养高度怀疑血流感染既往抗菌谱未覆盖MRS等G+球菌检查：血培养调整治疗：保留亚胺培南加用万古霉素拓宽视野，思路不被已有发现局限、迷惑其他例子：肝脓肿有时仅有呼吸道症状第44页/共55页病例14

患者男性，63岁，因“右上肢红肿伴发热3天”就诊，体温最高达39.5℃。某院外科诊断为“蜂窝织炎”收入住院，入院后予头孢曲松、哌拉西林-他唑巴坦等药物治疗一周余体温无下降，且左上肢和左小腿亦出现肿胀。改予替考拉宁治疗，体温当天降至37.2℃，局部病灶亦有改善。请问:⑴入院诊断是否成立？⑵体温下降是替考拉宁的疗效吗？⑶应该如何处理？第45页/共55页分析追问病史，患者发病前因胆道感染住同一科室接受抗菌治疗2周；患者血常规WBC8.0×109/L,N45%,E37%;诊断：药物热